Rôle de la molécule CD47 dans l`homéostasie du système

Université de Montréal
Rôle de la molécule CD47 dans l’homéostasie
du système immunitaire
par
Vu Quang Van
Département de microbiologie et immunologie
Faculté de Médecine
Thèse présentée à la Faculté des études supérieures
en vue de l’obtention du grade de Philosophie Doctor (Ph.D)
en microbiologie et immunologie
Février 2010
© Vu Quang Van, 2010

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Université de Montréal
Faculté des études supérieures
Cette thèse intitulée :
Rôle de la molécule CD47 dans l’homéostasie
du système immunitaire
Présentée par :
Vu Quang Van
A été évaluée par un jury composé des personnes suivantes :
Dr Petronela Ancuta, président rapporteur
Dr Marika Sarfati, directeur de recherche
Dr Johanne Poudrier, membre du jury
Dr Sylvie Fournier, examinateur externe

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Résumé
Les travaux antérieurs du laboratoire ont démontré le rôle du CD47 dans la
fonction des cellules dendritiques ainsi que dans l’induction des lymphocytes T
régulateurs (Tregs) chez l’humain in vitro.
Notre premier objectif était de déterminer le rôle de CD47 sur la fonction des
DCs in vivo. Nos travaux démontrent que le CD47 contrôle sélectivement la
migration des DCs au travers des vaisseaux lymphatiques et des barrières cellulaires
endothéliales in vivo sans interférer avec celle des lymphocytes T et B. Des
expériences de migration compétitive et d’ immunisation active avec des DCs
myéloïdes démontrent que la migration des DCs est dépendante de l’expression du
CD47 sur les DCs et non sur les cellules endothéliales. Ce défaut de migration est
corrélé avec l’absence de DCs spléniques dans la zone marginale chez nos souris
CD47-/-.
Notre second objectif était de déterminer le rôle de CD47 dans l’homéostasie
et la fonction des Tregs. Nous démontrons que l’expression du CD47 contrôle
sélectivement l’homéostasie d’une sous-population de Tregs CD103+ à l’état de base.
La proportion de cellules activées/mémoires (CD44hi1CD62Llo2) Foxp3+ CD103+
augmente rapidement au cours du vieillissement chez nos souris CD47-/- comparée
aux souris CD47+/+ du même âge, tandis que le pourcentage de cellules
(CD44loCD62Lhi) Foxp3+ CD103- reste comparable entre les deux souches de souris.
1 « hi » représente des niveaux élevés d’expression de la molécule
2 « lo » représente des niveaux faibles d’expression de la molécule

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En conclusion, le CD47 inhibe la prolifération excessive des Tregs CD103+
empêchant ainsi l’accumulation de ces cellules en absence d’inflammation.
Les DCs et les Tregs sont étroitement régulées de manière reciproque. Cette
régulation croisée contribue au maintien d’un équilibre entre l’immunité protectrice
et la tolérance. La perspective de nos travaux est d’approfondir nos connaissances sur
le rôle du CD47 et de ses ligands dans la régulation des DCs par les Tregs et vice et
versa. Les DCs et les Tregs étant impliqués dans la pathogenèse de multiples
maladies telles que le cancer, les maladies infectieuses et les maladies auto-immunes.
Par conséquent, nos études pourraient ouvrir des portes à de nouvelles stratégies
thérapeutiques.
Les mots clefs
Cellules dendritiques, migration, lymphocytes T régulateurs, CD47, Sirp-α+, CD103

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Abstract
Previous work in the laboratory have demonstrated the role of CD47 in the
function of dendritic cells and in the induction of regulatory T cells in humans.
Here, we show that the ubiquitous self-marker CD47 selectively regulates
DC, but not T and B cell trafficking across lymphatic vessels and endothelial barriers
in vivo. Competitive DC migration assays and active immunization with myeloid
DCs demonstrate that CD47 expression is required on DCs but not on the
endothelium and not vice and versa for efficient DC trafficking and T-cell responses.
This migratory defect correlates with the quasi-disappearance of splenic marginal
zone DCs in non manipulated CD47-deficient mice. Our data reveal that CD47 on
DCs is a critical factor in controlling migration and efficient initiation of the immune
response.
Mutual or reciprocal regulation exists between DCs and Tregs. For instance,
DCs efficiently induce Tregs in vivo. We here examine how CD47 deficiency that
selectively decrease myeloid DCs impact on Treg homeostasis.
We here show that CD47 expression, selectively regulated CD103+Foxp3+
Treg homeostasis. The proportion of effector/memory-like (CD44highCD62Llow)
CD103+ Foxp3+ Tregs rapidly augmented with age in CD47-deficient mice (CD47-/-)
as compared with age-matched control littermates. Yet, the percentage of quiescent
(CD44lowCD62Lhigh) CD103-Foxp3+ Tregs remained stable. Thus, sustained CD47
expression throughout life is critical to avoid an excessive expansion of CD103+
Tregs that may overwhelmingly inhibit Ag specific T cell responses.