Pharmacocinétique

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01.12.09
UE.2.11.S1
Compétence 4
Pharmacocinétique
L’effet thérapeutique
Action du médicament
sur l’organisme
Pharmacodynamie
Effet thérapeutique
Pharmacocinétique
Devenir du médicament
dans l’organisme
Pharmacocinétique = étude de l’évolution dans le temps des concentrations de médicaments dans
l’organisme.
4 principales étapes :
-
Adsorption (absorption)
Distribution
Métabolisme
Elimination
A.D.M.E
Les voies d’administration des médicaments
-
Voie orale ou buccale


Administration du médicament par la bouche
Le médicament après son passage dans l’estomac atteint l’intestin où se situent les zones de
résorption
1
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-
Compétence 4
Voie parentérale


Administration du mdt par effraction à travers la peau. Administration par injection :
utilisation d’aiguille + seringue
En fonction du site d’injection, on parle :
o
o
o
o
-
Les voies parentérales relevant d’un acte médical





-
Voie intra-artérielle (IA) dans une artère
Voie intra-rachidienne (IR) ou intra thécale : administration dans l’espace sousarachnoïdien où circule le LCR
Voie intracardiaque
Voie intra articulaire
Voie épidurale ou péridurale : dans l’espace épidural qui se situe entre la dure-mère et la
paroi du canal rachidien
Voie transmuqueuse


Administration du mdt sur ou au travers d’une muqueuse
Action locale ou générale
o
o
o
o
o
o
-
Voie intradermique (ID), sous la surface de la peau
Voie intramusculaire (IM), dans le tissu musculaire profond
Voie sous-cutanée (SC), sous la peau
Voie intraveineuse (IV), dans les veines
IV Directe (IVD), injection directement dans la veine +/- rapidement. IVD lente ou IVD
flash dite en bolus
Perfusion IV utilisée pour l’administration de volumes importants
Voie sublinguale : sur la muqueuse qui se situe sous la langue. Action G, rapide
Voie rectale : dans le rectum, sur la muqueuse rectale qui est très vascularisé. Action
G ou locale
Voie vaginale : locale
Voies aériennes supérieures et ORL : nez, bouche et pharynx, conduit auditif. Action
locale
Voie oculaire : locale
Voie pulmonaire : administration par voie respiratoire d’aérosols. Administration
possible de gaz anesthésiques ou des anesthésiques volatils
Voie cutanée



Applications des mdts sur la peau
Action locale ou G (on parle alors de voie percutanée ou transdermique)
La peau lésée ou malade peut augmenter fortement la résorption de certains PA et
favoriser l’apparition d’effets indésirables
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Compétence 4
 Nombreuses voies d’administration
 Le choix de la voie sera influencé par l’état du malade et par l’effet souhaité
 Les voies d’administration des mdts influencent essentiellement les étapes d’absorption et
de distribution chez le sujet sans altération des grandes fonctions physiologiques
A. Définition
-
Etudie le sort du mdt dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination
Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations du médicament en fonction du
temps
Rôle : appliquer ces règles à un malade donné de façon à ajuster son ttt en fonction des
paramètres qui lui sont personnels (âge, poids, pathologie associées…)
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Compétence 4
B. Les différentes étapes
1. Absorption = résorption
-
Pénétration du mdt dans le sang à partir de son lieu d’absorption
Le PA (Principe Actif) dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans la
circulation sanguine
Cette étape n’existe pas lorsque le mdt est introduit directement dans la circulation par voir
IV
Elle varie selon la voie d’administration du mdt
Voie orale :
-
Avantage :



-
Facile, économique
Résorption correcte
Assez rapide
Inconvénients :







Effet de 1er passage hépatique = destruction d’une partie du mdt par le foie avant son
action
Latence entre moment de l’ingestion et l’effet
Destruction par les sucs digestifs
Irritation du tube digestif
Impossible à utiliser si vomissements ou coma
Goût désagréable
Interférences possible avec l’alimentation, les boissons
Voie parentérale :
-
Avantage :



-
Contact directe avec le sang ou le liquide interstitiel
Effet plus rapide
Injection au lieu désiré
Inconvénients :



Douleur, irritation
Infection
Réversibilité quasi impossible
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-
Compétence 4
Voie IV :
 Injection lente car risque de choc
 Injecter dans la lumière de la veine car risque d’irritation pour l’endoveine

Ne jamais injecter de suspension ni de solutions huileuses

Vérifier l’absence de précipité avant l’injection
-
Voie IM : Attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses,
douloureux
-
Voie SC : douloureux
-
Intrarachidienne, épidurale : action locale
Voies transmuqueuse :
-
Sublinguale (Perlinguale) :
 Evite l’effet de 1er passage hépatique
Rectale : irritation possible de la muqueuse
Vaginale, nasale, oculaire
Voie pulmonaire :
-
Très bonne résorption : gaz et aérosols
5
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Compétence 4
Facteurs pouvant modifier la résorption
-
Facteurs physiopathologiques :
 L’âge, l’activité physique, la grossesse, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies
chroniques…
-
Facteurs exogènes
 L’alimentation :
o Modification de la vitesse et/ou de l’intensité de la résorption
o Attention aux laitages

Mdts associés  des interactions médicamenteuses
2. Distribution
Juste après l’absorption, le mdt parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes :
-
Forme lié aux protéines plasmatiques – sorte de réserve en PA
Forme libre seule responsable de l’action pharmacologique
 Liaisons aux protéines plasmatiques
M
+
P
MP
Le mdt se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globuline) qui le transportent.
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
Compétence 4
Diffusion tissulaire
La fraction du mdt diffue vers les tissus et passe du « compartiment » plasmatique vers le
« compartiment » tissulaire.
Le mdt peut se fixer au niveau :
-
De son site  EFFET DU MDT
Du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex : les mdt lipophiles se fixent aux tissus
graisseux)  risque d’effets secondaires à plus ou moins long terme
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Compétence 4
3. Métabolisme
Les transformations métaboliques concernant la plupart des mdts.
-
But : rendre le mdt plus hydrosoluble pour faciliter son élimination
Site de métabolisme : foie (+++), poumon, rein
Réaction :
Phase 1
M
Phase 2
M-OH
M-O-Conjugué
Elimination urinaire ou biliaire
Ces réactions métaboliques sont sous le contrôle d’enzymes. Substances naturelles de l’organisme
qui vont permettre aux différentes réactions de se produire.
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
-
Compétence 4
Notions complémentaires
Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation:
o
De composés actifs: le médicament administré est appelé Prodrogue
Administration d’une Prodrogue Inactive
Métabolisme
Médicament actif
o
De composés toxiques.
Administration d’un Médicament actif
Métabolisme
Composé toxique
-
Le rythme d’administration sera d’autant plus important que le métabolisme est rapide;
Notion de 1er passage hépatique: en fonction de la voie d’administration, les médicaments
pourront passer d’emblée par le foie avant de rejoindre leur site d’action. Or le foie est le site
des réactions du métabolisme  une partie du médicament pourra être détruite avant
même d’avoir été active.
Notion d’inhibiteur enzymatique
Substance, médicamenteuse ou non, réduisant l'activité des enzymes hépatiques qui interviennent
dans le métabolisme (dégradation) d'autres substances médicamenteuses.
En ralentissant l'activité des enzymes du foie, un inhibiteur enzymatique augmente l'activité d'un
deuxième médicament pris en même temps et peut augmenter sa toxicité, Il entraîne donc une
forme particulière d'interaction médicamenteuse.
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Compétence 4
Notion d’inducteur enzymatique
Substance, médicamenteuse ou non, stimulant l'activité des enzymes hépatiques qui interviennent
dans le métabolisme (dégradation) d'autres substances médicamenteuses.
Les inducteurs enzymatiques peuvent être des médicaments (phénobarbital, phénytoïne,
rifampicine, etc.) ou des produits d'origines diverses (alcool, tabac, etc.).
En stimulant l'activité des enzymes du foie, un inducteur enzymatique diminue l'efficacité d'un
médicament administré en même temps du fait de l'accélération de son métabolisme.
Il peut également majorer la toxicité ou les effets indésirables de ce médicament en accélérant et en
augmentant la formation des produits de dégradation (métabolites), qui, parfois, sont beaucoup plus
toxiques que le médicament lui-même. Ces divers phénomènes constituent donc une forme
d'interaction médicamenteuse.
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Compétence 4
4. Elimination

Rénale
Néphron
Vers la vessie
11
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Compétence 4
L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des médicaments.
Le rein élimine les médicaments comme d’autres substances de l’organisme.
Le néphron, unité élémentaire du rein, agit par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire.
Ces processus sont souvent régulés par réabsorption tubulaire = passage de substances des urines
vers le sang.
•
Biliaire = gastro-intestinale
Pour les substances de haut poids moléculaire.
• Pulmonaire
Elimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les
essences ou l’alcool.
• Divers
– Lait maternel
– Salive
– Peau et phanères
– larmes
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Compétence 4
Devenir normal du mdt dans l’organisme :
Quantification du devenir des concentrations plasmatiques.
1. Les paramètres pharmacocinétiques-définition
Le schéma posologique choisi pour un médicament a pour but de maintenir les concentrations
plasmatiques dans l’intervalle thérapeutique = zone de concentrations assurant l’effet thérapeutique
optimal tout en minimisant le risque d’effets indésirables


Après l’administration d’un médicament, l’évolution des concentrations sanguines
dépend:
–
Des modalités d’administration (voie d’administration, forme galénique, posologie…)
–
Des paramètres pharmacocinétiques qui décrivent quantitativement le devenir du
médicament dans l’organisme
Donc, les paramètres pharmacocinétiques de chaque médicament sont définis lors du
développement clinique dans des groupes homogènes de patients, et notamment dans
des groupes de patients ayant des caractéristiques physiopathologiques variables
(personnes âgées, insuffisants rénaux, etc…) afin de déterminer l’impact de ces facteurs
individuels sur les valeurs des paramètres pharmacocinétiques.
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
Compétence 4
Les principaux paramètres pharmacocinétiques sont :
–
Le volume de distribution = capacité du médicament à diffuser dans l’organisme. Il
pourra être modifié par l’obésité ou si la patient est déshydraté.
–
La clairance = capacité de l’organisme à épurer (éliminer) le médicament. Elle pourra
être modifiée par tout ce qui altère le fonctionnement des reins ou du foie.
–
La demi-vie = indicateur de la durée de persistance du médicament dans
l’organisme.
–
La biodisponibilité = fraction du médicament (ou quantité) qui atteint la circulation
générale après une administration par voie extra-vasculaire
2. Le volume de distribution


Définition
o
Le volume de distribution = Vd = espace de dilution d’un médicament;
o
C’est un volume fictif = Vd apparent = traduit en fait l’intensité de la diffusion du
médicament dans l’organisme;
o
Si le Vd est petit = médicament diffuse peu et reste dans le volume plasmatique;
o
Si le Vd est élevé = médicament très concentré dans tous les tissus;
Modalités de calcul
o
Résolution d’équation
o
Extrapolation : estimation du Vd par extrapolation de la concentration à l’origine
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
Compétence 4
Intérêt pour la prescription
o
En pratique, le Vd est utilisé par le prescripteur pour déterminer la dose permettant
d’obtenir une concentration plasmatique donnée en IV directe.
o
Le Vd d’un médicament varie selon les caractéristiques physiopathologiques du
patient : si le VD se contracte (patient déshydraté), la concentration du médicament
va augmenter.
o
Tenir compte aussi des propriétés physico-chimiques du médicament. Par exemple,
le Vd d’un médicament liposoluble sera augmenté chez un patient obèse mais pas si
le médicament est hydrosoluble.
 La posologie du médicament devra donc être calculée soit sur la base du poids réel soit sur
celle du poids de référence
3. La clairance

Définition
Clairance = Volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps.
C’est la résultante des différents processus d’élimination impliquant notamment les reins mais aussi
le foie, les poumons, etc…
Ex. : cas de la clairance hépatique = Q x E
Q = débit sanguin irriguant l’organe
E = coefficient d’extraction = (Ca-Ce)/Ca
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
Compétence 4
Intérêt pour la prescription
o
Intérêt fondamental en cas de défaillance de l’un des organes épurateurs. Les
mécanismes mis en jeu pour éliminer le médicament de l’organisme sont
fondamentaux à connaître afin d’anticiper les conséquences des altérations de ces
organes.
o
Ex.: pour un médicament principalement éliminé par le rein, la clairance totale sera
diminuée parallèlement à la baisse de la fonction rénale mais ne sera pas affectée
par une insuffisance hépatique.
o
Ainsi le prescripteur va adapter la posologie du médicament en fonction des
indices physiologiques susceptibles d’influencer la clairance du médicament.
o
Notion complémentaire : la clairance à la créatinine. La créatinine est une
substance naturelle de l’organisme qui n’est pas métabolisée et qui est éliminée
uniquement par le rein. Donc la valeur de cette clairance est un reflet du
fonctionnement du rein. Si elle diminue, cela signifie que le rein fonctionne moins
bien. Dans ce cas, il faudra adapter la posologie des médicaments fortement
éliminés par le rein. Concrètement, on diminue leur posologie pour éviter une
accumulation et donc un risque toxique.
Ex : impact d’une altération de la fonction rénale sur la clairance de la gentamicine
Temps nécessaire pour éliminer totalement
le médicament varie entre un patient avec un rein normal
et un patient insuffisant rénal d’environ 20heures
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Compétence 4
4. La demi-vie

Définition
o
Temps nécessaire pour que, après l’administration d’un médicament, sa
concentration diminue de moitié.
o
On l’exprime en unité de temps.
o
Elle peut varier de qq minutes à plusieurs semaines en fonction des médicaments.
o
La fraction de médicament en fonction du temps dépend donc de sa demi-vie et on
considère que la totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vies.

Modalités de Calcul

Intérêt pour le prescripteur
o
La demi-vie varie d’un sujet à l’autre en fonction de facteurs affectant la clairance
ou le Vd.


o
Si la clairance diminue, la demi-vie augmente
Si le Vd augmente, la demi-vie augmente aussi
Pour un sujet donné, la variation de la demi-vie a des conséquences directes sur :



Le délai d’obtention de l’état d’équilibre
L’intervalle d’administration entre deux prises
Le temps nécessaire à l’élimination totale du médicament.
 Doit être prise en compte pour l’adaptation posologique, surtout si l’intervalle thérapeutique
est étroit
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Compétence 4
5. La biodisponibilité

Cinétique après administration extravasculaire
Après administration d’une dose unique par voie extravasculaire, la concentration sanguine
n’augmente pas instantanément comme dans le cas d’une administration IV car le médicament doit
franchir des barrières biologiques avant d’arriver à la circulation générale

L’évolution des concentrations au cours du temps est la résultante de l’entrée du
médicament dans l’organisme et de son élimination:
–
Phase d’augmentation des concentrations: les concentrations augmentent tant que
l’absorption est plus importante que l’élimination;
–
Pic de Concentration : à un niveau de concentration donné, la vitesse d’élimination
est égale à la vitesse d’absorption  la concentration atteint alors une valeur
maximale appelée Cmax;
–
Phase de décroissance des concentrations: les processus d’absorption et
d’élimination coexistent toujours mais la vitesse d’élimination est supérieure à la
vitesse d’absorption.
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
Compétence 4
L’évolution des concentrations au cours du temps répond à une équation mathématique
qui fait intervenir une constante d’absorption ka qui inclut toutes les variations dues à la
forme pharmaceutique et au passage transmembranaire. Ainsi, l’absorption d’un
médicament va dépendre de:
o
La voie d’administration : un même PA sera absorbé différemment par voie orale,
rectale, cutanée, …
La forme galénique qui va modifier la vitesse avec laquelle le PA sera libéré et ainsi sa
mise à disposition pour l’organisme
o

La biodisponibilité = quantité de mdt qui atteint la circulation sanguine après
discrimination extravasculaire

La fraction de médicament biodisponible est un % qui peut varier de 0 à 100%;

La biodisponibilité d’un même PA peut donc être variable: elle est définie pour une voie
d’administration et une formulation pharmaceutique donnée.

On distingue:

o
La biodisponibilité absolue = rapport de la quantité absorbée pour une voie
d’administration donnée à celle obtenue par la voie IV (qui elle, est égale à 100% par
définition);
o
La biodisponibilité relative = permet de comparer entre elles deux formes de
médicaments administrées par la même voie. On compare alors leur biodisponibilité
absolue, leurs Cmax et Tmax. Si ces paramètres sont comparables, on parle alors de
Bioéquivalence (critère essentiel pour la reconnaissance d’un médicament
générique)
La biodisponibilité absolue sert à calculer le rapport de dose à administrer lors du relais
de la voie IV par une autre voie d’administration.
 Par exemple, si la biodisponibilité orale du médicament est de 50%, on devra administrer
pour cette voie une double dose de celle de la voie IV.
6. L’accumulation

Concept d’accumulation :
Lors de l’administration répétée d’un mdt à intervalles réguliers, les concentrations augmentent
progressivement jusqu’à atteindre un niveau d’équilibre.
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Compétence 4
Evolution des concentrations sanguines après une perfusion
Evolution des concentrations sanguines après une administration orale
L’administration répétée d’un médicament par voie extravasculaire s’accompagne d’une
augmentation progressive des concentrations vers un niveau d’équilibre.
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Compétence 4

Notion d’état d’équilibre
o
Pendant la perfusion, l’augmentation des concentrations suit un processus exponentiel
jusqu’à l’obtention d’une concentration stable = Css = Concentration à l’équilibre ou
Concentration au Steady State.
o
Lors d’une administration répétée d’un médicament, l’objectif est d’atteindre cet état
d’équilibre. Les doses absorbées doivent donc compenser les quantités éliminées.
o
Les concentrations plasmatiques vont ainsi être plus ou moins constantes pendant toute
la durée du ttt.
Ces concentrations doivent se situer dans une fourchette thérapeutique efficace, c’est-à-dire
suffisantes pour être actives mais inférieures au seuil toxique.
 L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies
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Compétence 4
7. Utilisation pratique

L’objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l’organisme par rapport au
médicament

La cinétique doit surtout être connue après des administrations chroniques afin :
o D’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement;
o De maintenir en permanence une concentration plasmatique active;
o D’éviter les phénomènes d’accumulation.

Ces données permettent de déterminer :
o La dose de médicament à prescrire;
o D’évaluer la fréquence des prises pour atteindre l’état d’équilibre

Etablissement d’un schéma thérapeutique
–
Établir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique:
clairance, volume de distribution et demi-vie
–
Détermination de l’intervalle thérapeutique
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Compétence 4

Etablir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l’intervalle
thérapeutique

Notion de dose de charge ou Bolus
Le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre peut dans certains cas d’urgence être trop long.
 Dans ce cas, on peut atteindre l’équilibre ou une concentration efficace d’emblée en
injectant une dose supplémentaire au patient appelée dose de charge ou bolus.
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