01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Pharmacocinétique L’effet thérapeutique Action du médicament sur l’organisme Pharmacodynamie Effet thérapeutique Pharmacocinétique Devenir du médicament dans l’organisme Pharmacocinétique = étude de l’évolution dans le temps des concentrations de médicaments dans l’organisme. 4 principales étapes : - Adsorption (absorption) Distribution Métabolisme Elimination A.D.M.E Les voies d’administration des médicaments - Voie orale ou buccale Administration du médicament par la bouche Le médicament après son passage dans l’estomac atteint l’intestin où se situent les zones de résorption 1 01.12.09 UE.2.11.S1 - Compétence 4 Voie parentérale Administration du mdt par effraction à travers la peau. Administration par injection : utilisation d’aiguille + seringue En fonction du site d’injection, on parle : o o o o - Les voies parentérales relevant d’un acte médical - Voie intra-artérielle (IA) dans une artère Voie intra-rachidienne (IR) ou intra thécale : administration dans l’espace sousarachnoïdien où circule le LCR Voie intracardiaque Voie intra articulaire Voie épidurale ou péridurale : dans l’espace épidural qui se situe entre la dure-mère et la paroi du canal rachidien Voie transmuqueuse Administration du mdt sur ou au travers d’une muqueuse Action locale ou générale o o o o o o - Voie intradermique (ID), sous la surface de la peau Voie intramusculaire (IM), dans le tissu musculaire profond Voie sous-cutanée (SC), sous la peau Voie intraveineuse (IV), dans les veines IV Directe (IVD), injection directement dans la veine +/- rapidement. IVD lente ou IVD flash dite en bolus Perfusion IV utilisée pour l’administration de volumes importants Voie sublinguale : sur la muqueuse qui se situe sous la langue. Action G, rapide Voie rectale : dans le rectum, sur la muqueuse rectale qui est très vascularisé. Action G ou locale Voie vaginale : locale Voies aériennes supérieures et ORL : nez, bouche et pharynx, conduit auditif. Action locale Voie oculaire : locale Voie pulmonaire : administration par voie respiratoire d’aérosols. Administration possible de gaz anesthésiques ou des anesthésiques volatils Voie cutanée Applications des mdts sur la peau Action locale ou G (on parle alors de voie percutanée ou transdermique) La peau lésée ou malade peut augmenter fortement la résorption de certains PA et favoriser l’apparition d’effets indésirables 2 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Nombreuses voies d’administration Le choix de la voie sera influencé par l’état du malade et par l’effet souhaité Les voies d’administration des mdts influencent essentiellement les étapes d’absorption et de distribution chez le sujet sans altération des grandes fonctions physiologiques A. Définition - Etudie le sort du mdt dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations du médicament en fonction du temps Rôle : appliquer ces règles à un malade donné de façon à ajuster son ttt en fonction des paramètres qui lui sont personnels (âge, poids, pathologie associées…) 3 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 B. Les différentes étapes 1. Absorption = résorption - Pénétration du mdt dans le sang à partir de son lieu d’absorption Le PA (Principe Actif) dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans la circulation sanguine Cette étape n’existe pas lorsque le mdt est introduit directement dans la circulation par voir IV Elle varie selon la voie d’administration du mdt Voie orale : - Avantage : - Facile, économique Résorption correcte Assez rapide Inconvénients : Effet de 1er passage hépatique = destruction d’une partie du mdt par le foie avant son action Latence entre moment de l’ingestion et l’effet Destruction par les sucs digestifs Irritation du tube digestif Impossible à utiliser si vomissements ou coma Goût désagréable Interférences possible avec l’alimentation, les boissons Voie parentérale : - Avantage : - Contact directe avec le sang ou le liquide interstitiel Effet plus rapide Injection au lieu désiré Inconvénients : Douleur, irritation Infection Réversibilité quasi impossible 4 01.12.09 UE.2.11.S1 - Compétence 4 Voie IV : Injection lente car risque de choc Injecter dans la lumière de la veine car risque d’irritation pour l’endoveine Ne jamais injecter de suspension ni de solutions huileuses Vérifier l’absence de précipité avant l’injection - Voie IM : Attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses, douloureux - Voie SC : douloureux - Intrarachidienne, épidurale : action locale Voies transmuqueuse : - Sublinguale (Perlinguale) : Evite l’effet de 1er passage hépatique Rectale : irritation possible de la muqueuse Vaginale, nasale, oculaire Voie pulmonaire : - Très bonne résorption : gaz et aérosols 5 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Facteurs pouvant modifier la résorption - Facteurs physiopathologiques : L’âge, l’activité physique, la grossesse, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques… - Facteurs exogènes L’alimentation : o Modification de la vitesse et/ou de l’intensité de la résorption o Attention aux laitages Mdts associés des interactions médicamenteuses 2. Distribution Juste après l’absorption, le mdt parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes : - Forme lié aux protéines plasmatiques – sorte de réserve en PA Forme libre seule responsable de l’action pharmacologique Liaisons aux protéines plasmatiques M + P MP Le mdt se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globuline) qui le transportent. 6 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Diffusion tissulaire La fraction du mdt diffue vers les tissus et passe du « compartiment » plasmatique vers le « compartiment » tissulaire. Le mdt peut se fixer au niveau : - De son site EFFET DU MDT Du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex : les mdt lipophiles se fixent aux tissus graisseux) risque d’effets secondaires à plus ou moins long terme 7 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 3. Métabolisme Les transformations métaboliques concernant la plupart des mdts. - But : rendre le mdt plus hydrosoluble pour faciliter son élimination Site de métabolisme : foie (+++), poumon, rein Réaction : Phase 1 M Phase 2 M-OH M-O-Conjugué Elimination urinaire ou biliaire Ces réactions métaboliques sont sous le contrôle d’enzymes. Substances naturelles de l’organisme qui vont permettre aux différentes réactions de se produire. 8 01.12.09 UE.2.11.S1 - Compétence 4 Notions complémentaires Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation: o De composés actifs: le médicament administré est appelé Prodrogue Administration d’une Prodrogue Inactive Métabolisme Médicament actif o De composés toxiques. Administration d’un Médicament actif Métabolisme Composé toxique - Le rythme d’administration sera d’autant plus important que le métabolisme est rapide; Notion de 1er passage hépatique: en fonction de la voie d’administration, les médicaments pourront passer d’emblée par le foie avant de rejoindre leur site d’action. Or le foie est le site des réactions du métabolisme une partie du médicament pourra être détruite avant même d’avoir été active. Notion d’inhibiteur enzymatique Substance, médicamenteuse ou non, réduisant l'activité des enzymes hépatiques qui interviennent dans le métabolisme (dégradation) d'autres substances médicamenteuses. En ralentissant l'activité des enzymes du foie, un inhibiteur enzymatique augmente l'activité d'un deuxième médicament pris en même temps et peut augmenter sa toxicité, Il entraîne donc une forme particulière d'interaction médicamenteuse. 9 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Notion d’inducteur enzymatique Substance, médicamenteuse ou non, stimulant l'activité des enzymes hépatiques qui interviennent dans le métabolisme (dégradation) d'autres substances médicamenteuses. Les inducteurs enzymatiques peuvent être des médicaments (phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, etc.) ou des produits d'origines diverses (alcool, tabac, etc.). En stimulant l'activité des enzymes du foie, un inducteur enzymatique diminue l'efficacité d'un médicament administré en même temps du fait de l'accélération de son métabolisme. Il peut également majorer la toxicité ou les effets indésirables de ce médicament en accélérant et en augmentant la formation des produits de dégradation (métabolites), qui, parfois, sont beaucoup plus toxiques que le médicament lui-même. Ces divers phénomènes constituent donc une forme d'interaction médicamenteuse. 10 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 4. Elimination Rénale Néphron Vers la vessie 11 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des médicaments. Le rein élimine les médicaments comme d’autres substances de l’organisme. Le néphron, unité élémentaire du rein, agit par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire. Ces processus sont souvent régulés par réabsorption tubulaire = passage de substances des urines vers le sang. • Biliaire = gastro-intestinale Pour les substances de haut poids moléculaire. • Pulmonaire Elimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l’alcool. • Divers – Lait maternel – Salive – Peau et phanères – larmes 12 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Devenir normal du mdt dans l’organisme : Quantification du devenir des concentrations plasmatiques. 1. Les paramètres pharmacocinétiques-définition Le schéma posologique choisi pour un médicament a pour but de maintenir les concentrations plasmatiques dans l’intervalle thérapeutique = zone de concentrations assurant l’effet thérapeutique optimal tout en minimisant le risque d’effets indésirables Après l’administration d’un médicament, l’évolution des concentrations sanguines dépend: – Des modalités d’administration (voie d’administration, forme galénique, posologie…) – Des paramètres pharmacocinétiques qui décrivent quantitativement le devenir du médicament dans l’organisme Donc, les paramètres pharmacocinétiques de chaque médicament sont définis lors du développement clinique dans des groupes homogènes de patients, et notamment dans des groupes de patients ayant des caractéristiques physiopathologiques variables (personnes âgées, insuffisants rénaux, etc…) afin de déterminer l’impact de ces facteurs individuels sur les valeurs des paramètres pharmacocinétiques. 13 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Les principaux paramètres pharmacocinétiques sont : – Le volume de distribution = capacité du médicament à diffuser dans l’organisme. Il pourra être modifié par l’obésité ou si la patient est déshydraté. – La clairance = capacité de l’organisme à épurer (éliminer) le médicament. Elle pourra être modifiée par tout ce qui altère le fonctionnement des reins ou du foie. – La demi-vie = indicateur de la durée de persistance du médicament dans l’organisme. – La biodisponibilité = fraction du médicament (ou quantité) qui atteint la circulation générale après une administration par voie extra-vasculaire 2. Le volume de distribution Définition o Le volume de distribution = Vd = espace de dilution d’un médicament; o C’est un volume fictif = Vd apparent = traduit en fait l’intensité de la diffusion du médicament dans l’organisme; o Si le Vd est petit = médicament diffuse peu et reste dans le volume plasmatique; o Si le Vd est élevé = médicament très concentré dans tous les tissus; Modalités de calcul o Résolution d’équation o Extrapolation : estimation du Vd par extrapolation de la concentration à l’origine 14 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Intérêt pour la prescription o En pratique, le Vd est utilisé par le prescripteur pour déterminer la dose permettant d’obtenir une concentration plasmatique donnée en IV directe. o Le Vd d’un médicament varie selon les caractéristiques physiopathologiques du patient : si le VD se contracte (patient déshydraté), la concentration du médicament va augmenter. o Tenir compte aussi des propriétés physico-chimiques du médicament. Par exemple, le Vd d’un médicament liposoluble sera augmenté chez un patient obèse mais pas si le médicament est hydrosoluble. La posologie du médicament devra donc être calculée soit sur la base du poids réel soit sur celle du poids de référence 3. La clairance Définition Clairance = Volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. C’est la résultante des différents processus d’élimination impliquant notamment les reins mais aussi le foie, les poumons, etc… Ex. : cas de la clairance hépatique = Q x E Q = débit sanguin irriguant l’organe E = coefficient d’extraction = (Ca-Ce)/Ca 15 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Intérêt pour la prescription o Intérêt fondamental en cas de défaillance de l’un des organes épurateurs. Les mécanismes mis en jeu pour éliminer le médicament de l’organisme sont fondamentaux à connaître afin d’anticiper les conséquences des altérations de ces organes. o Ex.: pour un médicament principalement éliminé par le rein, la clairance totale sera diminuée parallèlement à la baisse de la fonction rénale mais ne sera pas affectée par une insuffisance hépatique. o Ainsi le prescripteur va adapter la posologie du médicament en fonction des indices physiologiques susceptibles d’influencer la clairance du médicament. o Notion complémentaire : la clairance à la créatinine. La créatinine est une substance naturelle de l’organisme qui n’est pas métabolisée et qui est éliminée uniquement par le rein. Donc la valeur de cette clairance est un reflet du fonctionnement du rein. Si elle diminue, cela signifie que le rein fonctionne moins bien. Dans ce cas, il faudra adapter la posologie des médicaments fortement éliminés par le rein. Concrètement, on diminue leur posologie pour éviter une accumulation et donc un risque toxique. Ex : impact d’une altération de la fonction rénale sur la clairance de la gentamicine Temps nécessaire pour éliminer totalement le médicament varie entre un patient avec un rein normal et un patient insuffisant rénal d’environ 20heures 16 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 4. La demi-vie Définition o Temps nécessaire pour que, après l’administration d’un médicament, sa concentration diminue de moitié. o On l’exprime en unité de temps. o Elle peut varier de qq minutes à plusieurs semaines en fonction des médicaments. o La fraction de médicament en fonction du temps dépend donc de sa demi-vie et on considère que la totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vies. Modalités de Calcul Intérêt pour le prescripteur o La demi-vie varie d’un sujet à l’autre en fonction de facteurs affectant la clairance ou le Vd. o Si la clairance diminue, la demi-vie augmente Si le Vd augmente, la demi-vie augmente aussi Pour un sujet donné, la variation de la demi-vie a des conséquences directes sur : Le délai d’obtention de l’état d’équilibre L’intervalle d’administration entre deux prises Le temps nécessaire à l’élimination totale du médicament. Doit être prise en compte pour l’adaptation posologique, surtout si l’intervalle thérapeutique est étroit 17 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 5. La biodisponibilité Cinétique après administration extravasculaire Après administration d’une dose unique par voie extravasculaire, la concentration sanguine n’augmente pas instantanément comme dans le cas d’une administration IV car le médicament doit franchir des barrières biologiques avant d’arriver à la circulation générale L’évolution des concentrations au cours du temps est la résultante de l’entrée du médicament dans l’organisme et de son élimination: – Phase d’augmentation des concentrations: les concentrations augmentent tant que l’absorption est plus importante que l’élimination; – Pic de Concentration : à un niveau de concentration donné, la vitesse d’élimination est égale à la vitesse d’absorption la concentration atteint alors une valeur maximale appelée Cmax; – Phase de décroissance des concentrations: les processus d’absorption et d’élimination coexistent toujours mais la vitesse d’élimination est supérieure à la vitesse d’absorption. 18 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 L’évolution des concentrations au cours du temps répond à une équation mathématique qui fait intervenir une constante d’absorption ka qui inclut toutes les variations dues à la forme pharmaceutique et au passage transmembranaire. Ainsi, l’absorption d’un médicament va dépendre de: o La voie d’administration : un même PA sera absorbé différemment par voie orale, rectale, cutanée, … La forme galénique qui va modifier la vitesse avec laquelle le PA sera libéré et ainsi sa mise à disposition pour l’organisme o La biodisponibilité = quantité de mdt qui atteint la circulation sanguine après discrimination extravasculaire La fraction de médicament biodisponible est un % qui peut varier de 0 à 100%; La biodisponibilité d’un même PA peut donc être variable: elle est définie pour une voie d’administration et une formulation pharmaceutique donnée. On distingue: o La biodisponibilité absolue = rapport de la quantité absorbée pour une voie d’administration donnée à celle obtenue par la voie IV (qui elle, est égale à 100% par définition); o La biodisponibilité relative = permet de comparer entre elles deux formes de médicaments administrées par la même voie. On compare alors leur biodisponibilité absolue, leurs Cmax et Tmax. Si ces paramètres sont comparables, on parle alors de Bioéquivalence (critère essentiel pour la reconnaissance d’un médicament générique) La biodisponibilité absolue sert à calculer le rapport de dose à administrer lors du relais de la voie IV par une autre voie d’administration. Par exemple, si la biodisponibilité orale du médicament est de 50%, on devra administrer pour cette voie une double dose de celle de la voie IV. 6. L’accumulation Concept d’accumulation : Lors de l’administration répétée d’un mdt à intervalles réguliers, les concentrations augmentent progressivement jusqu’à atteindre un niveau d’équilibre. 19 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Evolution des concentrations sanguines après une perfusion Evolution des concentrations sanguines après une administration orale L’administration répétée d’un médicament par voie extravasculaire s’accompagne d’une augmentation progressive des concentrations vers un niveau d’équilibre. 20 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Notion d’état d’équilibre o Pendant la perfusion, l’augmentation des concentrations suit un processus exponentiel jusqu’à l’obtention d’une concentration stable = Css = Concentration à l’équilibre ou Concentration au Steady State. o Lors d’une administration répétée d’un médicament, l’objectif est d’atteindre cet état d’équilibre. Les doses absorbées doivent donc compenser les quantités éliminées. o Les concentrations plasmatiques vont ainsi être plus ou moins constantes pendant toute la durée du ttt. Ces concentrations doivent se situer dans une fourchette thérapeutique efficace, c’est-à-dire suffisantes pour être actives mais inférieures au seuil toxique. L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies 21 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 7. Utilisation pratique L’objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l’organisme par rapport au médicament La cinétique doit surtout être connue après des administrations chroniques afin : o D’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement; o De maintenir en permanence une concentration plasmatique active; o D’éviter les phénomènes d’accumulation. Ces données permettent de déterminer : o La dose de médicament à prescrire; o D’évaluer la fréquence des prises pour atteindre l’état d’équilibre Etablissement d’un schéma thérapeutique – Établir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique: clairance, volume de distribution et demi-vie – Détermination de l’intervalle thérapeutique 22 01.12.09 UE.2.11.S1 Compétence 4 Etablir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l’intervalle thérapeutique Notion de dose de charge ou Bolus Le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre peut dans certains cas d’urgence être trop long. Dans ce cas, on peut atteindre l’équilibre ou une concentration efficace d’emblée en injectant une dose supplémentaire au patient appelée dose de charge ou bolus. 23