Pathologie Hypophysaire
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Tumeurs de l’hypophyse Dr S. EIMER Service de Pathologie – CHU Bordeaux 8 Novembre 2013 Rappel anatomique Hypophyse et système endocrinien Hormones Tissu endocrine _ Cellule cible Rappel physiologique Pathologies de l’hypophyse • Tumeurs hypophysaires: Adénome Craniopharyngiome K. Rathke Autres Autres: méningiome, chordome, gliome, tumeur à cellules granuleuses • Abcès, Métastase, « Hypophysite » IMAGERIE DE REFERENCE IRM hypophysaire +++ Diagnostic imagerie Hypophyse normale Macroadénome Adénomes hypophysaires • 10 -15 % des tumeurs intracrâniennes • Incidence 15,5/M/an. Prévalence 0,02-1,2 • Bénin - microadénome (< à 10 mm) - macroadénome ( > à 10 mm) Tumeur Imagerie Dosage plasmatique Effet hormonal Insuffisance antéhypophysaire Syndrome tumoral +/- Sécrétion (selon type cellulaire) Déconnection tige pituitaire Hypersécrétion Hypofonctionnement Classification OMS 2004 1. Adénomes hypophysaires typiques • sous-type suivant profil hormonal (immuno-histochimie) 2. Adénomes hypophysaires atypiques • Index mitotique élevé • Mib1 > 3% • Expression diffuse de p53 3. Carcinomes hypophysaires (fréquence sous-estimé) • Métastases systémiques ou cérébro-spinales (LCR-sang) • Pas de prédisposition génétique • ATTENTION : adénome hypophysaire sur Tissu ectopique (sinus) Diagnostic histologique • Sur biopsie chirurgicale trans-sphénoïdale ou trans-craniale • Fixation formol 10% ou formol zinc • Etude immunohistochimique des sécrétions hormonales hypophysaires + des marqueurs « d’agressivité » • (Microscopie électronique ) Etapes du diagnostic histologique 1. Diagnostic de tumeur hypophysaire primitive / autres lésions sellaires 2. Hyperplasie / adénome hypophysaire 3. Classification immuno-histochimique 4. Analyse des marqueurs de prolifération 5. Caractère typique et atypique 6. Modifications thérapeutiques 7. Apoplexie +/ Corrélations clinico-pathologiques Diagnostic d’adénome hypophysaire • Macroscopie: tumeurs bien limitée, encapsulée ou extensive Remaniements hémorragiques et/ou nécrotiques si tumeur volumineuse • Microscopie: cellules monomorphes organisées en cordons ou travées. Nb capillaires • Désorganisation de l’architecture acineuse • Caractérisation immuno-histochimique des adénomes: AC monoclonaux spécifiques de chaque hormone. Diagnostic d’adénome hypophysaire (1) Etude des sécrétions hormonales hypophysaires • Hormones polypeptidiques: GH, Prolactine, ACTH • Hormones glycoprotéiques: FSH, LH, TSH en utilisant un anticorps dirigé contre la sous-unité béta plus spécifique • AC dirigé contre la Sous-Unité, commune aux hormones glycoprotéiques Liste synoptique marqueurs adénome hypophysaire Facteurs Sécrétions hormonales Sécrétions transcription hormonales hypophyse Index Indexprolifératifs prolifératifs etetd’agressivité d’agressivité Autres Pit-1 Ki67 Ki67 p53 Réticuline p53 Cytokératine ER-α GH GH Prolactine (PRL) TPit Prolactine (PRL) α-SU SF1 α-SU β-TSH PAS β-TSH ACTH, β-LH, β-FSH ACTH, Pit-1: GH, PRL,TSH ER-α: PRL, β-LH,gonadotropes β-FSH Tpit: ACTH SF-1: spécifique gonadotropes PAS: granules sécrétoires ACTH, TSH, gonado Classification immuno-histochimique des adénomes Sous-types d’adénome déterminés par immuno-histochimie - Adénome mono-sécrétant (PRL> ACTH>GH) - Adénome pluri-hormonaux (GH-PRL) - Adénomes non fonctionnels: -> Tumeurs faiblement sécrétantes, non détectables par les dosages biologiques -> Adénomes gonadotropes, exprimant FSH et/ou LH. - Adénome non sécrétant, Ad. Répartition sous-type d'adénome S/NS/NF/PH non immuno-réactifs 13% GH 13% (Ad. à cellules nulles, ad. Oncocytaires) PRL 30% Gonado 30% ACTH 13% TSH 1% Diagnostic d’adénome hypophysaire (2) Ad. à cellules nulles Ad. À PRL Adénomes agressifs / invasifs • Synonyme ? Définition? • Termes utilisés pour des tumeurs à haut potentiel de récidive, ayant une mauvaise ou absence de réponse au traitement, croissance rapide • Définition OMS 2004: adénome atypique (10-20%) • 15-20% des adénomes sont invasifs: sinus sphénoïdal, sinus caverneux, dure-mère, os, tissus de voisinage. « Classification » des adénomes selon Wierinckx et al. (2007) • Classification des tumeurs selon des critères radiologiques: non invasif, invasif, agressif – invasif • Caractère agressif – invasif prend en compte: Ki-67 > 1%, > 2 mitoses / 10 HPF, p53 + Wierinckx et al. (2007) Endocrine related cancer Classification « morphologique » Critères histologiques permettent de déterminer soustypes « agressifs » Ad. somatotrope à faible densité de granules Ad. à prolactine à forte densité de granules Ad. acidophile à cellules souches (PRL, GH) Ad. thyréotrope Ad. corticotrope à faible densité de granules Ad. type Crooke Ad. Silencieux sous-type 3, Ad. À cellules nulles Atlas of the Tumor Pathology: tumors of the Pituitary Gland :fascicule 15, 4th série Asa SL AFIP 2011 Mete O and Asa SL Brain pathol 2012 Al-ShraimM and Asa SL 2004 Acta pathologica Adénomes: exemples (1) Ad. à GH faiblement granuleux Cellules chromophobes Noyaux excentrés Corps fibreux cytoplasmiques Adénomes: exemples (2) Ad. Corticotrope forte densité granules Cellules basophiles ACTH forte et diffuse Forte positivité cytoplasmique CK News (1) • Valeur pronostique d’une nouvelle classification clinico-pathologique • Étude multicentrique : 9 centres, 410 cas, 8 années de suivi Classification clinico-pathologique des tumeurs endocrines de l’hypophyse 1. Diamètre de la tumeur : micro < 10 mm, macro > 10 mm et géante > 40 mm à l’IRM 2. Type tumoral déterminé par immuno-histochimie (GH,PRL,ACTH,…) 3. Grade tumoral basé sur les critères suivants: - invasion définie par critères histo et/ou radiologiques (invasion sinus caverneux ou sphénoïdal) - prolifération considérée sur la présence d’au moins 2 des 3 critères suivants: Ki-67 >1% (fixation BH) > 3% (Formol), mitoses > 2/10 HPF, p53 positive (10 noyaux +/10HPF) Grade 1a: tumeur non invasive Grade 1b: non invasive - proliférant Grade 2a: tumeur invasive Grade 2b: invasive - proliférant Grade 3 : tumeur métastatique Trouillas J, et al. Acta Neuropathol. 2013 Jul;126(1):123-35 News (2) Bio-marqueurs potentiels d’agressivité: - FGFR4 (fibroblast growth factor receptor 4) - MMP (matrix metallo-protease) (MMP9-MMP13) - mutation du récepteur à la GH (traduction morphologique par formation d’aggrégats périnucléaires « corps fibreux » - Délétions chromosome 11p et/ou 11q - PTTG (pituitary tumor transforming gene) - Ki-67 > 3% et p53 (facteurs non indépendant) - profil miRNA (HMGA2, let-7) Mete O, Ezzat S, Asa SL. J Mol Endocrinol. 2012 Aug 30;49(2):R69-78 Place de la microscopie électronique • Majorité des adénomes sont classés avec IHC • Réservée aux diagnostic des formes rares d’adénomes : mitochondries géantes (ad. acidophile à cellules souches) • Sphérides (ad. silencieux sous-type III) • ad. Mammosomatotropes vs ad. mixte • Différenciation neuroendocrine dans ad. à cellules nulles Microscopie électronique: formes rares Mitochondries géantes * Images Mete&Asa Brain Pathol 22(2012) Sphérides Facteurs étiologiques -Susceptibilité Congénital Hypothalamique NEM-1 et Excès GHRH, CRH, acromégalie TRH et GnRH familiale (11q13) Triade de Carney (2p16,17q) Mc-Cune-Albright (20q13.2) Hypophysaire Périphérique Environnement Dysfct RH Altération transcription signal Altération feed-back surrénalien, thyroïde, gonades Aucun connu Données génétiques • Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs sont « cell-type dependent » • Peu de marqueurs à ce jour Oncogènes Gsp CREB Ras PTTG CyclinD1 Pdt-FGFR4 Gènes suppresseurs de tumeur MEN-1 RB TP53 ZAC GADD45 P16/CDKN2A P27/KIP1 1. Diagnostic différentiel: Tumeurs de la post-hypophyse (1) Point de départ de gliomes de bas grade, à dvpt sellaire ou supra-sellaire Gliome infiltrant Astrocytome pilocytique 1. Diagnostic différentiel: Tumeurs de la post-hypophyse (2) Gangliocytome Tumeurs faite de cellules neuroganglionnaires matures disposées au hasard +/- stroma glial et calcifications synaptophysine Pituicytome ou Tumeur à cellules granuleuses Masse supra-sellaire non kystique, non calcifiée, liée à la tige pituitaire, sans caractère compressif Anti-CD68 1. Diagnostic différentiel: Tumeurs de la post-hypophyse (3) Méningiome 2. Diagnostic différentiel : tumeurs pariéto-sellaires Chordome cytoK Tumeurs cartilagineuses: chondrome et chondrosarcome 3. Diagnostic différentiel: métastases cytoK Métastase d’un carcinome à cellules claires 4. Diagnostic différentiel: tumeurs dysgénétiques • Elles relèvent de vestiges du canal pharyngohypophysaire - Craniopharyngiomes - Kystes de la poche de Rathke - Hétérotopies 4. Diagnostic différentiel: tumeurs dysgénétiques (1) Kyste poche de Rathke Souvent découverte fortuite Épithélium de revêtement cylindrique cilié identique à celui de l’intestin primitif La paroi du kyste peut renfermer des glandes salivaires accessoires 4. Diagnostic différentiel: tumeurs dysgénétiques (2) Craniopharyngiome Tumeur extensive sellaire ou supra-sellaire. 2 formes: - adamantine (ex.), la plus fréquente, mal limitée, potentiel de récidive - papillaire: plus rare, compacte, bien limitée, meilleur pronostic Hétérotopies: adéno-hypophyses aberrantes, localisées sur le trajet du canal pharyngo-hypophysaire (sous la muqueuse pharyngée) Glandes salivaires hétérotopiques donnant tumeurs glandes salivaires (ad.pléomorphe, ADK) 5. Diagnostic différentiel selle turcique: autres (1) Paragangliome Tumeur dérivée des crêtes neurales, à partir du système paraganglionnaire (satellite des gg sympathiques) Le long des axes vasculo-nerveux Architecture lobulée de cellules à caractère neuro-endocrine 5. Diagnostic différentiel selle turcique: autres (2) Hémopathies: localisation d’un lymphome Lésion inflammatoire: « hypophysite » Histiocytose langhéransienne CD1a 5. Diagnostic différentiel selle turcique: autres (4) Tumeurs germinales malignes sont des tumeurs issues de la transformation de cellules primitives (ex.: germinome) PLAP Tératomes matures Tumeur constituée de plusieurs tissus bien différenciés, étrangers à la région où ils se développent Conclusion • Tumeurs bénignes en majorité • Dominé par les adénomes de l’hypophyse • Redéfinir critères de malignité et d’agressivité (histogénétique-moléculaire) pour reconnaitre une tumeur agressive et adapter diagnostic et traitement Références 1. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up. Trouillas J, Roy P, Sturm N, Dantony E, Cortet-Rudelli C, Viennet G, Bonneville JF, Assaker R, Auger C, Brue T, Cornelius A, DufourH, Jouanneau E, François P, Galland F, Mougel F, Chapuis F, Villeneuve L, Maurage CA, Figarella-Branger D, Raverot G; members of HYPOPRONOS, Barlier A, Bernier M, Bonnet F, Borson-Chazot F, Brassier G, Caulet-Maugendre S, Chabre O, Chanson; P, Cottier JF, Delemer B, Delgrange E, Di Tommaso L, Eimer S, Gaillard S, Jan M, Girard JJ, Lapras V, Loiseau H, Passagia JG, Patey ;M, Penfornis A, Poirier JY, Perrin G, Tabarin A. Acta Neuropathol. 2013 Jul;126(1):123-35 2. Biomarkers of aggressive pituitary adenomas.Mete O, Ezzat S, Asa SL. J Mol Endocrinol. 2012 Aug 30;49(2):R6978. 3. Wierinckx et al. (2007) Endocrine related cancer 4. Atlas of the Tumor Pathology: tumors of the Pituitary Gland :fascicule 15, 4th série Asa SLAFIP 2011 5. Pathology and genetics: Tumours of Endocrine Organs WHO 2004
