Transmissions gabaergiques

Transmissions Gabaergiques
Introduction
GABA : acide γ-aminobutyrique
- Exclusivement dans SNC
- Principal neuromédiateur inhibiteur (40% des neurones)
o Autres neuromédiateurs inhibiteurs : Glycine (glycocolle) : moelle épinière
- Interneurones courts qui modulent transmission de nombreux autres neurones
Les effets inhibiteurs du GABA contrebalancent les effets excitateurs du glutamate :
- Déséquilibre GABA / Glutamate → épilepsie
 Stimulation gabaergique = effet antiépileptique
- Lors d’une ischémie cérébrale : augmentation de l’activité glutamatergique → apoptose neuronale
 Stimulation Gabaergique = effet neuroprotecteur
- Stimulation gabaergique module l’état contractile musculaire, anxiété, vigilance, sommeil, mémoire
- Développement cerveau :
o Stimulation excessive des GABA-A (alcool, BZ) chez la femme enceinte au cours du 3ème trimestre
de grossesse → apoptose neuronale → malformations cerébrales du fœtus, perturbations neuro-
comportementales
I. Métabolisme
A) Biosynthèse et stockage vésiculaire
Cytoplasme : Glutamate-décarboxylase (GAD) [Phosphate de pyridoxal = vit. B6]
Stockage vésiculaire : (VGaT) = 10 TM
B) Recapture
Recapture : (GAT) = 12 TM
- Neurones : GAT-1, 4
- Cellules gliales : GAT-2, 3
- Rein, foie
Inhibiteur GAT neuronaux et gliaux : augmente la transmission GABA synaptique
 Tagabine (Gabitril®) : antiépileptique
 Acide nipécotique : outil expérimental
C) Catabolisme
Motochondries : GABA transaminase (GABA-T) → Succinate semi-aldéhyde → Acide succinique → cycle de Krebs
- Inhibiteurs GABA-T : antiépileptique
o Vigabatrine (γ-vinyl gaba) : Sabril®
o Valproate : Dépakine®

II. Les récepteurs GABA-B et ligands
Couplage à Gi / Go, famille 3
- GABA-B présynaptiques → Gi(α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux calciques peu pohosphorylés
→ ↘influx de Ca2+ → ↘exocytose
- GABA-B présynaptiques → Gi(βγ) → ↘exocytose
- GABA-B postsynaptiques → Gi → AC → […] → hyperpolarisation → ↘potentiel d’action
Les récepteurs GABA-B : stimulés sélectivement par le baclofène, insensibles à la bicuculline
Baclofène : Liorésal® → utilisé en thérapeutique (effets inhibiteurs de la transmission réflexe)
 Entraîne une relaxation des muscles squelettique
Principales indications : contractures spastiques (sclérose en plaques…)
GHB, gamma-hydroxy-butyrate : Gamma-OH®, Xyrem®
- Métabolite endogène du GABA et neuromédiateur potentiel
- Agoniste GABA-B
- Utilisé en anesthésiologie
- Détourné en toxicomanie (une des drogues du viol)
III. Les récepteurs GABA-A et ligands
A) Structure et diversité
- Perméabilité anionique : Cl- → inhibé par la picrotoxine
- Sites allostériques (BZ, barbituriques…)
- Hétéropentamériques
GABA-A somatodendritiques → entrée de Cl- → hyperpolarisation → diminution du potentiel d’action
Les sous-unités des récepteurs GABA-A : α, β, γ, delta, epsilon, ρ et thêta
- Plusieurs isoformes : α1 à α6, β1 à β4, γ1 à γ3, ρ1 à ρ3
- Plusieurs variantes obtenus par épissage alternatif
 Le nombre de récepteurs GABA-A potentiels est infini
GABA-A1 à GABA-A6 : association α, β et γ ; N° = isoforme α présente 2 molécules de GABA / récepteurs
GABA-A01, 1e, 4 et 6 : association αβδ ou αβε, insensibles aux benzodiazépines, sensibles à la bicuculline
GABA-A00r, ou GABA-C : association ρ1, ρ2 ou ρ3, 1 site de liaison du GABA / sous-unité ; affinité pour le GABA 1à
fois plus élevée par rapport aux autres récepteurs GABA-A ; insensibles à la bicuculline et aux benzodiazépines
B) Ligands du site de liaison du GABA
- GABA, agoniste physiologique
- Muscimol : alcaloïde extrait d’Amanita muscaria → agoniste d’intérêt expérimental
- Bicuculline : alcaloïde de Dicentra cucularia
o Compétitif du GABA, sélectif des récepteurs GABA-A
o Antagoniste d’intérêt expérimental

C) Ligands de sites allostériques
- Picrotoxinine : composant actif de la picrotoxine
o Bloqueur du canal
o Intérêt expérimental : stimuation du SNC
- Méphénisine (Décontractyl®)
o Myorelaxant
o Diminution de l’anxiété sans somnolence notable
- Méprobamate (Equanil®, Novalm®) : effets sédatifs
Benzodiazépines « agonistes » :
- Sédatives / hypnotiques
- Anxiolytiques
- Anticonvulsivantes / aniépileptiques
- Myorelaxantes
- Amnésiantes
 Indiquées comme hypnotiques
o Longue durée d’action :
 Estazolam (Nuctalon®)
 Flunitrazépam (Rohypnol®)
 Nitrazépam (Mogadon®)
o Durée d’action intermédiaire :
 Loprazoam (Havlane®)
 Lormétazépam (Noctamide®)
 Témazépam (Normison®)
o Courte durée d’action :
 Triazolam (Halcion®)
 Indiquées comme anxiolytiques : Diazépam (Valium®)
Indiquées comme anticonvulsivants-antiépileptiques : Diazépam (Valium®)
Indiquées comme myorelaxants : Tétrazépam
Benzodiazépines « agonistes inverses »
- Se lient au site des benzodiazépines
- Diminution de l’ouverture du canal chlorure induite par le GABA
- Ces agonistes inverses sont :
o Anxiogènes
o Elèvent la vigilance
o Empêchent le sommeil
o Convulsivants
o Augmentent le tonus musculaire
 Pas de potentialité thérapeutique connue
Benzodiazépines « antagonistes »
Flumazénil (Anexate®)
- S’oppose à la liaison des agonistes et des agonistes inverses, mais sans conséquences fonctionnelles
propres
- Utilisé pour établir le diagnostic différentiel entre les états comateux d’origine inconnue de ceux
provenant d’une intoxication par benzodiazépines

- Antidote dans le cas d’intoxication par les benzodiazépines
- Interrompre une anesthésie général induite et maintenue par une benzodiazépine
Barbituriques
Potentialisent l’ouverture du canal chlorure → obsolètes en tant qu’hypnotiques
- Phénobarbital (Gardénal®, Aparoxal®, Alepsal®) → anti-épileptique
o Puissances inducteurs des enzymes du métabolisme des médicaments
o Augmentent la tolérance et la dépendance
o Index thérapeutique faible
- Primidone (Mysoline®) : métabolisée en partie en phénobarbital → anti-épileptique
Neurostéroïdes
- Métabolites :
o De la progestérone (allopregnanolone)
o Des androgènes
o De la corticostérone (α-tétrahydrodésoxycorticostérone)
- Impliquées dans :
o Le développement neuronal normal
o Les atteintes neurologiques (épilepsie, spasme infantile)
o Les désordres psychiatriques (schizophrénie, dépression)
Les anesthésiques généraux
- Potentialisent l’effet du GABA
o Les anesthésiques inhalés
 Chloroforme
 Ether
 Halothane (Fluothane®)
 Sévoflurane (Sévorane®)
o Utilisés par voie intraveineuse :
 Etomidate
 Propofol
- Exceptions : kétamine, protoxyde d’azote, xénon → antagonistes non-compétitifs des récepteurs NMDA
Alcool, éthanol
- Potentialisateur du GABA le plus courant
- Effets multiples et opposés de l’alcool chez les consommateurs