Rash d`origine immunologique
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Les autorités de santé de l’Union Européenne ont assorti la mise sur le marché du médicament OPDIVO® de certaines conditions. Le plan obligatoire de minimisation des risques en Belgique, dont cette information fait partie, est une mesure prise pour garantir une utilisation sûre et efficace du médicament OPDIVO® (RMA version 10/2015). OPDIVO ® (nivolumab) Injection pour perfusion intraveineuse Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire Guide de Gestion des Effets Indésirables Ce matériel ne contient pas toutes les informations. Pour une information complète, lisez attentivement le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) avant de prescrire (et/ou d’utiliser et/ou de délivrer) OPDIVO®. Le texte complet et actualisé de ce RCP est disponible sur le site www.afmps.be, rubrique «NOTICE et RCP d’un médicament » 1 But de ce matériel (RMA ou Risk Minimisation Activities) Cette information fait partie du plan de gestion des risques en Belgique, qui met du matériel d’information à la disposition des professionnels de la santé (et des patients). Ces activités additionnelles de minimisation des risques ont pour but une utilisation sûre et efficace d’OPDIVO® et doivent comporter les parties importantes suivantes : Matériel d'éducation destiné aux médecins Carte d'alerte patient Le matériel d'éducation destiné aux médecins doit contenir: Le Résumé des Caracteristiques du Produit Un guide de gestion des effets indésirables Le Guide de Gestion des Effets Indésirables doit contenir les éléments clefs suivants: Information pertinente (par exemple gravité, sévérité, fréquence, délai de survenue, réversibilité des EI si applicable) pour les problèmes de tolérances suivants: o Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique o Colite d'origine immunologique o Hépatite d'origine immunologique o Néphrite d'origine immunologique ou dysfonctionnement de la fonction rénale o Endocrinopathie d'origine immunologique o Rash d'origine immunologique o Autres effets indésirables d'origine immunologique Détails sur la manière de minimiser les problèmes de tolérance au travers d'une surveillance et d'une gestion appropriées La carte d'alerte patient doit contenir les éléments clefs suivants: Que le traitment par OPDIVO est susceptible d'augmenter le risque de o Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique o Colite d'origine immunologique o Hépatite d'origine immunologique o Néphrite d'origine immunologique ou dysfonctionnement rénal o Endocrinopathie d'origine immunologique o Rash d'origine immunologique o Autres effets indésirables d'origine immunologique Les signes ou symptômes d'un problème de tolérance et le moment où l'attention d'un professionnel de santé est requise Les coordonnées du médecin prescripteur d'OPDIVO Il est important d’informer vos patients sur l’utilisation de cette carte d’alerte. Cette carte doit être préalablement complétée avec vos coordonnées. 2 2 Explorez les sections qui suivent pour en apprendre davantage sur la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique : Qu'est-ce que nivolumab ? Reconnaître et prendre en charge les effets indésirables liés au traitement Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique Colite d'origine immunologique Hépatite d'origine immunologique Néphrite d'origine immunologique ou dysfonctionnement de la fonction rénale Endocrinopathie d'origine immunologique Rash d'origine immunologique Autres effets indésirables d’origine immunologique Détails sur la manière de minimiser les problèmes de tolérance au travers d'une surveillance et d'une gestion appropriées 3 3 OPDIVO® est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique). OPDIVO® est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non-àpetites cellules (CBNPC) de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. Qu'est-ce que nivolumab ? Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices de l'antigène et peuvent être exprimés par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne une inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur. Effets indésirables fréquents • Dans l'ensemble de données cumulées issues de deux études de phase 3 sur le mélanome (CA209066 et CA209037), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) incluaient fatigue, rash, prurit, diarrhée et nausées*1 • Dans l'ensemble des données poolées de deux études dans le CBNPC de type épidermoïde (CA209017 et CA209063), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : fatigue, diminution de l’appétit et nausées. †² *CA209037 – Étude de phase III randomisée en ouvert chez des patients ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAFV600 positif, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF. Un total de 405 patients étaient randomisés pour recevoir soit nivolumab (n = 272) administré de façon intraveineuse pendant 60 minutes à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines soit une chimiothérapie (n = 133) laissée à l'appréciation de l'investigateur, soit par dacarbazine (1 000 mg/m2 toutes les 3 semaines) soit par carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). 1 CA209066 – Étude de phase III randomisée en double aveugle chez des patients (âgés de 18 ans ou plus) naïfs de traitement présentant un diagnostic confirmé de mélanome à gène BRAF de type sauvage de stade III ou IV, et affichant un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Un total de 418 patients étaient randomisés pour recevoir soit nivolumab (n = 210) administré de façon intraveineuse pendant 60 minutes à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit dacarbazine (n = 208) à raison de 1 000 mg/m2 toutes les 3 semaines. † Données issues d’une étude clinique de phase III (CA209063). L’étude évaluait la tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie chez 117 patients avec un CBNPC de type épidermoïde suite à une progression après une chimiothérapie à base de sels de platine et au moins un autre traitement systémique. 4 4 ² Les données sont issues d’une étude clinique de phase III (CA209017) évaluant la tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique chez 272 patients dont la maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (N = 135) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit docétaxel (N = 137) à la posologie de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines Voir section 5.1 du RCP pour l’information détaillée. 5 5 Reconnaître et prendre en charge les effets indésirables d'origine immunologique liés au traitement Nivolumab est associé à des effets indésirables résultant de l'activité accrue du système immunitaire (effets indésirables d'origine immunologique). L’identification précoce des effets indésirables et l’intervention sont une partie importante de l’utilisation appropriée de nivolumab. Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière dose), un effet indésirable avec nivolumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive sur 1 mois minimum doit être initiée à partir de l’amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs. Ne pas poursuivre le traitement par nivolumab pendant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'un autre traitement immunosuppresseur. Le traitement par nivolumab doit également être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable grave récurrent d'origine immunologique, en cas d’ effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital, d'effets indésirables d'origine immunologique de Grade 2 ou 3 qui persistent malgré les modifications de traitement, ou s'il n'est pas possible de réduire la dose de corticoïde à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. 6 6 Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec le traitement par nivolumab. Surveiller les patients afin de déceler tous signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 2,3% (11/474). Tous ces cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Dans les études CA209017 et CA209063, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle, était de 5,2 % (13/248). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 2,8% (7/248) et 1,6% (4/248) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n’a été rapporté dans ces études. Pneumopathie inflammatoire Signes et symptômes Difficulté à respirer ou toux Changements radiologiques (p. ex. opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés) Dyspnée Hypoxie CA209066 et CA209037 Délai médian de survenue: 2,1 mois (intervalle : 0,8-5,1) Délai médian jusqu'à disparition: 1,4 mois (intervalle : 0,2-2,8) Cas résolus: 8 patients (73 %) Délai médian jusqu'à disparition: 3,9 semaines (intervalle : 0,6-13,4) Cas résolus: 13/13 patients (100%) CA209017 et CA209063 Délai médian de survenue: 11,6 semaines (intervalle : 2,6-85,1) 7 7 Prise en charge des effets indésirables pulmonaires d'origine immunologique Surveiller les patients afin de déceler tous signes et symptômes de pneumopathie et exclure une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie. Grade de la pneumopathie (NCI CTCAE v4) Traitement par nivolumab et surveillance Stéroïdes En cas d'amélioration En cas d'aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d’une corticothérapie Prise en charge Pneumopathie de Grade 2 Suspendre nivolumab jusqu'à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques et la fin du traitement par corticoïdes Initier une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent Suivi Reprendre nivolumab après réduction progressive des corticoïdes Augmenter la dose jusqu'à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent, et arrêter définitivement nivolumab Pneumopathie de Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement nivolumab Initier une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). 8 8 Colite d'origine immunologique Des cas de diarrhées ou de colites sévères ont été observés avec le traitement par nivolumab. Surveiller les patients afin de déceler tout problème de diarrhées et de symptômes supplémentaires de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des diarrhées ou colites était de 16,5 % (78/474). Des cas de Grade 2 et 3 ont été rapportés chez 3,2% (15/474) et 1,3% (6/474) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Dans les études CA209017 et CA209063, l'incidence des diarrhées ou colites était de 9,3 % (23/248). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 2% (5/248) et 1,6% (4/248) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Diarrhées et colite Signes et symptômes Selles aqueuses ou molles Douleur abdominale Présence de mucus ou de sang dans les selles CA209066 et CA209037 Délai médian de survenue : 1,9 mois (intervalle : 0,0-13,3) Délai médian jusqu'à disparition : 0,3 mois (intervalle : 0,0-12,5+) Cas résolus : 68 patients (88 %) Délai médian jusqu'à disparition : 2,0 semaines (intervalle : 0,1-31,0) Cas résolus : 19/23 patients (83 %) CA209017 et CA209063 Délai médian de survenue : 5,6 semaines (intervalle : 0,1-91,0) + Observation censurée 9 9 Prise en charge des effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique Surveiller les patients afin de déceler tout problème de diarrhées et de symptômes supplémentaires de colites, et exclure une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie. Grade de la diarrhée ou de la colite (NCI CTCAE v4) Traitement par nivolumab et surveillance Stéroïdes En cas d'amélioration En cas d'aggravation ou de d’absence d’amélioration malgré l'initiation d’une corticothérapie Prise en charge Diarrhée ou colite Diarrhée ou colite de Grade 2 de Grade 3 Diarrhée ou colite de Grade 4 Suspendre nivolumab jusqu'à la résolution des Arrêter définitivement symptômes et la fin du traitement par nivolumab corticoïdes, s’il s’est avéré nécessaire En cas de symptômes Initier une corticothérapie à la dose de 1 à 2 persistants, traiter par de mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou une corticothérapie à équivalent la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent Suivi Reprendre nivolumab Reprendre nivolumab après réduction après diminution progressive des progressive des corticoïdes, si corticoïdes nécessaire Augmenter la dose Arrêter définitivement jusqu'à 1 à nivolumab 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent, et arrêter définitivement nivolumab Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). 10 10 Hépatite d'origine immunologique Des cas d'hépatites sévères ont été observés avec le traitement par nivolumab. Surveiller les patients afin de déceler tous signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 6,8 % (32/474). Des cas de Grade 2, 3 ou 4 ont été rapportés chez 0,8 % (4/474), 1,5% (7/474), et 0,4% (2/474) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Dans les études CA209017 et CA209063, l'incidence des anomalies au test de la fonction hépatique était de 1,2 % (3/248). Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 0,4 % (1/248) des patients. Aucun cas de Grade 3-5 n'a été rapporté dans ces études. Hépatotoxicité Signes et symptômes Élévation des transaminases Élévation de la bilirubine totale Jaunissement des yeux ou de la peau (ictère) Douleur au côté droit de l'abdomen Fatigue CA209066 et CA209037 Délai médian de survenue : 2,8 mois (intervalle : 0,5-14,0) Délai médian jusqu'à disparition : 0,7 mois (intervalle : 0,2-9,6+) Cas résolus : 26 patients (81 %) Délai médian jusqu'à disparition : 4,1 semaines (intervalle : 2,9-22,3+) Cas résolus : 2/3 patients (67 %) CA209017 et CA209063 Délai médian de survenue : 25,1 semaines (intervalle : 4,1-31,1) + Observation censurée 11 11 Prise en charge des effets indésirables hépatiques d'origine immunologique Surveiller les patients afin de déceler l’apparition de signes et symptômes d'hépatite et exclure une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie. Grade de l'élévation du bilan hépatique (NCI CTCAE v4) Traitement par nivolumab et surveillance Stéroïdes En cas d'amélioration En cas d'aggravation ou de d’absence d’amélioration malgré l'initiation d’une corticothérapie Prise en charge Élévation de Grade 2 de l'aspartate aminotransférase (ASAT), de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de la bilirubine totale Suspendre nivolumab jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire En cas de symptômes persistants, prendre en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent Suivi Reprendre nivolumab après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire Augmenter la dose jusqu'à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent, et arrêter définitivement nivolumab Élévation de Grade 3 ou 4 de l'ASAT, de l'ALAT ou de la bilirubine totale Arrêter définitivement nivolumab Initier une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). 12 12 Néphrite d'origine immunologique ou dysfonctionnement de la fonction rénale Des cas de néphrites ou d'atteintes rénales sévères ont été observés avec le traitement par nivolumab. Surveiller les patients afin de déceler tous signes et symptômes de néphrite ou d’atteinte rénale. Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 1,9 % (9/474). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 0,2% (1/474) et 0,6% (3/474) des patients, respectivement. Aucun cas de néphrite ou de dysfonction rénale de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Dans les études CA209017 et CA209063, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 3,2% (8/248). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 1,2% (3/248) et 0,4% (1/248) des patients, respectivement. Aucun cas de néphrite ou de dysfonction rénale de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Néphrotoxicité Signes et symptômes Augmentation asymptomatique de la créatinine sérique Autres tests anormaux de la fonction rénale Diminution du volume des urines CA209066 et CA209037 Délai médian de survenue : 3,5 mois (intervalle : 0,9-6,4) Délai médian jusqu'à disparition : 1,25 mois (intervalle : 0,5-4,7+) Cas résolus : 7 patients (78 %) Délai médian jusqu'à disparition : 5,9 semaines (intervalle : 0,7-37,6+) Cas résolus : 5/8 patients (71 %) CA209017 et CA209063 Délai médian de survenue : 10,5 semaines (intervalle : 2,1-27,0) + Observation censurée 13 13 Prise en charge des effets indésirables rénaux d'origine immunologique Surveiller les patients afin de déceler tous signes et symptômes de néphrite ou de dysfonctionnement de la fonction rénale et exclure une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie. Grades de l'élévation de la créatinine sérique (NCI CTCAE v4) Traitement par nivolumab et surveillance Stéroïdes En cas d'amélioration En cas d'aggravation ou de d’absence d’amélioration malgré l'initiation de la corticothérapie Prise en charge Élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique Suspendre nivolumab jusqu'au retour de la créatinine à son niveau de référence et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes Initier une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent Suivi Reprendre nivolumab après réduction progressive des corticoïdes Augmenter la dose jusqu'à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent, et arrêter définitivement nivolumab Élévation de Grade 4 de la créatinine sérique Arrêter définitivement nivolumab Initier une corticothérapie à la dose de 1 à 2 de mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). 14 14 Endocrinopathie d'origine immunologique Des cas d'endocrinopathie sévère, notamment d'hypothyroïdie, d'hyperthyroïdie, d'insuffisance surrénalienne, d'hypophysite, de diabète sucré et d'acidocétose diabétique, ont été observés avec nivolumab. Surveiller les patients afin de déceler tous signes cliniques et symptômes d'endocrinopathie, et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers durant le traitement, et selon indiqué en fonction de l'évaluation clinique). Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie ou de l'hyperthyroïdie, était de 7,6 % (36/474). Des désordres thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été reportés dans 4,2% (20/474) et 0,2% (1/474) des patients. Une hypophysite (Grade 3), une insuffisance surrénale (Grade 2), un diabète (Grade 2) et une acidocétose diabétique (Grade 3) ont chacun été rapportés chez 1 patient (0,2% chacun). dans les études CA209017 et CA209063, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie ou thyroïdite, était de 4,4 % (11/248) et des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 3,6% (9/248) des patients. o Aucun trouble de la thyroïde de Grade 3-5 n'a été rapporté o L'incidence de l’insuffisance surrénale était de 0,4% (1/248 ; Grade 3) o Aucune hypophysite, diabète sucré ou acidocétose diabétique n'ont été rapportés dans ces études. Endocrinopathie Signes et symptômes Fatigue Céphalées Modifications de l'état mental Douleurs abdominales Transit intestinal inhabituel Hypotension Autres symptômes non-spécifiques CA209066 et CA209037 Délai médian de survenue : 2,4 mois (intervalle : 0,8-10,8) Délai médian jusqu'à disparition : 6,4 mois (intervalle : 0,2-15,4+) Cas résolus : 18 patients (45%) Délai médian jusqu'à disparition : 20,6 semaines (intervalle : 0,4-47,6+) Cas résolus : 6/12 patients (50%) CA209017 et CA209063 Délai médian de survenue : 17,8 semaines (intervalle : 6,1-33,1) + Observation censurée 15 15 Prise en charge des endocrinopathies d'origine immunologique Prise en charge Pour l'hypothyroïdie symptomatique Modification du traitement Hormonothérapie substitutive Stéroïdes Surveillance En cas d'amélioration 16 16 Pour l'hyperthyroïdie symptomatique Pour l'insuffisance surrénale symptomatique Pour l'hypophysite symptomatique Pour le diabète symptomatique Le traitement par nivolumab doit être suspendu Un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire Un traitement par méthimazole doit être débuté, si nécessaire Il convient également d'envisager une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone en IV ou équivalent si l'on suspecte une inflammation aiguë de la thyroïde Continuer de surveiller la fonction thyroïdienne pour garantir l'utilisation d'une hormonothérapie substitutive appropriée Suivi nivolumab peut être repris après diminution progressive des corticoïdes, si nécessaire Une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécesssaire Continuer de surveiller la fonction surrénale et des taux d'hormone pour garantir l'utilisation de la corticothérapie substitutive appropriée un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire Il convient également d'envisager une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone IV ou équivalent si l'on suspecte une inflammation aiguë de la glande pituitaire Continuer de surveiller la fonction pituitaire et les taux d'hormone pour garantir l'utilisation d'une hormonothérapie substitutive appropriée nivolumab peut être repris après diminution progressive des corticoïdes, si nécessaire Une insulinothérapie substitutive doit être débutée, si nécessaire Continuer de surveiller les taux de glycémie pour garantir l'utilisation d'une insulinothérapie substitutive appropriée Rash d'origine immunologique Des rash sévères ont été observés avec le traitement par nivolumab. Rash est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash papulaire, rash pustuleux, rash vésiculaire, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, et dermatite exfoliative. L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précautions chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité. Dans 2 études CA209066 et CA209037, l'incidence des rash était de 36,1 % (171/474). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 6,1% (29/474) et 0,8% (4/474) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Dans les études CA209017 et CA209063, l'incidence des rash était de 12,1% (30/248). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 1,6% (4/248) et 0,8% (2/248) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Rash Signes et symptômes Eruptions cutanées Prurit CA209066 et CA209037 Délai médian de survenue : 1,4 mois (intervalle : 0,0-13,1) Délai médian jusqu'à disparition : 4,6 mois (intervalle : 0,0-19,1+) Cas résolus : 87 patients (51%) Délai médian jusqu'à disparition : 5,7 semaines (intervalle : 0,1 -46,9+) Cas résolus : 24/30 patients (83%) CA209017 et CA20963 Délai médian de survenue : 8,1 semaines (intervalle : 0,3-51,9) + Observation censurée 17 17 Prise en charge des rash d'origine immunologique Grade du rash Rash de Grade 3 Rash de Grade 4 (NCI-CTCAE v4) Traitement par nivolumab et surveillance Steroides Suspendre nivolumab jusqu'à Arrêter définitivement la résolution des symptômes nivolumab et la fin du traitement par corticoïdes Les rash sévères doivent être pris en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). Autres effets indésirables d'origine immunologiques Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs: Pancréatite Uvéite Démyélinisation Neuropathie auto-immune (incluant parésie du nerf facial et abducens) Syndrome de Guillain-Barré Hypopituitarisme Syndrome myasthénique En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital. 18 18 Détails sur la manière de minimiser les problèmes de tolérance au travers d'une surveillance et d'une gestion appropriées Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Un retard ou une interruption dans l'administration de la dose peut être nécessaire suivant les problèmes individuels d'innocuité et de tolérance. Effet indésirable d'origine immunologique Pneumopathie d'origine immunologique Colite d'origine immunologique Modifications recommandées pour le traitement par nivolumab Sévérité Modification du traitement Pneumopathie de Grade 2 Suspendre OPDIVO jusqu’à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques, et la fin du traitement par corticoïdes Pneumopathie de Grade 3 ou 4 Arrêt définitif d'OPDIVO Diarrhées ou colite de Grade 2 ou 3 Suspendre OPDIVO jusqu’à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire Diarrhées ou colite de Grade 4 Hépatite d'origine immunologique Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique Élévation de Grade 2 des aspartate aminotransférases (ASAT), des alanine aminotransférases (ALAT) ou de la bilirubine totale Élévation de Grade 3 ou 4 des 'ASAT, ALAT ou de la bilirubine totale Elévation de la créatininémie de Grade 2 ou 3 Elévation de la créatininémie de Grade 4 Endocrinopathies d'origine immunologique Endocrinopathies symptomatiques (y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite, insuffisance surrénale et diabète sucré) Rash d'origine immunologique Rash de Grade 3 Rash de Grade 4 Arrêt définitif d'OPDIVO Suspendre OPDIVO jusqu’au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire Arrêt définitif d'OPDIVO Suspendre OPDIVO jusqu’au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes Arrêt définitif d'OPDIVO Suspendre OPDIVO jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour les symptômes d'une inflammation aigüe). OPDIVO doit être maintenu en cas de traitement substitutif hormonal tant qu'il n'y a pas de présence de symptômes Suspendre les doses jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes Arrêt définitif d'OPDIVO Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). 19 19 Le traitement par nivolumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable grave récurrent d'origine immunologique, en cas d’effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital, en cas d’effets indésirables d'origine immunologique de grade 2 ou 3 qui persistent malgré les modifications de traitement, ou s'il n'est pas possible de réduire la dose de corticoïde à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Notification des effets indésirables: Les professionnels de la santé sont invités à notifier les effets indésirables liés à l’utilisation d’ OPDIVO® à la division Vigilance de l’agence fédérale des médicaments et des produits de santé (afmps). La notification peut se faire en ligne via www.fichejaune.be ou à l’aide de la « fiche jaune papier » disponible via le Répertoire Commenté des Médicaments et via les Folia Pharmacotherapeutica. La fiche jaune peut être envoyée par la poste à l’adresse AFMPS – division Vigilance – Eurostation II – Place Victor Horta 40/40 – 1060 Bruxelles, par fax au numéro 02/524.80.01, ou par email à l’adresse [email protected]. Pour déclarer les effets indésirables également à Bristol-Myers Squibb ou pour commander des exemplaires du matériel éducatif en tout ou en parties, veuillez contacter Bristol-Myers Squibb au numéro de téléphone qui suit : +32.2/352.75.60 ; e-mail : [email protected]. Ce matériel fait référence au RCP d'OPDIVO® SA Bristol-Myers Squibb Belgium NV 4 avenue de Finlande – B-1420 Braine-l'Alleud +32(0)2.352.76.11 Opdivo® et le logo correspondant sont des marques commerciales de Bristol-Myers Squibb Company. ©2015 Bristol-Myers Squibb Company. Tous droits réservés. 20 20 Notes ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 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