questions d`actualité
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N°2 Juin 2005 QUESTIONS D’ACTUALITÉ Bouffées de Chaleur chez l’Homme sous Suppression Androgénique pour Cancer Prostatique ➢ Dr Jacques Irani Urologue - Hôpital de La Miletrie, Poitiers L e problème des bouffées de chaleur chez l’homme sous suppression androgénique pour cancer prostatique n’est pas résolu : la physiopathologie n’est pas complètement élucidée et le traitement n’est pas standardisé. La littérature apporte cependant une somme d’informations utiles. C’EST FREQUENT ET ÇA DURE Les symptômes vasomoteurs ou bouffées de chaleur sont des effets secondaires fréquents de la suppression androgénique : ils peuvent survenir chez plus de 70% des hommes ayant une castration chirurgicale (1) ou médicale (2). Le plus souvent ces bouffées de chaleur ne disparaissent pas avec le temps : dans l’étude de Karling et coll., 48% des hommes en présentaient toujours à 5 ans et 40% à 8 ans (3). POURQUOI ? La physiopathologie des bouffées de chaleur est complexe et incomplètement élucidée. L’hypothèse la plus probable implique les cen- tres thermorégulateurs dans l’hypothalamus qui contrôlent les symptômes vasomoteurs. Ces centres sont régulés par des neurotransmetteurs qui comprennent (ou sont influencés par) la norépinéphrine, les oestrogènes, la testostérone, la sérotonine et des endorphines (4). La modification du taux de ces neurotransmetteurs pourrait influencer les centres thermorégulateurs (Figure 1). QUI TRAITER ? Il n’est pas nécessaire de traiter systématiquement tous les patients au moment d’initier la suppression androgénique : certains n’auront jamais de bouffées de chaleur et d’autres en présenteront mais ne jugeront pas utile de se faire traiter. Le patient doit être prévenu de cet effet secondaire fréquent et de la possibilité de le traiter s’il était mal toléré. COMMENT TRAITER ? Les études randomisées évaluant l’efficacité de multiples agents pharmacologiques ont montré 4 que le placebo pouvait diminuer jusqu’à 30% la sévérité des bouffées de chaleur (5). D’où l’importance d’évaluations comparatives pour les agents proposés pour le traitement des bouffées de chaleur. La clonidine, un alpha agoniste central, a fait l’objet d’une étude randomisée à la suite d’une étude pilote prometteuse : il n’y avait pas de différence significative avec le placebo (6). Les oestrogènes à faible dose ont été évaluées dans plusieurs petites études non randomisées et ont été associés à une amélioration des symptômes dans plus de 75% des cas (7). Cependant, les effets secondaires possibles (gynécomasties douloureuses, toxicité cardio-vasculaire) limitent l’utilisation des oestrogènes dans cette indication fonctionnelle. de cyprotérone L’acétate (Androcur®), un antiandrogène stéroïdien, est utilisé de façon courante dans de nombreux pays tels la France et l’Allemagne dans cette indication. Il n’est cependant pas commercialisé aux Etats-Unis, ce qui explique probablement le Questions D’ACTUALITÉ Bouffées de Chaleur chez l’Homme sous Suppression Androgénique pour Cancer Prostatique N°2 Juin 2005 Figure 1 : Modèle proposé des mécanismes de genèse des bouffées de chaleur (d’après 4). Noter l’effet ambivalent de la sérotonine. faible nombre d’études l’ayant évalué. Une étude randomisée a montré son efficacité contre le placebo (8). On peut regretter que cette étude, d’une méthodologie sérieuse mais qui n’a inclut que 12 patients, n’ait été confirmée que par une étude non comparative (9). Par ailleurs, les doses utilisées dans les études sont variables et il n’y a actuellement pas de consensus là-dessus. Empiriquement, de nombreux praticiens débutent avec une dose de 50mg/j et augmentent graduellement si besoin. L’acétate de mégestrol (Megace®) (qui a l’inconvénient d’être commercialisé en France uniquement à la dose de 160mg), un progestatif de synthèse, a montré son efficacité à la dose de 2x20 mg /j dans le traitement des bouffées de chaleur dans une étude randomisée contre placebo (10). A noter qu’il peut y avoir un « syndrome de retrait des antiandrogènes » avec l’acétate de mégestrol (7). Plus récemment, des traitements antidépresseurs ont montré une efficacité intéressante sur les bouffées de chaleur avec des 5 effets indésirables acceptables. La venlafaxine (Effexor®) inhibe la recaptation de la sérotonine et de la norépinéphrine. Une étude pilote a montré que de faibles doses (25 mg) réduisent les bouffées de chaleur chez plus de la moitié des hommes qui s’en plaignaient (11). Une étude randomisée a montré l’efficacité de la venlafaxine comparée au placebo chez la femme sous hormonothérapie pour cancer du sein (7). Les effets indésirables comprennent essentiellement les effets anticholinergiques (sécheresse de la bou- Questions D’ACTUALITÉ Bouffées de Chaleur chez l’Homme sous Suppression Androgénique pour Cancer Prostatique che, constipation). Un impact bénéfique possible sur les bouffées de chaleur de l’homme après suppression androgénique a été associé à d’autres agents dans des cas cliniques ou des petites séries non comparatives (7, 12, 13) : la gabapentine (Neurontin®), un analogue de l’acide gammaaminobutyrique, utilisé dans certains troubles neurologiques comme l’épilepsie. Une étude randomisée contre placebo est en cours. l’acupuncture l’hormonothérapie intermittente La phytothérapie et de nombreux suppléments minéraux et vitaminiques qui n’ont pas montré jusqu’ici de résultat probant dans des études scientifiques. AU TOTAL Trois agents pharmacologiques ont montré leur effet bénéfique sur les bouffées de chaleur de l’homme après suppression androgénique dans le cadre du cancer de la prostate: • l’acétate de cyprotérone • l’acétate de mégestrol • la venlafaxine. Ces agents ont été comparés jusqu’ici avec le placebo. La meilleure option thérapeutique n’est pas connue. Une étude française multicentrique, randomisée et en doubleaveugle est en cours (étude FLEU-100). Elle compare ces 3 produits dans cette indication précise. CE QU’IL FAUT RETENIR ➟ Les bouffées de chaleur sont fréquentes chez l’homme sous suppression androgénique pour cancer de prostate (≥75%). Le plus souvent, elles ne disparaissent pas avec le temps. ➟ Les causes sont complexes et comprennent une dysrégulation des centres thermorégulateurs due à une modification des hormones sexuelles et de la sérotonine. ➟ Il n’est pas nécessaire de traiter systématiquement : les bouffées de chaleur peuvent être absentes ou peu gênantes. La première étape après l’instauration de la suppression androgénique est la surveillance simple. ➟ De nombreux agents ont été proposés pour le traitement des bouffées de chaleur. Trois ont démontré leur effet bénéfique : l’acétate de cyprotérone (Androcur®), l’acétate de mégestrol (Megace®) et la venlafaxine (Effexor®). Une étude multicentrique française de phase III en cours évalue la meilleure option. 6 N°2 Juin 2005 RÉFÉRENCES 1. Charig CR, Rundle JS. Flushing. Long-term side effect of orchiectomy in treatment of prostatic carcinoma. Urology. 1989 Mar;33(3):175-8. 2. Schow DA, Renfer LG, Rozanski TA, Thompson IM. 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