Tumeur cérébrale : cibler les cellules résistantes

Reflexions, le site de vulgarisation de l'Université de Liège
Tumeur cérébrale : cibler les cellules résistantes
01/02/17
Tumeur particulièrement agressive et résistante, le glioblastome répond mal aux traitements. Des chercheurs
de l'Université de Liège ont montré comment rendre plus vulnérables des cellules tumorales résistantes à la
radiothérapie qui se nichent dans des zones particulières du cerveau.
« Tumeur », un terme que l'on
redoute et qui fait frissonner du simple fait de son énonciation. Parfois à tort puisque, contrairement aux idées
reçues, il ne désigne pas forcément une pathologie cancéreuse. Il s'agit de la multiplication anormale de
cellules au sein d'un tissu des suites d'un dysfonctionnement du développement cellulaire. Une tumeur peut
être bénigne ou maligne selon la nature des cellules qui la composent. Dans le cas du glioblastome (GBM)
cependant, la tumeur atteint le paroxysme de son caractère terrifiant. En effet, cette tumeur - qui est la plus
fréquente et la plus agressive du système nerveux central - est foudroyante. Une fois le diagnostic tombé,
très peu de patients (5%) survivent au-delà de 3 ans et la moitié d'entre eux est emportée par la maladie au
cours de l'année du diagnostic. Ce qui renforce encore davantage l'aspect effrayant de cette tumeur est qu'elle
frappe de manière sporadique. Dans de très rares cas, elle survient dans le contexte de maladies génétiques
familiales mais, dans la majorité des cas, aucun facteur de risque ne peut être associé à la maladie.
Le glioblastome est une tumeur qui touche les cellules gliales, des cellules de soutien qui se trouvent au
côté des neurones dans le cerveau. Si les causes moléculaires de l'apparition du glioblastome ne sont pas
(encore) élucidées, elle pourrait résulter de mutations se produisant au sein de cellules dites souches à
partir desquelles les neurones et les cellules gliales se différencient. A l'heure d'aujourd'hui, le traitement de
cette pathologie consiste en une opération chirurgicale pour retirer la tumeur - lorsque les circonstances le
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permettent - suivie de séances de radio- et chimiothérapie. Mais les rechutes sont quasi inévitables. En 2010,
une avancée majeure réalisée dans le domaine a permis de mettre en lumière quatre classes distinctes de
glioblastomes : « classique », « neural », « proneural » et « mésenchymateux ». Chacune possédant des
caractéristiques propres liées à l'expression de certaines protéines ou la présence de certaines mutations
au sein des cellules de la tumeur. Le glioblastome mésenchymateux, le plus agressif et le plus résistant
aux traitements, est par exemple caractérisé par l'expression de protéines telles que la Vimentine ou la
N-Cadhérine que l'on ne retrouve pas (ou très faiblement) dans les autres classes. L'avantage de cette
classification est qu'elle permet de « prédire » une éventuelle réponse au traitement ainsi que d'avoir une idée
de l'agressivité du glioblastome développé par le patient.
Une zone refuge qui renforce la résistance des cellules
La cause des rechutes est liée à la présence de cellules dites « initiatrices » de glioblastome qui résistent aux
modalités thérapeutiques. Une équipe pluridisciplinaire du GIGA, menée par Nicolas Goffart et supervisée par
le Professeur Bernard Rogister, a démontré que ces cellules résistantes migrent préférentiellement vers des
régions tout à fait particulières du cerveau, parmi lesquelles on compte la zone sous-ventriculaire. Situées
à distance du cœur de la tumeur, ces cellules échapperaient à l'acte chirurgical et pourraient activement
participer au phénomène de rechutes tumorales. Mais pourquoi résistent-t-elles à la radio-et chimiothérapie ?
C'est ce qu'ont voulu savoir Nicolas Goffart et Arnaud Lombard, post-doctorant et doctorant au « Laboratory
of nervous Disorders and Therapy » du GIGA-Neurosciences. Dans le cadre d'une étude publiée récemment
dans la revue Neuro-Oncology (1), ils ont creusé le rôle que pourrait jouer la zone sous-ventriculaire du
cerveau dans la radio-résistance des cellules initiatrices du glioblastome, et donc dans la rechute tumorale.
Leurs investigations ont permis de mettre en évidence que les cellules initiatrices de glioblastomes qui se
logent au sein de cette zone sont plus résistantes à la radiothérapie. En effet, leur caractère mésenchymateux
y est renforcé par l'action d'une chimiokine (CXCL12) présente dans cet environnement.
Lorsque les chercheurs inhibent la voie médiée par cette chimiokine, ils limitent l'expression des protéines
Vimentine et N-Cadhérine au niveau des cellules tumorales et les rendent ainsi plus vulnérables face à la
radiothérapie. Ces résultats suggèrent qu'une approche combinant radiothérapie et inhibiteurs de la voie
médiée par la chimiokine en question permettrait vraisemblablement d'augmenter l'efficacité des traitements
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actuels du Glioblastome. Une tumeur certes effrayante et résistante mais face à laquelle les chercheurs de
l'ULg ne manquent pas d'idées et de pistes pour en venir à bout (lire aussi Tumeur cérébrale : combattre
ma récidive).
(1) Goffart N, Lombard A, Lallemand F, Kroonen J, Nassen J, Di Valentin E, Berendsen S, Dedobbeleer
M, Willems E, Robe P, Bours V, Martin D, Martinive P, Maquet P and Rogister B. CXCL12 mediates
glioblastoma resistance to radiotherapy in the subventricular zone. Neuro Oncol. 2016.
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