Métastases cérébrales

Métastases cérébrales : rôle des traitements
focaux (chirurgie et radiothérapie) et leur
impact cognitif
Emmanuelle Reygagne
1
, Foucaud Du Boisgueheneuc
2
, Antoine Berger
1
1. CHU de Poitiers, oncologie-radiothérapie, 2, rue de la Milétrie, 86000 Poitiers,
France
2. CHU de Poitiers, neurologie, 2, rue de la Milétrie, 86000 Poitiers, France
Correspondance :
Emmanuelle Reygagne, CHU de Poitiers, oncologie-radiothérapie, 2, rue de la
Milétrie, 86000 Poitiers, France.
[email protected]
BULCAN-339
Mots clés
Toxicité cognitive
Métastases cérébrales
Radiothérapie cérébrale
Stéréotaxie
Résumé
Les métastases cérébrales représentent la première cause de tumeur maligne cérébrale. Sans
l'avènement de la radiothérapie, le pronostic était effroyable dû à une détérioration neurologique
rapide, avec une médiane de survie à 1 mois. Aujourd'hui, les options de traitements focaux
dépendent de la présentation des métastases cérébrales, de la maladie extracérébrale, de l'état
général du patient et surtout du pronostic estimé via le score Diagnosis Specific-Group Prognostic
Assessment (DS-GPA). Ainsi, dans une population atteinte de cancer de pronostic favorable, avec
une espérance de survie supposée longue, et oligométastatique sur le plan cérébral, la radio-
thérapie encéphalique en totalité n'est plus le standard thérapeutique. En effet, si le gain de
l'irradiation de l'encéphale en totalité en termes de contrôle cérébral est reconnu, il est à pondérer
avec le risque de toxicité neuro-cognitive notamment à long terme. C'est ainsi que dans cette
stratégie de préservation cognitive, est apparue notamment l'option de la radiothérapie stéréo-
taxique hypofractionnée pour les patients présentant classiquement une à quatre métastases
cérébrales. La radiothérapie stéréotaxique permet de délivrer de fortes doses avec un important
gradient. En limitant l'irradiation des tissus sains à la périphérie de la cible thérapeutique, elle
permettrait de limiter la toxicité cognitive radio-induite. Nous allons discuter du rôle des traite-
ments focaux (radiothérapie et chirurgie) chez des patients porteurs de métastases cérébrales, de
leurs conséquences potentielles sur les fonctions cognitives ainsi que les éventuelles perspectives
pour tenter de préserver la cognition.
Keywords
Cognitive impairment
Brain metastases
Radiation therapy
Stereotactic
Summary
Brain metastases: Focal treatment (surgery and radiation therapy) and cognitive
consequences
Brain metastases represent the first cause of malignant brain tumor. Without radiation therapy,
prognosis was poor with fast neurological deterioration, and a median overall survival of one
Reçu le 6 juillet 2016
Reçu sous la forme révisée le 7
décembre 2016
Accepté le 13 décembre 2016
Disponible sur internet le :
Pour citer cet article : Reygagne E, et al. Métastases cérébrales : rôle des traitements focaux (chirurgie et radiothérapie) et leur
impact cognitif. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.12.003
tome xx > n8x > xx 2017
http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.12.003
© 2016 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1Synthèse
Bull Cancer 2017; //:///
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www.em-consulte.com/revue/bulcan
www.sciencedirect.com

Introduction
Les métastases cérébrales représentent la première cause de
tumeur maligne cérébrale. Vingt à 40 % des patients cancéreux
sont atteints de métastases cérébrales (MC) [1]. Dans cette
population, la survie médiane est variable, allant de quelques
semaines à plus d'un an, selon plusieurs facteurs pronostiques
séparant les patients en groupes DS-GPA [2].
Sans l'avènement de la radiothérapie, le pronostic était
effroyable dû à une détérioration neurologique rapide, avec
une médiane de survie à 1 mois.
Durant de nombreuses années, le traitement standard des
métastases cérébrales (MC) était la radiothérapie encéphalique
en totalité (EIT), permettant d'amener la médiane de survie de
ces patients entre 3 et 6 mois [3].
Désormais, les options thérapeutiques dépendent de la présen-
tation des métastases cérébrales (nombre, présence de nécrose,
localisation à risque vital ou fonctionnel), de la maladie extra-
cérébrale, de l'état général du patient et surtout du pronostic
estimé (DS-GPA : Diagnosis Specific-Group Prognostic
Assessment).
Ainsi, dans une population atteinte de cancer de pronostic
favorable, oligométastatique sur le plan cérébral, avec une
espérance de survie supposée longue, l'EIT n'est plus le standard
thérapeutique. En effet, si le gain de l'irradiation de l'encéphale
en totalité en termes de contrôle cérébral est reconnu, il est
à pondérer avec le risque de toxicité neurocognitive notamment
à long terme [4].
C'est ainsi que dans cette stratégie de préservation cognitive, est
apparue notamment l'option de la radiothérapie stéréotaxique
hypofractionnée pour les patients présentant classiquement
une à quatre métastases cérébrales. Cette option thérapeutique
ne modifie pas la survie globale par rapport à l'irradiation de
l'encéphale en totalité (EIT) mais augmente le risque de réci-
dives encéphaliques à distance ; une surveillance par imagerie
par résonance magnétique (IRM) rapprochée est donc néces-
saire et de nouvelles irradiations stéréotaxiques sont possibles.
Ainsi, la radiothérapie stéréotaxique permettant de délivrer de
fortes doses avec un important gradient afin de limiter
l'irradiation des tissus sains à la périphérie de la cible théra-
peutique permettrait de limiter la toxicité cognitive radio-
induite.
Nous allons discuter du rôle des traitements focaux (radiothé-
rapie et chirurgie) chez des patients porteurs de métastases, de
leurs conséquences sur les fonctions cognitives et des perspec-
tives pour tenter de les préserver au maximum.
Pour réaliser cette revue de la littérature, nous avons conduit
une recherche systématique via le moteur de recherche de
Pubmed jusqu'en novembre 2015. Les termes « cognition »,
« métastases cérébrales », « radiothérapie » ont été utilisés. Les
études les plus récentes ont été sélectionnées ainsi que les
articles princeps. Nous n'avons pas analysé les cas cliniques. Les
données ont ainsi été recueillies et mises sous forme de
tableaux pour clarifier le texte pour les toxicités neurocognitives.
Rôle des traitements focaux chez des
patients porteurs de métastases cérébrales
La prise en charge thérapeutique des métastases cérébrales a
évolué au cours des dernières décennies. Nous allons discuter
des différentes options de traitements focaux telles : la chirur-
gie, la radiothérapie stéréotaxique, la radiothérapie pan-encé-
phalique. Nous ne traiterons pas ici de la chimiothérapie.
La chirurgie
L'utilité de la chirurgie en termes de survie globale a été
démontrée par deux études. La première, réalisée en
1990 par Patchel et al., a comparé la survie globale des patients
traités par l'association radio-chirurgicale à la survie globale
chez des patients ayant bénéficié d'une radiothérapie exclusive.
Cette étude est en faveur de l'association radio-chirurgicale
(40 semaines de survie globale) par rapport à la radiothérapie
exclusive (15 semaines), p< 0,01. Les patients du bras radio-
chirurgical ont présenté moins de récidives locales dans l'encé-
phale (p= 0,02) et une meilleure qualité de vie [5].
L'essai de Vecht et al. en 1993 a retrouvé des résultats similaires
avec un bénéfice plus marqué en cas de stabilité de la tumeur en
dehors de l'encéphale [6].
month. Nowadays, therapeutic options depend on brain metastases presentation, extra brain
disease, performance status and estimated prognostic (DS GPA). Therefore, for oligometastatic
brain patients with a better prognosis, this therapeutic modality is controversial. In fact, whole-
brain radiation therapy improves neurological outcomes, but it can also induce late neuro-
cognitive sequelae for long-term survivors of brain metastases. Thus, in this strategy for pre-
serving good cognitive functions, stereotactic radiation therapy is a promising treatment. Deli-
vering precisely targeted radiation in few high-doses in one to four brain metastases, allows to
reduce radiation damage to normal tissues and it should allow to decrease radiation-induced
cognitive decline. In this paper, we will discuss about therapeutic strategies (radiation therapy
and surgery) with their neuro-cognitive consequences for brain metastases patients and future
concerning preservation of cognitive functions.
E. Reygagne, F. Du Boisgueheneuc, A. Berger
tome xx > n8x > xx 2017
Pour citer cet article : Reygagne E, et al. Métastases cérébrales : rôle des traitements focaux (chirurgie et radiothérapie) et leur
impact cognitif. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.12.003
2Synthèse

Enfin, une troisième étude réalisée en 1996 n'a, quant à elle, pas
retrouvé davantage de survie à l'association radio-chirurgicale
mais chez des patients en mauvais état général ou présentant
une tumeur active en dehors de l'encéphale [7] (tableau I).
La chirurgie est donc indiquée chez des patients en situation
« curative » dont l'objectif est de traiter radicalement l'ensemble
des localisations du patient [8]. Les patients doivent être en bon
état général et la tumeur primitive doit être contrôlée. La lésion
doit être accessible chirurgicalement dans des conditions de
sécurité fonctionnelle satisfaisante permettant une exérèse
radicale avec une marge de sécurité suffisante. La chirurgie
ne doit pas sacrifier une connectivité essentielle au fonctionne-
ment cérébral.
Elle peut être aussi indiquée en situation palliative sur une lésion
entraînant une symptomatologie clinique entravant la qualité
de vie du patient et qui peut être améliorée par la chirurgie.
Un essai de phase III (NTC0132774) comparant la cognition et la
survie selon que les patients aient reçu une EIT ou une stéréo-
taxie « adjuvante » est en cours.
L'irradiation de l'encéphale en totalité (EIT)
L'irradiation encéphalique in toto a longtemps été considérée
comme le standard thérapeutique chez les patients présentant
de multiples métastases cérébrales dans la mesure où elle traite
la maladie macroscopique et microscopique. Elle consiste à trai-
ter l'ensemble de l'encéphale par des photons par deux fais-
ceaux latéraux et opposés. La médiane de survie est ainsi de 3 à
6 mois avec 50 % de contrôle local [9–11]. En contrôlant et en
améliorant les symptômes neurologiques, elle améliorerait la
qualité de vie. En effet, dans l'étude de Gao et al., les scores de
qualité de vie calculés via le FACT-G (Functional Assessment of
Cancer Therapy-General) chez 35 patients traités par EIT étaient
de 72,23 0,88 (avant la radiothérapie) contre 78,49
0,87 après la radiothérapie (p< 0,01), soit une amélioration
de la qualité de vie après les rayons (délai non précisé dans
l'étude) [12].
Trois schémas sont retenus par l'équipe du Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) et ont été repris dans le référentiel de
l'ANOCEF [8] pour l'irradiation encéphalique in toto :
le plus classique est 30 Gy en 10 fractions de 3 Gy sur 2 semai-
nes. Il permet de limiter la symptomatologie neurologique
tout en étant palliatif puisque cette dose est trop faible pour un
contrôle durable de la maladie métastatique encéphalique ;
le schéma 37,5 Gy en 15 fractions sur 3 semaines est un
schéma optimisé pour limiter les complications neurocogniti-
ves à long terme pour les patients ayant une espérance de vie
supposée longue ;
enfin, le schéma 20 Gy en 5 fractions sur une semaine est un
schéma plus rapidement réalisé chez des patients fatigués et
ayant une espérance de vie supposée courte.
Il n'y a pas de schéma supérieur à un autre concernant la
médiane de survie [11].
L'irradiation encéphalique in toto peut être utilisée en plus d'une
chirurgie ou d'une irradiation encéphalique stéréotaxique pour
améliorer le contrôle loco-régional, mais elle n'améliore pas la
survie globale. En effet, plusieurs études prospectives rando-
misées ont montré que rajouter l'EIT à une chirurgie/radio-
chirurgie d'une à trois MC n'améliorait pas significativement
la survie globale, et que cette addition pouvait se traduire
par une toxicité neurocognitive radio-induite [4].
L'étude de Kocher et al. a analysé si la radiothérapie encépha-
lique en totalité améliorait le temps d'indépendance fonction-
nelle après une stéréotaxie cérébrale ou après une chirurgie
chez des patients porteurs d'une à trois métastases cérébrales.
Cette étude a démontré que la médiane de survie globale et le
temps d'indépendance fonctionnelle étaient les même pour le
TABLEAU I
Intérêt de la chirurgie de métastases cérébrales en termes de survie globale
Survie médiane % récidive/
progression
Temps médian
jusqu'à progression
Patchell, 1990 [5] G1 : WBRT (n= 23)
G2 : WBRT + chir. (n= 25)
Unique
36 Gy en 12 fr
Histologie multiple
Maladie controlée
G1 : 15 semaines
G2 : 40 semaines
p< 0,01
RL : G1 : 12/23 (52 %)
G2 : 5/25 (20 %)
p< 0,02
RLR : G1 : 3/23 (13 %)
G2 : 5/25 (20 %) NS
RL : G1 : 21 semaines
G2 > 59 semaines
p< 0,0001
Mintz, 1996 [7] G1 : WBRT (n= 43)
G2 : WBRT + chir. (n= 41)
Unique
30 Gy en 10 fr
Maladies actives
G1 : 6,3 mois
G2 : 5,6 mois
p=NS
NR NR
Vecht, 1993 [6] G1 : WBRT (n= 31)
G2 : WBRT + chir. (n= 32)
Unique
40 Gy en 20 fr.
Histologie multiple
Maladies contrôlées
G1 : 6 mois
G2 : 10 mois
p= 0,04
NR NR
WBRT : radiothérapie encéphalique in toto ; chir. : chirurgie ;G1 : groupe 1 ; G2 : groupe 2 ;RL : récidive locale ; RLR : récidive loco-régionale ; NS : non significatif ; NR : non renseigné ;
fr : fraction ; Gy : gray.
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tome xx > n8x > xx 2017
Pour citer cet article : Reygagne E, et al. Métastases cérébrales : rôle des traitements focaux (chirurgie et radiothérapie) et leur
impact cognitif. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.12.003
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groupe EIT et le groupe surveillance. Le taux de rechute céré-
brale globale (locale et locorégionale) et de décès neurologique
dans le groupe EIT était significativement meilleur que dans le
groupe surveillance [13].
L'étude de Soffietti et al. [14] ne retrouve pas de bénéfice en
survie globale de l'adjonction de la radiothérapie à une chirurgie
ou à une radiochirurgie mais une détérioration de la qualité de
vie à un an évaluée via le questionnaire QLQ C30. C'est pourquoi,
il semble préférable de réitérer une stéréotaxie lorsque le
malade est oligométastatique sur le plan cérébral plutôt que
de faire un EIT.
L'EIT est donc remise en cause chez les patients oligométasta-
tiques au niveau cérébral au profit des traitements focaux
(radiothérapie stéréotaxique et chirurgie). En effet, elle n'est
pas supérieure sur le plan de la survie globale et entraîne un
risque de détérioration cognitive [4,13,14].
L'irradiation encéphalique stéréotaxique
Il s'agit d'une technique d'irradiation de haute précision (1 mm)
avec utilisation de multifaisceaux de rayons X, rayons gamma ou
de protons dépendant du matériel (accélérateur linéaire d'élec-
trons, accélérateur dédié et robotisé type Cyberknife
®
, photon
gamma par source fixe type Gammaknife
®
). Elle permet de
délivrer de fortes doses de radiothérapie avec un important
gradient afin de limiter l'irradiation des tissus sains à la péri-
phérie de la cible thérapeutique [15]. Elle permet donc un
traitement focal optimal mais ne permet pas de traiter la
maladie micrométastatique à distance.
La précision du positionnement et la haute reproductibilité
d'une séance à l'autre permettent de diminuer les marges
habituellement prises pour assurer la bonne couverture du
volume cible. La contention est donc primordiale grâce à des
masques rigides thermoformés.
Elle peut être utilisée pour traiter classiquement une à quatre
lésions ou pour traiter une lésion inaccessible chirurgicalement
classiquement de moins de 3 cm.
En ce qui concerne les métastases cérébrales, la radiothérapie
stéréotaxique peut être délivrée :
en plusieurs fractions (classiquement 3) définissant ainsi la
radiothérapie hypofractionnée en conditions stéréotaxiques.
Elle est privilégiée lorsque la métastase est > 30 mm (risque
de radionécrose en radio-chirurgie) [16], en cas de proximité
avec un organe à risque, en cas d'antécédents d'irradiation
antérieure, en cas de comorbidités associées ou encore si les
contraintes du monofractionnement ne sont pas respectées (s
V12 GY > 7,9 cm
3
et V10 Gy > 10,5 cm
3
[17] ;
en une séance unique définissant ainsi la radiothérapie mono-
fractionnée en conditions stéréotaxiques usuellement nom-
mée « radio-chirurgie » [18].
Il a été montré dans quelques études rétrospectives qu'elle est
équivalente à la chirurgie [19,20].
Il n'y a pas de consensus clair concernant la stéréotaxie adjointe
à une irradiation de l'encéphale en totalité au niveau de la survie
globale. En effet, l'étude d'Aoyama et al. comparant la stéréo-
taxie seule à la stéréotaxie associée à une irradiation de l'encé-
phale en totalité ne montre pas de différence de survie chez des
patients atteints d'une à quatre métastases. Les récidives loco-
régionales étaient en revanche plus fréquentes dans le groupe
ayant eu seulement une stéréotaxie [21].
Aussi, Brown et al. ont présenté dans un abstract (ASCO 2015)
les résultats en matière de survie et de toxicité cognitive de la
radiochirurgie stéréotaxique suivie d'une irradiation totale de
l'encéphale et de la radiochirurgie seule chez les patients porte-
urs d'une à 3 métastases cérébrales. Il n'est pas retrouvé de
différence en survie globale. En revanche, la mémoire immé-
diate, la mémoire ancienne et la communication verbale étaient
beaucoup plus affectées dans le groupe ayant reçu une EIT.
L'étude d'Andrews et al. ne retrouve pas d'amélioration de la
survie globale chez les patients irradiés sur l'encéphale en
totalité en plus de la stéréotaxie versus EIT seule. Cependant,
il est retrouvé une amélioration statistiquement significative du
contrôle local dans le groupe stéréotaxie + EIT [22,23].
Quant à Chang et al., ils ont rapporté un essai qui a randomisé
58 patients atteints d'une à trois métastases. Un groupe béné-
ficiait d'une radiochirurgie seule et un autre d'une radiochirurgie
associée à un EIT. À quatre mois, 13 % des patients traités
seulement par radiochirurgie étaient décédés contre 29 %
des patients traités par radiochirurgie et irradiation de l'encé-
phale en totalité (non significatif). Les taux de survie sans
récidive cérébrale étaient respectivement de 27 % et 73 %
(p= 0,003). Il n'y avait pas de différence de taux de complica-
tions cliniques mais l'essai a été interrompu du fait des compli-
cations cognitives observées à quatre mois après la
radiochirurgie et l'irradiation de l'encéphale en totalité [4].
Ainsi, la stéréotaxie seule semble à privilégier en raison de
l'excellent contrôle local des métastases uniques. De plus, en
sursoyant à l'irradiation de l'encéphale en totalité, cela permet-
trait d'éviter des troubles cognitifs induits par l'EIT [24].
Prise en charge adaptée au pronostic (DS-GPA)
Des outils d'aide à la décision sont désormais disponibles et
permettent d'évaluer rapidement le pronostic des patients et de
décider de la prise en charge adéquate.
Le plus discriminant est le Diagnosis Specific Group-Prognostic
Assessment (DS-GPA) [2].
Cette classification est basée sur la localisation de la tumeur
primitive (cancer à petites cellules ou non à petites cellules
pulmonaires, mélanome, carcinome rénal, cancer du sein, can-
cers gastro-intestinaux), sur l'âge, sur le Perfomans Status
(échelle de Karnofsky), le nombre de métastases cérébrales,
la présence de métastases extracrâniennes, et le sous-type
histologique pour le cancer du sein (tableau II)[2]. En fonction
du pronostic estimé du patient, il est décidé des modalités de la
E. Reygagne, F. Du Boisgueheneuc, A. Berger
tome xx > n8x > xx 2017
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4Synthèse

radiothérapie, voire de l'abstention thérapeutique (figure 1)
[25].
Quel est l'impact cognitif de la
radiothérapie cérébrale ?
Généralités sur les différentes toxicités de la
radiothérapie des métastases cérébrales
La radiothérapie cause principalement des lésions de l'endo-
thélium vasculaire et une démyélinisation de la substance blan-
che engendrant une nécrose de celle-ci [26].
Cliniquement, les lésions cérébrales dues à la radiothérapie
peuvent être divisées en trois catégories : aiguës, subaiguës
et tardives.
La toxicité aiguë a lieu dans les premières semaines du début de
la radiothérapie. Elle provoque un œdème cérébral, et une
interruption de la barrière hémato-encéphalique. Les symp-
tômes sont les suivants : céphalées, nausées, vomissements,
somnolence.
La toxicité subaiguë se passe entre le premier et le 6
e
mois après
la fin de la radiothérapie encéphalique. Elle serait due à une
démyélinisation diffuse. Les symptômes s'amendent
spontanément en quelques mois et sont les suivants : cépha-
lées, somnolence, asthénie et une détérioration transitoire des
fonctions cognitives.
Enfin, la toxicité tardive s'installe entre 6 mois et 1 an post-
radiothérapie. Elle est due à des lésions de la substance blanche
causées par des lésions au niveau des cellules endothéliales
vasculaires, par une démyélinisation axonale et une nécrose.
C'est un processus complexe intriquant des dommages au
niveau des oligodendrocytes, des cellules endothéliales, des
neurones, de la microglie, des astrocytes. Il entraîne une dimi-
nution des cellules souches et progénitrices. C'est aussi un
processus dynamique qui implique des réponses de réparation
avec une libération de cytokines avec un stress oxydatif per-
sistant [26]. Ces effets tardifs causent habituellement une perte
de mémoire progressive et irréversible et une démence sévère
peut être engendrée.
Neurocognition avant la radiothérapie encéphalique
La détérioration neurocognitive des patients atteints de métas-
tases cérébrales est communément antérieure à la radiothéra-
pie [23,24].
TABLEAU II
Estimation de la survie chez des patients porteurs de métastases cérébrales en fonction de leur score GPA
Localisation Facteurs pronostiques Score GPA
CBPNPC/CBPPC Âge (ans)
IK
MEC
Nombres de MC
0
>60
<70
Présent
>3
0,5
50–60
70–80
–
2–3
1
<50
90–100
Absent
1
Médiane de survie (mois) GPA : 0–1=3;1,5–2 = 5,5 ; 2,5–3,0 = 9,4 ; 3,5–4,0 = 14,8
Mélanome/cancer du rein
IK
Nombres de MC
0
<70
>3
1
70–80
2–3
2
90–100
1
Médiane de survie (mois) Mélanome : GPA : 0–1,0 = 3,4 ; 1,5–2 = 4,7 ;
2,5–3,0 = 8,8 ; 3,5–4,0 = 13,2
Rein : GPA : 0–1,0 = 3,3 ; 1,5–2 = 7,3 ;
2,5–3,0 = 15,1 ; 3,5–4,0 = 14,8
Tumeur gastro intestinale
IK
0
<70
1
70
2
80
3
90
4
100
Médiane de survie (mois) GPA : 0–1,0 = 3,1 ; 2,0 = 4,4 ;
3,0 = 6,9 ; 3,5–4,0 = 13,5
Cancer du sein IK
Sous–type biologique
Âge (ans)
0
50
Basal
60
0,5
60
–
<60
1,0
70–80
Luminal A
1,5
90–100
Her2
–
2
–
Luminal B
–
Médiane de survie (mois) GPA : 0–1,0 = 3,4 ; 1,5–2 = 7,7 ;
2,5–3,0 = 15,1 ; 3,5–4,0 = 25,3
MEC : maladie extracérébrale ; IK : indice de Karnofsky ; MC : métastases cérébrales ; CBNPC : carcinome bronchopulmonaire non à petites cellules ; CBPPC : carcinome
bronchopulmonaire à petites cellule.
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