Transmissions Gabaergiques Introduction GABA : acide γ-aminobutyrique - Exclusivement dans SNC Principal neuromédiateur inhibiteur (40% des neurones) o Autres neuromédiateurs inhibiteurs : Glycine (glycocolle) : moelle épinière Interneurones courts qui modulent transmission de nombreux autres neurones Les effets inhibiteurs du GABA contrebalancent les effets excitateurs du glutamate : - I. Déséquilibre GABA / Glutamate → épilepsie Stimulation gabaergique = effet antiépileptique Lors d’une ischémie cérébrale : augmentation de l’activité glutamatergique → apoptose neuronale Stimulation Gabaergique = effet neuroprotecteur Stimulation gabaergique module l’état contractile musculaire, anxiété, vigilance, sommeil, mémoire Développement cerveau : o Stimulation excessive des GABA-A (alcool, BZ) chez la femme enceinte au cours du 3ème trimestre de grossesse → apoptose neuronale → malformations cerébrales du fœtus, perturbations neurocomportementales Métabolisme A) Biosynthèse et stockage vésiculaire Cytoplasme : Glutamate-décarboxylase (GAD) [Phosphate de pyridoxal = vit. B6] Stockage vésiculaire : (VGaT) = 10 TM B) Recapture Recapture : (GAT) = 12 TM - Neurones : GAT-1, 4 Cellules gliales : GAT-2, 3 Rein, foie Inhibiteur GAT neuronaux et gliaux : augmente la transmission GABA synaptique Tagabine (Gabitril®) : antiépileptique Acide nipécotique : outil expérimental C) Catabolisme Motochondries : GABA transaminase (GABA-T) → Succinate semi-aldéhyde → Acide succinique → cycle de Krebs - Inhibiteurs GABA-T : antiépileptique o Vigabatrine (γ-vinyl gaba) : Sabril® o Valproate : Dépakine® II. Les récepteurs GABA-B et ligands Couplage à Gi / Go, famille 3 - GABA-B présynaptiques → Gi(α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux calciques peu pohosphorylés → ↘influx de Ca2+ → ↘exocytose GABA-B présynaptiques → Gi(βγ) → ↘exocytose GABA-B postsynaptiques → Gi → AC → […] → hyperpolarisation → ↘potentiel d’action Les récepteurs GABA-B : stimulés sélectivement par le baclofène, insensibles à la bicuculline Baclofène : Liorésal® → utilisé en thérapeutique (effets inhibiteurs de la transmission réflexe) Entraîne une relaxation des muscles squelettique Principales indications : contractures spastiques (sclérose en plaques…) GHB, gamma-hydroxy-butyrate : Gamma-OH®, Xyrem® - III. Métabolite endogène du GABA et neuromédiateur potentiel Agoniste GABA-B Utilisé en anesthésiologie Détourné en toxicomanie (une des drogues du viol) Les récepteurs GABA-A et ligands A) Structure et diversité - Perméabilité anionique : Cl- → inhibé par la picrotoxine Sites allostériques (BZ, barbituriques…) Hétéropentamériques GABA-A somatodendritiques → entrée de Cl- → hyperpolarisation → diminution du potentiel d’action Les sous-unités des récepteurs GABA-A : α, β, γ, delta, epsilon, ρ et thêta - Plusieurs isoformes : α1 à α6, β1 à β4, γ1 à γ3, ρ1 à ρ3 Plusieurs variantes obtenus par épissage alternatif Le nombre de récepteurs GABA-A potentiels est infini GABA-A1 à GABA-A6 : association α, β et γ ; N° = isoforme α présente 2 molécules de GABA / récepteurs GABA-A01, 1e, 4 et 6 : association αβδ ou αβε, insensibles aux benzodiazépines, sensibles à la bicuculline GABA-A00r, ou GABA-C : association ρ1, ρ2 ou ρ3, 1 site de liaison du GABA / sous-unité ; affinité pour le GABA 1à fois plus élevée par rapport aux autres récepteurs GABA-A ; insensibles à la bicuculline et aux benzodiazépines B) Ligands du site de liaison du GABA - GABA, agoniste physiologique Muscimol : alcaloïde extrait d’Amanita muscaria → agoniste d’intérêt expérimental Bicuculline : alcaloïde de Dicentra cucularia o Compétitif du GABA, sélectif des récepteurs GABA-A o Antagoniste d’intérêt expérimental C) Ligands de sites allostériques - - - Picrotoxinine : composant actif de la picrotoxine o Bloqueur du canal o Intérêt expérimental : stimuation du SNC Méphénisine (Décontractyl®) o Myorelaxant o Diminution de l’anxiété sans somnolence notable Méprobamate (Equanil®, Novalm®) : effets sédatifs Benzodiazépines « agonistes » : - Sédatives / hypnotiques - Anxiolytiques - Anticonvulsivantes / aniépileptiques - Myorelaxantes - Amnésiantes Indiquées comme hypnotiques o Longue durée d’action : Estazolam (Nuctalon®) Flunitrazépam (Rohypnol®) Nitrazépam (Mogadon®) o Durée d’action intermédiaire : Loprazoam (Havlane®) Lormétazépam (Noctamide®) Témazépam (Normison®) o Courte durée d’action : Triazolam (Halcion®) Indiquées comme anxiolytiques : Diazépam (Valium®) Indiquées comme anticonvulsivants-antiépileptiques : Diazépam (Valium®) Indiquées comme myorelaxants : Tétrazépam Benzodiazépines « agonistes inverses » - Se lient au site des benzodiazépines - Diminution de l’ouverture du canal chlorure induite par le GABA - Ces agonistes inverses sont : o Anxiogènes o Elèvent la vigilance o Empêchent le sommeil o Convulsivants o Augmentent le tonus musculaire Pas de potentialité thérapeutique connue Benzodiazépines « antagonistes » Flumazénil (Anexate®) - S’oppose à la liaison des agonistes et des agonistes inverses, mais sans conséquences fonctionnelles propres Utilisé pour établir le diagnostic différentiel entre les états comateux d’origine inconnue de ceux provenant d’une intoxication par benzodiazépines - Antidote dans le cas d’intoxication par les benzodiazépines Interrompre une anesthésie général induite et maintenue par une benzodiazépine Barbituriques Potentialisent l’ouverture du canal chlorure → obsolètes en tant qu’hypnotiques - - Phénobarbital (Gardénal®, Aparoxal®, Alepsal®) → anti-épileptique o Puissances inducteurs des enzymes du métabolisme des médicaments o Augmentent la tolérance et la dépendance o Index thérapeutique faible Primidone (Mysoline®) : métabolisée en partie en phénobarbital → anti-épileptique Neurostéroïdes - Métabolites : o De la progestérone (allopregnanolone) o Des androgènes o De la corticostérone (α-tétrahydrodésoxycorticostérone) - Impliquées dans : o Le développement neuronal normal o Les atteintes neurologiques (épilepsie, spasme infantile) o Les désordres psychiatriques (schizophrénie, dépression) Les anesthésiques généraux - Potentialisent l’effet du GABA o Les anesthésiques inhalés Chloroforme Ether Halothane (Fluothane®) Sévoflurane (Sévorane®) o Utilisés par voie intraveineuse : Etomidate Propofol - Exceptions : kétamine, protoxyde d’azote, xénon → antagonistes non-compétitifs des récepteurs NMDA Alcool, éthanol - Potentialisateur du GABA le plus courant - Effets multiples et opposés de l’alcool chez les consommateurs