Étude méthodique du bévacizumab en injection

Étude méthodique du bévacizumab en injection Aperçus technologiques de l’ACMTS, février 2013, 3(1)
intravitréenne dans le traitement de l’œdème
maculaire diabétique
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Objectif
La présente étude méthodique a pour
objectif de répondre à la question de
recherche que voici :
Des essais cliniques comparatifs et
randomisés (ECR) démontrent-ils que le
bévacizumab en injection intravitréenne est
avantageux dans le traitement de l’œdème
maculaire sur les plans de l’acuité visuelle,
de la morbidité ou de la mortalité par
rapport aux traitements courants
(triamcinolone, pegaptanib, ranibizumab ou
autre médicament en injection
intravitréenne et photocoagulation au
laser), à un faux traitement ou au placébo?
Étude méthodique du
bévacizumab en injection
intravitréenne dans le
traitement de l’œdème
maculaire diabétique
Adaptation de Fortin P, Mintzes B, and Innes M. A
Systematic Review of Intravitreal Bevacizumab for the
Treatment of Diabetic Macular Edema (rapport d’examen
rapide : synthèse accompagnée d’une évaluation critique).
Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des
technologies de la santé; 2012.
Introduction
Complications microvasculaires du diabète, la
rétinopathie et l’œdème maculaire sont les
principales causes de cécité dans la population
diabétique. L’œdème maculaire diabétique –
épaississement rétinien dû à l’infiltration de la
macula, partie centrale de la rétine, par du
liquide en provenance des vaisseaux sanguins –
peut survenir à tout moment au fil de
l’évolution de la rétinopathie diabétique1. Les
objectifs du traitement consistent à préserver
l’acuité visuelle et à réduire le risque
d’évolution vers la malvoyance.
La photocoagulation au laser pour cautériser les
vaisseaux sanguins fuyants, la corticothérapie
par injection intravitréenne ou l’antagoniste du
facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire (VEGF pour vascular endothelial
growth factor) en injection intravitréenne afin
d’empêcher l’angiogenèse font partie de
l’arsenal thérapeutique de l’œdème maculaire
diabétique. S’il réussit, le traitement au laser
réduit la baisse d’acuité visuelle, mais il
n’améliore pas la vision2. La corticothérapie en
injection intravitréenne, par la triamcinolone
par exemple, peut améliorer modérément
l’acuité visuelle, mais cette amélioration est de
courte durée dans l’œdème maculaire
diabétique réfractaire au traitement au laser3,4.
En outre, la triamcinolone n’a pas reçu l’aval de
Santé Canada dans cette indication.
Santé Canada n’a autorisé la commercialisation
que d’un seul médicament dans le traitement
de l’œdème maculaire diabétique, à savoir le
ranibizumab, anti-VEGF. Le bévacizumab, de la
même classe de médicaments, est d’usage
autorisé comme médicament anticancéreux; il
est utilisé hors indication dans le traitement de
l’œdème maculaire diabétique. La présente
étude méthodique a pour objectif de comparer
le bévacizumab en injection intravitréenne aux
traitements courants de l’œdème maculaire
diabétique.
Méthode
Un spécialiste de l’information a effectué une
recherche documentaire structurée selon une
stratégie ayant fait l’objet d’un examen par des
pairs; cette recherche couvre les bases de
données bibliographiques MEDLINE (y compris
les entrées en traitement) par l’entremise
d’Ovid, recherche actualisée tous les jours
(période de 1948 à aujourd’hui), Embase par

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intravitréenne dans le traitement de l’œdème
maculaire diabétique
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l’intermédiaire d’Ovid (de 1980 à aujourd’hui)
et The Cochrane Library par l’entremise de
Wiley. À cela s’ajoute une recherche dans
Internet à l’aide de Google pour recenser la
littérature grise (documentation qui n’est pas
publiée en vue d’un tirage commercial). Il n’y a
pas de filtres qui restreignent la recherche à un
genre d’études en particulier. Le système
d’alerte périodique est en vigueur jusqu’au
1er mai 2012. Dans la mesure du possible, la
recherche se limite aux études chez l’humain.
Le spécialiste de l’information a procédé à une
recherche documentaire supplémentaire, non
systématique celle-là, afin de relever des
données probantes sur l’innocuité du
bévacizumab en injection intravitréenne dans le
traitement de troubles oculaires. Cette
recherche englobe des études
observationnelles et de l’information sur la
sécurité du médicament collectée dans le cadre
de la surveillance postcommercialisation.
Seuls des ECR (plan d’étude ouvert, à simple ou
à double insu) comparant le bévacizumab en
injection intravitréenne au placébo, à un faux
traitement ou à une intervention active dans le
traitement de l’œdème maculaire diabétique
ont été retenus pour les besoins de l’étude
méthodique.
Les paramètres d’intérêt sont analysés par
ordre d’importance clinique comme suit :
mortalité toutes causes confondues et effets
indésirables graves, acuité visuelle mesurée
selon une échelle de validité établie, activités
de la vie quotidienne et qualité de vie. Des
métaanalyses sont effectuées dans la mesure
du possible. Nous avons évalué les risques de
biais selon des critères normalisés afin de
vérifier la solidité des constatations et de la
conclusion.
Résultats
Bévacizumab contre faux traitement
Un essai clinique5 (n = 78 yeux) compare le
bévacizumab à un faux traitement chez des
patients atteints d’œdème maculaire
diabétique, réfractaires au traitement au laser.
En six semaines, le bévacizumab n’amène pas
d’amélioration de l’acuité visuelle corrigée
maximale, mais on note une différence
significative sur ce plan avec le faux traitement
dans les semaines 12 à 24. La différence de
logarithme d’angle minimal de résolution est de
0,21 ± 0,7 (P = 0,01) en 24 semaines; cela
correspond à une amélioration de près de
11 lettres selon l’échelle de l’étude Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
grâce au bévacizumab par rapport au faux
traitement. On observe également une
diminution de l’épaisseur maculaire à la 6e et à
la 24e semaine, comparativement au faux
traitement, mais les résultats des 12e et
18e semaines ne sont pas significatifs. Il n’y a
pas d’abandons pour cause d’effets
indésirables, de hausse de la pression
intraoculaire ou d’infections dans les groupes.
Les effets indésirables sont peu nombreux : huit
yeux présentant une légère réaction de la
chambre antérieure et un œil marqué d’une
prolifération fibreuse dans le groupe du
bévacizumab. L’angiofluorographie ne détecte
pas d’épanchement liquidien5.
Bévacizumab contre laser
Cinq essais cliniques comparent le bévacizumab
à la photocoagulation au laser6-8. Trois ECR
mesurent le gain de 15 lettres (trois lignes)
d’acuité visuelle corrigée maximale selon
l’échelle ETDRS, deux à la sixième semaine et
dans la période allant de la 12e à la 16e
semaine6,7, et deux dans la période allant de la
36e à la 52e semaine7,8. Le bévacizumab se
révèle supérieur à la photocoagulation au laser :
gain absolu de 12 % à la sixième semaine, de
16 % dans la période de la 12e à la 16e semaine

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et de 12 % dans la période allant de la 36e à la
52e semaine6-8.
Trois ECR qui mesurent le logarithme de l’angle
minimal de résolution à l’acuité visuelle
corrigée maximale au terme de six semaines
constatent que le bévacizumab amène une
amélioration significative par rapport au
traitement au laser7,9,10. La différence entre les
deux équivaut à neuf lettres à l’échelle ETDRS.
Aux semaines 12, 16 et 24, la différence n’est
pas statistiquement significative7,9,10.
Un essai clinique évalue l’acuité visuelle au
terme de 12 mois : gain médian de huit lettres
dans le groupe du bévacizumab contre baisse
médiane de la vue correspondant à 0,5 lettre
dans le groupe de la photocoagulation au laser8.
Dans l’ensemble des cinq essais cliniques, on
note une hausse de la pression intraoculaire
dans quatre yeux des groupes du bévacizumab,
mais dans aucun des groupes du traitement au
laser. Un œil d’un groupe du bévacizumab
présente de l’endophtalmie. Des effets
indésirables surviennent dans une proportion
de 22 % dans les groupes du bévacizumab et
dans une proportion de 12 % dans les groupes
du traitement au laser7,8.
En six semaines, il n’y a pas de différence
notable entre le bévacizumab et la
photocoagulation au laser quant à la variation
moyenne de l’épaisseur de la macula. Au terme
de 24 semaines, le traitement au laser s’avère
mieux que le bévacizumab sous cet angle. Deux
essais cliniques examinent ce paramètre, mais
les résultats sont principalement ceux de l’un
des deux, dans une mesure de 84 %10. Deux
essais cliniques font état de la variation
médiane de l’épaisseur de la macula; ils ne
détectent pas de différences entre le
bévacizumab et le traitement au laser8,11. Un
essai clinique, qui évalue l’épanchement
maculaire, note une diminution de 62 % à cet
égard dans le groupe du bévacizumab et une
diminution de 53 % dans le groupe de la
photocoagulation au laser10.
Bévacizumab contre triamcinolone
Quatre ECR comparent le bévacizumab et la
triamcinolone11-14. L’un d’eux mentionne une
amélioration d’au moins deux lignes à l’échelle
ETDRS : dans 58 % des yeux traités par la
triamcinolone, mais dans aucun des yeux traités
par le bévacizumab12. Ce même essai fait état
également d’une détérioration d’une ligne au
moins dans trois yeux traités par le
bévacizumab et dans aucun des yeux traités par
la triamcinolone. À noter le caractère
inapproprié des mécanismes d’insu et de
dissimulation de l’affectation des traitements
de cet essai qui en font une étude entachée
d’un grand risque de biais12.
Deux essais cliniques constatent que le
logarithme de l’angle de résolution minimal à
l’acuité visuelle corrigée maximale est
beaucoup mieux dans le groupe de la
triamcinolone que dans le groupe du
bévacizumab aux semaines 6, 12 et 24, plus
précisément une différence moyenne de huit
lettres, de six lettres et de cinq lettres en vertu
de l’échelle ETDRS13,14. Les deux essais cliniques
sont lacunaires quant au mécanisme de
dissimulation de l’affectation des traitements
ou d’insu et quant à la présentation de leur
méthodologie. L’importance clinique du gain
d’une ligne à l’échelle ETDRS (cinq lettres,
logarithme de 0,1) en 24 semaines grâce à la
triamcinolone est à tout le moins incertaine, la
différence minimale d’importance clinique citée
dans la documentation est en général d’au
moins deux lignes15-18.
Deux essais cliniques rapportent que huit yeux
sur 50 (16 %) du groupe de la triamcinolone
sont touchés par une hausse de la pression
intraoculaire, mais qu'aucun ne l'est dans le
groupe du bévacizumab12,19. Deux autres essais
cliniques13,14 comparent les deux médicaments
du point de vue de la variation moyenne de la

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pression intraoculaire. Les résultats penchent
pour le bévacizumab, qui amène une baisse de
1,67 mm Hg de la pression intraoculaire en six
semaines; il n’y a pas de différence
remarquable entre les deux médicaments au
terme de 12 semaines13,14. Les essais cliniques
ne rapportent pas d’infections. L’un d’eux fait
état d’une réaction de la chambre antérieure
comme effet indésirable dans le groupe de la
triamcinolone. L’angiofluorographie ne détecte
pas d’épanchement liquidien.
Évaluation critique
Du lot des 10 ECR retenus, trois qui comparent
le bévacizumab à la photocoagulation au laser
ont peu de risque de biais6-8. Ces trois essais
cliniques mesurent l’amélioration visuelle du
point de vue du gain de lignes ETDRS; ils sont
uniformes dans leur constatation voulant que le
bévacizumab soit plus avantageux que le
traitement au laser, tant sous l’angle de
l’amélioration que de la détérioration moindre.
Les deux autres essais cliniques comparant le
bévacizumab au laser sont teintés de biais
tenant à des problèmes de méthodologie et de
présentation des résultats9,10. L’un d’eux n’en
dit pas suffisamment sur la randomisation, la
dissimulation des traitements ou l’insu10. Cet
essai est également la cause de l’hétérogénéité
dans la mesure du logarithme de l’angle de
résolution minimal à l’acuité visuelle corrigée
maximale et de l’épaisseur de la macula au
terme de six semaines. Quant aux essais
cliniques comparant le bévacizumab et la
triamcinolone, ils pêchent par laxisme dans leur
mécanisme d’insu, dans la dissimulation de
l’affectation des traitements ou dans la
présentation de ces aspects de la méthodologie
de leur étude. Six essais cliniques (un
comparant le bévacizumab et un faux
traitement5, deux des cinq essais comparant le
bévacizumab et le traitement au laser9,10 et trois
des quatre essais comparant le bévacizumab et
la triamcinolone12-14) ne disent rien des
abandons prématurés et des patients perdus de
vue au suivi et ne rapportent que certains effets
indésirables courants ou graves. On ne peut
savoir si les résultats de ces essais s’appliquent
à tous les participants ou seulement à ceux qui
ont terminé l’étude.
Évaluation complémentaire de
l’innocuité
Devant la rareté des données probantes
robustes sur l’innocuité provenant d'essais
cliniques, y compris de l’étude méthodique,
nous avons effectué une autre recherche
documentaire en quête de données probantes
sur l’innocuité du bévacizumab en injection
intravitréenne dans le traitement de l’œdème
maculaire diabétique ou d’autres affections
oculaires. Cet examen complémentaire de
l’innocuité, sans être systématique, porte sur
deux études méthodiques20,21, un ECR
comparant le bévacizumab et le ranibizumab
dans le traitement de la dégénérescence
maculaire liée à l’âge22,23, deux analyses de
cohorte rétrospectives24-26 et une étude de série
de cas multicentrique27.
Les deux études méthodiques de l’innocuité du
bévacizumab en injection intravitréenne
couvrent des études qui, en raison de leur
structure et du nombre de patients, ne sont pas
en mesure de détecter des effets indésirables
rares telle l’endophtalmie causée par le
bévacizumab. L’étude méthodique examinant
les effets indésirables oculaires et systémiques
du bévacizumab et du ranibizumab dans le
traitement de la dégénérescence maculaire liée
à l’âge ne décèle pas de différences
importantes entre les deux médicaments quant
à la fréquence de ces effets21. Cependant, la
solidité des résultats de cette étude est
compromise par la piètre qualité des données
probantes sur le bévacizumab
comparativement aux données sur le
ranibizumab. Un essai clinique de non-
infériorité, randomisé, comparant directement
le bévacizumab et le ranibizumab dans le
traitement de la dégénérescence maculaire liée
à l’âge rapporte que les effets indésirables sont

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de fréquence comparable dans les deux
groupes, y compris les effets indésirables graves
au terme d’une année : 28,3 % pour le
bévacizumab et 23,9 % pour le ranibizumab22;
rien n’est dit à propos des effets indésirables
graves durant la pleine période de deux ans23.
Une analyse secondaire révèle un taux plus
élevé d’effets indésirables systémiques graves
(39,9 % dans le groupe du bévacizumab contre
31,7 % dans le groupe du ranibizumab)23. Les
auteurs font remarquer que cette hausse
s’explique par des effets indésirables pas
associés jusque-là au traitement systémique par
un anti-VEGF. Reste à savoir si cette disparité
des taux d’effets systémiques graves relève de
facteurs qui n’ont pas été pris en considération
dans le plan d’étude et les analyses ou du
hasard, ou s’il y a lieu de penser que le
bévacizumab n’est pas aussi sécuritaire que le
ranibizumab. En outre, le taux d’endophtalmie
due au bévacizumab est près du double de celui
associé au ranibizumab (1,2 % pour le
bévacizumab contre 0,7 % pour le ranibizumab)
sur une période de deux ans. Cependant, la
différence n’est pas statistiquement
significative et pourrait tenir au hasard22,23.
Une analyse rétrospective de vaste envergure
de demandes de remboursement ne détecte
pas de différence de taux d’effets systémiques
graves entre le bévacizumab et le ranibizumab
employés dans le traitement de la
dégénérescence maculaire liée à l’âge26. De
même, une étude de série de cas portant sur
plus de 12 000 injections intravitréennes de
bévacizumab et plus de 14 000 injections
intravitréennes de ranibizumab ne constate pas
de différence d’incidence brute d’endophtalmie
entre ces deux anti-VEGF dans le traitement de
l’œdème maculaire diabétique ou de la
dégénérescence maculaire liée à l’âge. Ces
données sur les effets indésirables systémiques
et les infections oculaires ne concordent pas
avec celles issues d’une analyse commanditée
par le fabricant voulant que le risque de
mortalité, d’accident vasculaire cérébral
hémorragique, d’inflammation oculaire et de
chirurgie de la cataracte après le traitement de
la dégénérescence maculaire liée à l’âge soit
plus grand avec le bévacizumab qu’avec le
ranibizumab24,25. Toutefois, cette dernière
analyse peut avoir erré en raison de l’absence
d’ajustement en fonction de facteurs de
confusion tels le statut socioéconomique et des
facteurs liés à la santé (tabagisme, lipidémie et
pression artérielle).
Limites
Les résultats de l’évaluation du bévacizumab en
fonction des critères de jugement principaux
des essais cliniques le comparant à la
photocoagulation au laser laissent entrevoir
que l’effet du bévacizumab sur l’angle de
résolution minimal à l’acuité visuelle corrigée
maximale et sur l’épaisseur de la macula
s’estompe avec le temps après chaque cure.
Cette constatation va dans le même sens que
les études concluant que la période d’efficacité
du bévacizumab s’étend de la 6e à la 12e
semaine après l’injection intravitréenne7. Dans
la plupart des essais cliniques examinés ici, le
médicament a été injecté une seule fois aux
participants, d’où la difficulté d’évaluer ses
effets à long terme.
Quant aux essais cliniques comparant le
bévacizumab à la triamcinolone, un seul19 fait
état d’un calcul de la taille de l’échantillon
nécessaire pour établir la puissance de l’étude.
Cependant, il ne précise pas l’ampleur de la
différence entre les interventions qu’il est en
mesure de déceler. Notre métaanalyse indique
une différence significative favorable à la
triamcinolone jusqu’à 24 semaines du point de
vue de l’angle de résolution minimal à l’acuité
visuelle corrigée maximale. À noter toutefois
que, dans le plus vaste essai clinique retenu, cet
avantage de la triamcinolone disparaît en
12 semaines et qu’il n’y a pas de différence
entre les deux médicaments quant à cet aspect
et à l’épaisseur de la macula au terme de
24 semaines19. Dans notre métaanalyse de ce
paramètre, les résultats d’un autre essai