M I S E A U P O I N T La fréquence cardiaque, la pression artérielle systolique et l’insuffisance cardiaque Heart rate, systolic blood pressure and heart failure ❐ A. Diaz*, J.C. Tardif** ... Points forts ... ❐ La fréquence cardiaque de repos est un marqueur de risque de mortalité générale et cardiovasculaire dans plusieurs types de population. ❐ La fréquence cardiaque élevée peut être associée à l’hyperactivité sympathique. ❐ La fréquence cardiaque élevée au repos est liée à une augmentation de la mortalité totale et cardiovasculaire chez les patients hypertendus. ❐ Une réduction de la fréquence cardiaque entraîne un meilleur remplissage ventriculaire gauche, augmente l’apport d’oxygène et réduit la consommation myocardique d’oxygène, le tout pouvant contribuer à une amélioration de l’insuffisance cardiaque. ❐ Les études internationales BEAUTIFUL et SHIFT sont des essais cliniques randomisés importants en cours qui permettront d’évaluer le bénéfice d’une réduction pure de la fréquence cardiaque au repos avec ivabradine chez les patients avec fraction d’éjection ventriculaire gauche abaissée et traitement standard optimal. Mots-clés : Fréquence cardiaque – Pression artérielle – Insuffisance cardiaque. Keywords: Heart rate – Arterial ­pressure – Heart failure. O * Service de cardiologie du centre hospitalier de la région de Trois-Rivières, université de Montréal, Montréal, Québec, Canada. ** Département de médecine, institut de cardiologie de Montréal, université de Montréal, Montréal, Québec, Canada. 128 n dispose de preuves solides en recherche fondamentale, en génétique, puis en épidémiologie et en clinique de la relation, entre la fréquence cardiaque élevée au repos et la mortalité totale et cardiovasculaire (1). La relation entre la fréquence cardiaque au repos et la pression artérielle systolique (PAS) a été, elle aussi, bien étudiée (2-4). D’ailleurs, cette relation est maintenant considérée comme un épiphénomène associé au syndrome métabolique. Les effets délétères de la fréquence cardiaque élevée au repos dans le contexte d’insuffisance cardiaque sont également bien démontrés (5, 6). La fréquence cardiaque au repos est un facteur de risque cardiovasculaire important, qui ne devrait certainement pas être négligé. La fréquence cardiaque et l’impact sur la morbi-mortalité cardiovasculaire H.J. Levine a fait l’hypothèse que le nombre de battements cardiaques au cours de la vie est relativement constant chez les mammifères (7). En effet, de la souris pesant quelques grammes jusqu’à la baleine qui fait plusieurs tonnes, il y a une relation semi-logarithmique inverse entre le nombre de battements et l’espérance de vie (figure 1). Seul l’homme s’écarte de cette relation, possiblement en raison du développement social et de la médecine. Le nombre de battements au cours de la vie d’un mammifère se situerait, avec un certain degré de variation, aux alentours de 1,1 milliard. La dépense énergétique calculée chez l’humain Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 pour chaque battement cardiaque étant approximativement de 300 mg d’adénosine triphosphate (ATP), le cœur utilise donc environ 30 kg d’ATP par jour. Une réduction de la fréquence cardiaque de 10 battements par minute économisera donc environ 5 kg d’ATP par jour, et évitera tous les produits du stress oxydatif associés et leurs effets nocifs (8). G.P. Dobson a bien démontré que la consommation d’oxygène, de moles d’ATP et le nombre de battements cardiaques demeurent relativement constants entre les espèces (9). Il existe des données épidémiologiques solides démontrant une relation significative entre la fréquence cardiaque au repos et la morbi-mortalité cardiovasculaire. Cette relation a été bien démontrée dans plusieurs types de populations (tableau). Des études prospectives et rétrospectives chez des individus sains ont montré une augmentation de la mortalité générale et cardiovasculaire avec une fréquence cardiaque au repos élevée (2, 8, 10-20). L’ensemble Battements/mn 1 000 600 souris hamster 300 rat singe marmotte chat chien 100 tigre âne 50 Figure 1. Relation semi-logarithmique entre la fréquence cardiaque au repos et l’espérance de vie chez différents mammifères. Adapté de (7). girafe lion homme cheval éléphant 20 baleine baleine 20 40 60 Espérance de vie (années) 80 Tableau. Études épidémiologiques évaluant l’association entre fréquence cardiaque et mortalité. Auteur (Étude) Année Nombre W.B. Kannel et al. (Framingham) [14] 1948 5 070 A. Reunanen et al. (18) 1966 10 717 G.B. Mensink et al. (Spandau) [19] 1982 4 756 A. Benetos et al. (2) 1974 19 386 1958 1 233 1957 1 899 1967 33 781 1971 6 672 1984 2 533 1967 7 079 1985 3 527 Y. Fujiura et al. (20) 1977 573 A. Diaz et al. (CASS) [22] 1975 24 913 A.R. Dyer et al. (Chicago People Gas) [10] A.R. Dyer et al. (Chicago Western Electric) [10] A.R. Dyer et al. (Chicago Heart Association) [10] R.F. Gillum et al. (NHANES I) [12] F. Seccareccia et al. (MATISS) [16] X. Jouven et al. (Paris Prospective Study 1) [13] E. Kristal-Boneh et al. (CORDIS) [15] Sexe et âge (ans) Hommes/Femmes 35-94 Hommes/Femmes 30-59 Hommes/Femmes 40-80 Hommes/Femmes 40-69 Hommes 40-59 Hommes 40-55 Hommes/Femmes 18-74 Hommes/Femmes 25-74 Hommes 40-69 Hommes 42-53 Hommes (moyenne d’âge : 43) Suivi (années) Résultats RR ou HR (IC95) 36 MCV p < 0,001 23 12 18 Hommes > 84 bpm RR 1,40 (1,11-1,77) Femmes > 94 bpm RR 1,40 (1,00-1,96) Hommes HR 1,7 (1,2-2,6) Femmes HR 1,3 (0,9-2,0) Hommes RR 2,18 (1,37-3,47) Femmes RR 1,46 (0,64-3,33) 15 Mortalité générale p < 0,001 17 Mortalité générale p < 0,001 22 Mortalité générale p < 0,001 10 Hommes RR 1,44 (1,08-1,92) Femmes RR 1,26 (0,89-1,76) 4-13 MCV HR 2,54 (1,25-5,16) 23 Mort subite RR 1,28 (1,06-1,61) 8 MCV RR 2,02 (1,1-4,0) Hommes 40-64 18 Mortalité générale HR 3,71 (1,35-10,22) Hommes/Femmes (moyenne d’âge : 53) 14,7 Mortalité générale HR 1,32 (1,19-1,47) MCV HR 1,31 (1,15-1,48) HR : hazard-ratio ; MCV : mortalité cardiovasculaire ; RR : risque relatif. Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 129 M I S E A U des données existantes montre que cette relation existe chez les hommes et les femmes (21, 22). La fréquence cardiaque diminue avec l’âge mais dans différents modèles, après correction pour l’âge, la fréquence cardiaque élevée au repos demeure un facteur de mauvais pronostic (2325). Chez les patients avec maladie coronarienne stable ou instable, la fréquence cardiaque élevée au repos est associée à une mortalité cardiovasculaire et des taux d’événements cardiaques majeurs accrus (22, 26). Nous avons recueilli la fréquence cardiaque au repos de 24 913 patients avec maladie coronarienne athéromateuse (MCAS) du registre Coronary Artery Surgery Study (CASS) avec un suivi médian de 14,7 années. Le risque de mortalité totale et cardiovasculaire était augmenté avec une fréquence cardiaque au repos plus élevée (p < 0,001). En comparaison avec ceux dont la fréquence cardiaque au repos était inférieure ou égale à 62 bpm, les patients avec une fréquence au repos égale ou supérieure à 83 bpm avaient un risque significativement plus élevé de mortalité totale (hazard-ratio = 1,32 ; IC95 : 1,19-1,47) et de mortalité cardiovasculaire (hazard-ratio = 1,31 ; IC95 : 1,15-1,48) après ajustement pour plusieurs variables cliniques. Ces derniers avaient aussi un taux de réhospitalisations pour maladies cardiovasculaires plus élevé (hazard-ratio = 1,14 ; IC95 : 1,02-1,27). 60 CHD 50 CVD Taux pour 1 000 ajusté pour l’âge Toute cause 40 30 20 10 0 < 65 65-74 75-84 Fréquence cardiaque (battements/mn) 85+ Figure 2. Association de la fréquence cardiaque et du taux de mortalité chez des hommes hypertendus : données de l’étude Framingham, qui a comporté un suivi de 36 ans (modifié de [3] ). P O I N T Hypertension et fréquence cardiaque élevée Les études épidémiologiques ont également permis d’observer une association entre la fréquence cardiaque élevée au repos et l’hyper­ activité sympathique (27, 28). P. Palatini et al. ont très bien étudié cette corrélation dans trois populations différentes totalisant 2 684 personnes. Une étude belge menée dans une population générale européenne, l’étude Tecumseh portant sur une population générale nord-américaine et l’étude HARVEST conduite chez des individus hypertendus ont démontré que les sous-groupes de patients avec tachycardie présentaient aussi plus d’hypertension artérielle, de dyslipidémie et d’hyperinsulinémie (28). L’association persistait malgré l’ajustement pour des facteurs de risque potentiellement confondants. M.W. Gillman et al. ont évalué l’influence de la fréquence cardiaque sur la mortalité chez des hypertendus dans l’étude Framingham (3). Quatre mille cinq cent trente patients hypertendus âgés de 35 à 74 ans ont été suivis pendant 36 ans dans cette étude. Le rapport de cotes (odds-ratio, ou OR) relatif à la mortalité totale pour chaque augmentation de 40 bpm dans la fréquence cardiaque au repos était de 2,18 (IC95 : 1,68-2,83) pour les hommes et de 2,14 (1,59-2,88) pour les femmes. En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire, le OR (IC95) était de 1,68 (1,192,37) chez les hommes et de 1,70 (1,08-2,67) chez les femmes (figures 2 et 3). P. Palatini et al. ont démontré que la fréquence cardiaque au repos élevée est liée à une augmentation de la mortalité totale et cardiovasculaire chez les personnes âgées atteintes d’hypertension systolique isolée non traitée (25). Dans cette étude, la mesure de la tension artérielle ambulatoire automatisée pendant 24 heures n’a pas ajouté d’information pronostique à celle de la consultation (moyenne de 6 mesures au cours de 3 visites). Le mécanisme sous-jacent de cette association est complexe et n’a pas été encore bien élucidé. Plusieurs considérations physiopathologiques ont été proposées, mais des facteurs environnementaux et génétiques font partie des axes de recherche actuels. J. Filipovsky et al. ont étudié une cohorte de 6 424 hommes parisiens âgés de 40-53 ans sans maladie cardiovasculaire connue (29). La fréquence cardiaque, les niveaux d’acides gras libres et le cortisol plasmatique matinal étaient élevés chez les individus avec hypertension artérielle, et cela à tous les niveaux de masse corporelle indexée mais particulièrement chez les patients plus minces ▸▸▸/▸▸▸ 130 Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 M I S E A U P O I N T ▸▸▸/▸▸▸ Taux pour 1 000 ajusté pour l’âge 40 30 CHD CVD 20 Toute cause 10 0 < 65 65-74 75-84 Fréquence cardiaque (battements/mn) 85+ Figure 3. Association de la fréquence cardiaque et du taux de mortalité chez des femmes hypertendues : données de l’étude Framingham, qui a comporté un suivi de 36 ans (modifié de [3] ). Athérosclérose Spasme coronarien Hypertrophie vasculaire §Tonus sympathique ¥Tonus vagal Activation plaquettaire Hématocrite élevé Rénine Thrombose coronarienne Conversion à fibres musculaires rapides Vasoconstriction Arythmie Altérations vasculaires Résistance à l’insuline Récepteurs ß Hypertrophie ventriculaire gauche Mort subite Figure 4. Altérations du système autonome et événements cardiovasculaires. et hypertendus. L’hyperactivité sympathique est probablement l’une des causes de l’association entre la fréquence cardiaque élevée, les anomalies métaboliques et l’hypertension artérielle. Dans les modèles animaux, la stimulation chronique des récepteurs bêta cause une augmentation de la proportion des fibres musculaires rapides, plus résistantes à l’insuline. La vasoconstriction aiguë causée par les médiateurs adrénergiques réduit le flot sanguin dans les cellules musculaires squelettiques qui sont actives dans le métabolisme du glucose, contribuant ainsi au tableau de résistance à l’insuline (figure 4). 132 Le risque de mortalité est accru lorsque l’activité vagale est diminuée. Cela a été prouvé par différentes mesures de l’activité vagale telles que la sensibilité baroréflexe, la variabilité de la fréquence cardiaque, le test d’alternance des ondes T et la récupération de la fréquence cardiaque après l’exercice. Par exemple, en suivant 5 713 hommes sains pendant 23 ans, X. Jouven et al. ont pu démontrer que les individus avec une récupération lente de la fréquence cardiaque postexercice présentaient un risque relatif de mort subite de 2,20 (IC95 : 1,04-4,74) après correction par différentes covariables (30). La génétique joue aussi un rôle important dans la physiopathologie de cette association entre la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Une étude multicentrique de facteurs génétiques et environnementaux associés à l’hypertension artérielle (HyperGEN) a en effet suggéré un lien entre le chromosome 4 et la fréquence cardiaque élevée après ajustement pour des covariables telles que l’âge, la race, l’indice de masse corporelle, l’utilisation de bêtabloquants, la consommation d’alcool, celle de cigarettes, l’activité physique quotidienne et le nombre d’heures passées à regarder la télévision (31). En outre, une analyse multivariée de la contribution des facteurs génétiques à la fréquence cardiaque au repos de la population Framingham a montré que l’héritabilité de la fréquence cardiaque au repos était de 21 % (32). La fréquence cardiaque élevée au repos et l’insuffisance cardiaque Une réduction de la fréquence cardiaque au repos entraîne un meilleur remplissage ventriculaire gauche, augmente l’apport d’oxygène (DO2) au myocarde et réduit la consommation myocardique d’oxygène (VO2), le tout pouvant potentiellement contribuer à une amélioration de l’insuffisance cardiaque. Dans une préparation de Langendorff, la réduction persistante de la fréquence cardiaque induite par l’inhibiteur sélectif des canaux If ivabradine a amélioré la fonction cardiaque, le volume d’éjection systolique et le débit cardiaque. Ces changements ont été accompagnés de modifications de la matrice extracellulaire et de la fonction des myocytes (33). En revanche, l’augmentation de la fréquence cardiaque peut renforcer à court terme le taux et la force de développement de la contraction, diminuer le temps jusqu’à la tension maximale et accélérer la relaxation des fibres myocardiques, un phénomène connu sous le nom Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 d’effet Bowditch ou “Treppe” ; ce mécanisme est toutefois très altéré dans le cœur défaillant. En effet, à une fréquence cardiaque de 120 bpm, l’amplitude et la tension produites par le myocarde anormal peuvent atteindre à peine le tiers des valeurs générées par le myocarde normal (34). Finalement, l’oxyde nitrique est aussi impliqué dans la modulation du contrôle autonomique de la fréquence cardiaque (35) ; cela pourrait être pertinent cliniquement, entre autres chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque étant donné leur capacité réduite à produire de l’oxyde nitrique. La réduction exclusive de la fréquence cardiaque par l’ivabradine prévient l’angine et réduit l’ischémie myocardique à l’effort (36). Dans l’étude INITIATIVE, l’ivabradine s’est révélé être aussi efficace que le bêtabloquant aténolol dans le traitement de l’angine stable (37). Les bénéfices des bêtabloquants chez les patients atteints de maladie coronaire ou d’insuffisance cardiaque sont bien connus. Cet effet protecteur est dû en partie à la réduction de la fréquence cardiaque (38). Malheureusement, plusieurs patients ne tolèrent pas les effets secondaires associés aux bêtabloquants. Or, contrairement à ceux-ci, l’ivabradine n’a, de plus, pas d’effet inotrope négatif ou hypotenseur. En outre, le ralentissement de la fréquence cardiaque pourrait contribuer à améliorer la fonction ventriculaire diastolique. Dans ce contexte, la réduction exclusive de la fréquence cardiaque sans autre effet hémodynamique pourrait avoir un impact favorable dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Les études internationales BEAUTIFUL (morBidity–mortality EvAlUaTion of the IF inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) et SHIFT (Systolic Heart failure treatment with IF inhibitor ivabradine Trial) sont des essais cliniques randomisés importants en cours qui permettront d’évaluer le bénéfice d’une réduction de la fréquence cardiaque au repos chez les patients avec fraction d’éjection ventriculaire gauche abaissée et traitement standard optimal (39). Conclusion Il existe une panoplie de données reliant la fréquence cardiaque élevée au repos à la mortalité générale et cardiovasculaire dans plusieurs populations différentes. En particulier, la fréquence cardiaque élevée au repos est un facteur additionnel de mauvais pronostic chez les individus hypertendus. Divers mécanismes, dont des alté- Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 rations du système vagal ainsi que des modifications génétiques, pourraient être la source de cette observation. Les conséquences néfastes de la fréquence cardiaque élevée au repos chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque sont, elles aussi, bien connues. Le bénéfice de certains médicaments permettant de réduire la fréquence cardiaque, comme les bêtabloquants, est parfois limité par leurs effets secondaires. L’ivabradine est un médicament intéressant par la réduction exclusive de la fréquence cardiaque obtenue sans autre effet hémodynamique. L’utilisation de l’ivabradine dans l’insuffisance cardiaque sera dictée par les résultats de grands essais cliniques randomisés présentement en cours. ■ Références bibliographiques 1. Cook S, Togni M, Schaub MC, Wenaweser P, Hess OM. High heart rate: a cardiovascular risk factor? 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COMPOSITION : 5 mg ou 10 mg d’amlodipine (sous forme de bésilate) et 10 mg d’atorvastatine (sous forme calcique trihydratée) pour un comprimé pelliculé. DONNÉES CLINIQUES : • Indications thérapeutiques : prévention des événements cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant 3 facteurs de risque cardiovasculaire associés avec un cholestérol normal à modérément élevé, sans maladie coronaire avérée et, chez amlodipine/atorvastatine lesquels, selon les recommandations en vigueur, l’utilisation concomitante d’amlodipine et d’une faible dose d’atorvastatine est adaptée. CADUET doit être utilisé lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate. • Posologie et mode d’administration : Posologie initiale usuelle de 5 mg/10 mg une fois par jour, par voie orale, pouvant aller jusqu’à 10 mg/10 mg une fois par jour si un contrôle plus strict de la pression artérielle est nécessaire. A prendre à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. Peut être utilisé seul ou en association avec d’autres anti-hypertenseurs mais ne doit pas être utilisé en association à d’autres inhibiteurs calciques ou une autre statine. Eviter généralement l’association de CADUET et de fibrates. Patients atteints d’insuffisance rénale, sujet âgé : aucun ajustement posologique nécessaire. Patients atteints d’insuffisance hépatique : contre-indiqué. Enfants/Adolescents : utilisation non recommandée. • Contre-indications : hypersensibilité aux dihydropyridines, à l’amlodipine, à l’atorvastatine ou à l’un des excipients de ce médicament; affection hépatique évolutive ou augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ; grossesse et allaitement ; association avec l’itraconazole, le kétoconazole, la télithromycine. • Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi : Effets hépatiques : réaliser des épreuves fonctionnelles hépatiques avant puis régulièrement après l’instauration du traitement, ainsi qu’en cas de signes ou symptômes évocateurs d’une altération hépatique. En cas d’élévation du taux sérique des transaminases, surveiller jusqu’à normalisation. Arrêter le traitement en cas d’augmentation persistante des ALAT ou des ASAT dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LNS). Utiliser avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d’alcool et chez ceux présentant une insuffisance hépatique et/ou des antécédents d’affection hépatique. Effets musculaires : comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, myosites et myopathies, pouvant rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CPK (plus de 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie et pouvant entraîner une insuffisance rénale, et être fatale dans certains cas. Chez les patients asymptomatiques traités par statine, pas de recommandation de dosage régulier des taux de CPK ou d’autres enzymes musculaires. Chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse et chez ceux présentant des symptômes musculaires pendant un traitement par une statine, recommandation de dosage des CPK avant toute initiation d’un traitement par statine. Avant initiation du traitement : contrôler le taux de CPK dans les situations suivantes : patients âgés (> 70 ans), insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques, antécédent personnel de toxicité musculaire lors d’un traitement par une statine ou un fibrate, abus d’alcool. Dans ces situations, réévaluer régulièrement le bénéfice/risque du traitement et assurer une surveillance clinique régulière. Ne pas débuter le traitement si le taux basal de CPK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN). Mesure de la CPK : ne pas mesurer la CPK après un exercice physique important ni en présence d’une autre cause possible d’augmentation. En cas d’élévation significative de la CPK (plus de 5 fois la LSN) avant traitement, recontrôler systématiquement dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, ne pas initier le traitement. Pendant le traitement: demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre ; en cas d’apparition de symptômes sous traitement effectuer un dosage de CPK, interrompre le traitement si le taux CPK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN); si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne envisager l’arrêt du traitement, même si le taux de CPK ne dépasse pas 5 fois la LSN ; si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal envisager la réintroduction de CADUET sous étroite surveillance. Comme avec les autres statines, risque de rhabdomyolyse majoré lorsque CADUET est associé avec certains médicaments tels que la ciclosporine, l’érythromycine, la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, l’acide nicotinique, le gemfibrozil, les fibrates ou les inhibiteurs de protéases du VIH. • Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction : Associations contre-indiquées : itraconazole, kétoconazole; télithromycine; gemfibrozil et autres fibrates. Associations déconseillées : dantrolène (perfusion). Associations nécessitant des précautions d’emploi : baclofène ; inducteurs du CYP3A4 (agents anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, rifampicine) ; inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que ciclosprine, antibiotiques macrolides, néfazodone, antifongiques azolés, inhibiteurs de protéases du VIH); inhibiteurs de protéases ; warfarine ; acide nicotinique. Associations à prendre en compte : alpha-1-bloquants à visée urologique (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine) ; amifostine ; antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques ; bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol) ; corticoïdes, tétracosactide ; autres agents antihypertenseurs (tels que bêta-bloquant, antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II, diurétique, inhibiteur de l’enzyme de conversion) ; sildénafil ; anti-acides ; jus de pamplemousse ; contraceptifs oraux ; colestipol. Autres interactions : phénazone. • Grossesse et allaitement : contre-indiqué. • Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : survenue possible de vertiges. • Effets indésirables : Au cours des essais cliniques avec CADUET, aucun événement indésirable particulier propre à cette association n’a été observé. Les événements indésirables se sont limités à ceux rapportés antérieurement pour l’amlodipine et/ou l’atorvastatine (voir ci-dessous). Les événements indésirables ci-dessous, listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences, concernent l’amlodipine et l’atorvastatine individuellement. Très fréquents : 1/10, fréquents : 1/100 et <1/10, peu fréquents rares : 1/10 000 et <1/1000, très rares : <1/10 000. Amlodipine : Fréquents : somnolence, vertiges, céphalées, palpitations, bouffées vasomotrices, douleurs abdominales, nausées, œdème, œdème périphérique, fatigue. Peu fréquents : prise de poids, perte de poids, insomnie, troubles de l’humeur, tremblements, hypoesthésies, paresthésies, troubles visuels, acouphène, syncope, hypotension, dyspnée, rhinite, vomissements, dyspepsie, troubles du transit intestinal, sécheresse buccale, modification du goût, alopécie, purpura, décoloration de la peau, augmentation de la sudation, prurit, éruption, arthralgie, myalgie, crampes musculaires, douleur dorsale, trouble de la miction, nycturie, pollakiurie, impuissance, gynécomastie, douleur thoracique, asthénie, douleur, malaise. Rares : douleur angineuse. Très rares : leucopénie, thrombocytopénie, réaction allergique : urticaire, hyperglycémie, troubles de l’humeur, hypertonie, neuropathie périphérique, infarctus du myocarde, arythmie (dont bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), vascularite, toux, hyperplasie gingivale, pancréatite, hépatite, ictère cholestatique, oedème de Quincke, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, élévation des enzymes hépatiques : ASAT, ALAT (principalement en relation avec une cholestase). Atorvastatine : Fréquents : insomnie, vertiges, céphalées, hypoesthésies, paresthésies, douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, diarrhées, constipation, flatulence, prurit, éruption, arthralgie, myalgie, douleur thoracique, asthénie, élévation des enzymes hépatiques : ASAT, ALAT (principalement en relation avec une cholestase), augmentation des CPK. Peu fréquents : thrombocytopénie, réaction allergique : urticaire, hyperglycémie, prise de poids, hypoglycémie, anorexie, neuropathie périphérique, amnésie, acouphène, vomissements, alopécie, douleur dorsale, impuissance, malaise. Rares : pancréatite, hépatite, ictère cholestatique, éruptions bulleuses, crampes musculaires, myosites, œdème, œdème périphérique. Très rares : œdème de Quincke, syndrome de StevensJohnson, syndrome de Lyell, rhabdomyolyse, myopathie, tendinopathies parfois compliquées de rupture. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : • Propriétés pharmacodynamiques : Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, autres associations. Code ATC : C10BX03. PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE : CADUET 5mg/10mg, comprimés pelliculés, boîte de 30 : n°369 305-0 ; boîte de 90 : n° 375 754-8. CADUET 10mg/10mg, comprimés pelliculés, boîte de 30 : n° 369 298-4 ; boîte de 90 : n° 375 755-4. PRIX : 24,56 € (identique pour les 2 dosages, boîte de 30) ; 66,60 € (identique pour les 2 dosages, boîte de 90). CTJ : 0,82 € (boîte de 30) ; 0,74 € (boîte de 90). CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DELIVRANCE : Liste I. Remb. Sec. Soc à 65 %. Collect. EXPLOITANT : PFIZER ® 23-25, avenue du Dr Lannelongue - 75014 Paris - Tél. (information médicale) : 01 58 07 34 40. ® : marque déposée. Date de révision d’AMM : 27 février 2006. Pour plus d’informations, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.Version n° 001-06/07