Modalités d'échappement au système immunitaire de l'hôte: exemple de Plasmodium Catherine BRAUN-BRETON [email protected] La réponse immunitaire contre Plasmodium Réponse adaptative Réponse innée DCs : rôle central dans la présentation d’Ag et l’activation des T monocytes/macrophages : présentation d’Ag et phagocytose y compris sans opsonisation (clairance, molécules inflammatoires) Tγδ : rôle essentiel dans la clairance des stades sanguins via cytokines proinflammatoires, augmentation de l’activation des DCs via un mécanisme IFNγ dépendant NK : source importante précoce d’IFNγ, interaction avec les DCs Lymphocytes B et anticorps : la production d’Ab spécifiques en qualité, niveau et largeur est un élément clé de la réponse protectrice mais cette production est lente à se développer et n’est pas maintenue de manière efficace Immunité à médiation cellulaire : importance de l’IFNγ et du TNFα pour la production de molécules inflammatoires capables de tuer le parasite mais une réponse excessive contribue à la pathologie. Implication de T-CD4+, T-CD8+ et Treg Lymphocytes T-CD4+ mémoire : elles déclinent progressivement en absence d’infection Système immunitaire inné et paludisme Les érythrocytes infectés peuvent se lier à la surface des érythrocytes sains, des cellules endothéliales, des DCs et des lymphocytes T via l’adhésine PfEMP1 d’après Urban et al. 1999 Système immunitaire inné et paludisme Composés immunologiquement actifs - GPI / TLR2 - hémozoïne * pro- et anti-inflammatoire * accumulation (macrophages, DCs…) * pourrait entraîner la paralysie des DCs, état de tolérance, via TLRs * délivre ADN du parasite au TLR9 (aussi une protéine impliquée dans le complexe) - profilin-like protein/TLR11 mais TLR11 chez souris pas chez l’Homme - érythrocyte infecté * liaison des GRP aux macrophages et DCs par CD36 * peut-être aussi NK (IL18R) * CD36 récepteur de PfEMP1 Coban et al, TRENDS Microbiol. 2007 Activation des Tregs pendant une infection à Plasmodium yoelii 17XL Spleen cells CD4+ Spleen cells SP: splenic Tregs LNs: lymph nodes Tregs Activation de la fonction suppressive des Tregs ne dépend pas d’autres lymphocytes Souris Rag2-/- ; + 106 Tregs ; ± infection PyL Hypothèse : l’activation des Tregs dépend d’interactions entre APCs, GRP et Tregs Activation des Tregs in vitro : - Tregs en culture + GR/GRP ± APCs (DCs spléniques CD11c+) - mesure suppression de prolifération de lymphocytes + DCs Tregs + pRBC avant addition de DCs + DCs de souris ± PyL L’activation des Tregs dépend d’une interaction entre pRBC et DCs L’ exposition des DCs aux pRBC augmente légèrement leur activation in vivo et in vitro et n’affecte pas leur capacité à activer des cellules T OVA-specifiques Les pRBC ne diminuent pas globalement l’activité des DCs Inhibition de la maturation des endosomes Activation des Tregs n’est pas Ag spécifique (souris OVA) Activation des Tregs n’est pas Ag spécifique (anticorps anti-MHC classe II) L’ activation des Tregs dépend de la phagocytose des pRBC par les DCs via une voie de signalisation et non via la présentation d’antigène L’ activation des Tregs dépend d’une signalisation via TLR9 chez les DCs PyL infection PyNL infection Les souris TLR9-/- sont partiellement résistantes à l’infection létale par PyL Chez des souris TLR9-/- l’infection par PyL n’active pas les Tregs L’activation des T CD4+ est nécessaire pour la résistance des souris TLR9-/- à PyL T CD4+ activés : CD69 high et CD62 low T CD4+ prolifération Conclusion: - le parasite active les Tregs via l’engagement du TLR9 des DCs - entraîne une suppression de la prolifération des lymphocytes T