Facteurs pronostiques du cancer du sein et facteurs prédictifs de la
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M I S E A U P O I N T Facteurs pronostiques du cancer du sein et facteurs prédictifs de la réponse au traitement ● M. Spielmann*, M. Riofrio*, L. Zelek* e thème des facteurs pronostiques du cancer du sein est sans aucun doute un sujet d’actualité si l’on se réfère à la multitude de nouveaux facteurs biologiques qui sont actuellement étudiés. Cet article fait le point sur les facteurs cliniques et biologiques qui sont entrés dans la pratique quotidienne de l’oncologue. Ils sont des outils indispensables à l’évaluation du pronostic propre à chaque cas de cancer du sein. Le traitement du cancer du sein fait appel à différentes stratégies thérapeutiques et, au stade métastatique de cette maladie, on traite de plus en plus de patientes à la carte. L’étude des facteurs prédictifs de la réponse au traitement est un sujet passionnant en cours d’exploration. Ces facteurs prédictifs devraient permettre de mieux cibler les médicaments à utiliser en fonction des critères spécifiques et individuels de chaque patiente. Nous verrons que, dans ce domaine, des progrès importants ont été faits, laissant présager une meilleure prise en charge thérapeutique de nos patientes. L LES FACTEURS PRONOSTIQUES DU CANCER DU SEIN Les facteurs pronostiques traditionnels Envahissement ganglionnaire axillaire L’envahissement ganglionnaire axillaire reste le critère le plus important. Le taux de survie des patientes ayant des ganglions envahis au curage axillaire (N+) est de 40 % à cinq ans, alors qu’il est de 70-72 % pour les patientes N– quelles que soient leurs autres caractéristiques (1). Il existe un parallélisme entre le nombre de ganglions envahis et le risque de rechute, mais aussi entre la survie et le nombre de ganglions métastatiques : au-delà de 10 ganglions envahis, la survie à 5 ans est globalement très faible, inférieure à 25 % (1). Ce facteur pronostique demeure le plus important, d’où l’intérêt de continuer à réaliser un curage axillaire. Aujourd’hui certaines équipes évaluent l’intérêt du ganglion sentinelle (2). L’objectif est de savoir si ce premier relais ganglionnaire est envahi ou non. Ceci est important car si ce ganglion sentinelle n’est pas envahi, on peut éventuellement surseoir au curage. Des essais randomisés ont mis en place suite aux premiers résultats publiés d’une étude pilote (3) : la négativité du ganglion sentinelle est prédictive à 95 % de l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire. * Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif. La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000 Cette information est à prendre en compte, car elle doit permettre de mieux cibler les patientes pour lesquelles le curage axillaire reste indiqué et d’éviter la morbidité d’un curage considéré comme inutile. Quand ce relais ganglionnaire est atteint, le curage est bien évidemment réalisé et reste, dans ce cas, thérapeutique. L’ablation de ganglions envahis permet de limiter le risque d’invasion ou de dissémination à distance par la voie lymphatique. Cette voie de dissémination métastatique n’est pas la seule et la voie hématogène est aussi à l’origine des métastases. A côté de l’envahissement axillaire, l’envahissement mammaire interne n’est pas exceptionnel. Il est rare de faire ce type de curage (4). Il est donc important, chez la patiente N+ axillaire, de réaliser un curage complet afin de dénombrer les ganglions envahis et d’évaluer ainsi le risque métastatique pour choisir la thérapeutique adjuvante la mieux adaptée. Taille tumorale initiale Le deuxième facteur pronostique dont la place est bien établie est la taille tumorale : ce facteur est indépendant des autres. Une taille tumorale de 40 mm est corrélée à un risque potentiel métastatique d’environ 50 % (5). À l’inverse, une patiente présentant une tumeur de moins de 10 mm, sans envahissement ganglionnaire, a un potentiel métastatique très faible : 91 % de survie sans rechute à dix ans (6). Grade histopronostique de Scarff Bloom et Richardson (SBR) Le troisième élément est le grade histopronostique de Scarff, Bloom et Richardson. Il existe une différence pronostique nette entre les grades 1 d’une part et les grades 2 et 3 d’autre part : environ 10 à 15 % supplémentaires de gain de survie à dix ans pour les grades 1 (7). Le facteur histopronostique du grade SBR est composé de trois éléments : le nombre des mitoses, l’architecture de la tumeur (degré de différenciation) et l’anisonucléose, c’est-à-dire la forme et la taille du noyau. L’activité mitotique est considérée comme un facteur prédictif de réponse : il existerait une corrélation entre un faible nombre de mitoses et l’hormonosensibilité de la tumeur. À l’inverse, un nombre élevé de mitoses peut être prédictif d’une bonne chimiosensibilité. Ce sujet reste controversé : plusieurs études aux résultats divergents, dont celle de l’Institut Gustave-Roussy, en témoignent (7). Aujourd’hui, au moment de la décision thérapeutique, et en particulier en situation métastatique, voire en situation adjuvante, 29 M I S E A un nombre élevé de mitoses exprimé par un grade 3 dirige plus volontiers la stratégie vers une chimiothérapie. Quand les mitoses sont peu nombreuses, la tendance sera plutôt en faveur de l’hormonothérapie. Le grade nucléaire basé sur les mitoses et sur l’aspect du noyau est utilisé essentiellement aux ÉtatsUnis. En Europe, le grade SBR est le plus couramment utilisé. Récepteurs hormonaux Les récepteurs hormonaux sont un facteur pronostique d’autant plus important que les patientes ont, par ailleurs, d’autres critères de bon pronostic. Cette population N– a été étudiée dans deux études princeps : l’étude du NSABP (8) et celle de McGuire (9) ont trouvé une différence de survie d’environ 10 % en faveur des cas où les récepteurs aux estrogènes sont positifs (RE+). Là encore, c’est un facteur de choix thérapeutique important, retrouvé dans la méta-analyse d’Oxford (10) : les patientes ayant des récepteurs négatifs ont une plus grande chimiosensibilité, et il existe une diminution de la mortalité plus importante après chimiothérapie adjuvante en cas de RH–. L’état des récepteurs hormonaux est donc à la fois un facteur pronostique et un élément prédictif de la réponse au traitement. Âge de la patiente L’âge est un facteur pronostique. Deux études ont montré qu’un âge inférieur à 35 ans était corrélé à un plus mauvais pronostic (11). Il semble bien que cela soit vrai pour les rechutes locales, en particulier chez les patientes pour lesquelles un traitement conservateur a été réalisé. Une des explications possibles peut venir du fait que l’on a plus de temps à vivre quand on est jeune : le temps d’observation plus long induit un risque de récidive plus important. Cette hypothèse reste à démontrer et reflète une impression personnelle : le temps d’observation serait important dans l’évaluation du risque de récidive. Dans l’étude des patientes N- réalisée par Héry, le jeune âge apparaît comme facteur de récidive locale précoce dans les cinq premières années, puis son influence s’estompe (12). Le cas particulier des formes inflammatoires Le caractère inflammatoire est un facteur pronostique très péjoratif. Ces formes cliniques sont souvent observées chez des femmes plutôt jeunes, mais le caractère inflammatoire prime de loin sur l’âge (7). Les formes histologiques Les formes tubuleuses, colloïdes et médullaires ont un meilleur pronostic, mais elles sont assez rares (5 %) (13, 14). Une très grande majorité des cancers du sein est représentée par des carcinomes canalaires et, à un degré moindre, par des formes lobulaires. Les facteurs de cinétique cellulaire et leur apport actuel Phase S Plusieurs facteurs pronostiques biologiques sont utiles au quotidien, dont l’évaluation du pourcentage de cellules en phase S. Elle permet de calculer le nombre de cellules qui sont en cours de synthèse protéique, se préparant donc à la mitose. C’est un 30 U P O I N T facteur pronostique mais aussi un facteur de prédictivité de la réponse à la chimiothérapie, comme l’a montré le travail de l’Institut Curie (15). L’analyse de la phase S permet d’évaluer la vitesse de prolifération cellulaire. Ce paramètre semble important, mais reste difficile à analyser au quotidien. Ki 67 L’évaluation de la cinétique de prolifération peut être abordée grâce au Ki 67 : ce marqueur est très reproductible, facile à doser en immunohistochimie et peu coûteux. Il est vraisemblable que le Ki 67 prendra le pas sur la phase S dans les années à venir. Les facteurs biologiques et leur apport actuel Protéases L’étude de certaines protéases devait refléter le potentiel métastatique. Ces espoirs ne semblent pas s’être concrétisés pour la cathepsine D. Les plus prometteuses comme l’urokinase plasminogen activator (uPA) et le plasminogen activator inhibitor 1 (PAI1) sont peu utilisées en France actuellement (16, 17). Angiogenèse L’angiogenèse est en cours d’évaluation et serait un facteur de mauvais pronostic (18). Il est difficile de l’apprécier correctement aujourd’hui car, en fonction de la zone tumorale explorée, le nombre de vaisseaux peut être très différent. En revanche, l’angiogenèse pourrait avoir un intérêt pour de futures approches thérapeutiques : elle pourrait être la cible de certains nouveaux agents “anti-angiogenèse”, qui agiraient en bloquant la vascularisation tumorale, empêchant ainsi le développement et la croissance métastatiques. Oncogènes et anti-oncogènes Her-2/neu et ses retombées thérapeutiques Parmi les oncogènes qui semblent émerger actuellement, Her-2/neu, encore appelé C-erbB-2, est sans doute le plus intéressant. Her-2/neu est présent dans 20 à 30 % des tumeurs (19). C’est un facteur de mauvais pronostic pour les patientes N+, chez lesquelles il est souvent corrélé à une mutation de P53 (20). De plus, il semble exister une corrélation entre des grades SBR élevés et une surexpression de cet oncogène (21-23). Enfin, Her-2/neu pourrait être également un facteur prédictif de la réponse au traitement (24). Plusieurs techniques de mise en évidence de l’amplification ou de la surexpression de Her-2/neu existent, et le taux de positivité varie de 5 à 55 % (26 % en moyenne) en fonction de la méthode utilisée (25). Seuls deux types de techniques ont été approuvés par la FDA : l’immunohistochimie (Hercept Test, Dakota Pharm) et les techniques d’hybridation par fluorescence in situ, dites de FISH (Vysis FISH Test et Oncor FISH Test) (26). La technique ELISA n’est pas homologuée par la FDA (26). Bien que la positivité de Her-2/neu ne semble pas dépendante de la technique utilisée (25), l’absence actuelle de standardisation des tests de détection peut expliquer les résultats parfois divergents des études sur la valeur pronostique et prédictive de cet oncogène (26). La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000 Hormonothérapie En situation adjuvante, Carlomagno (27) et Thor (28) ont montré que les populations de patientes n’ont pas la même évolution à long terme selon que leurs tumeurs expriment ou non Her-2/neu : la mise sous tamoxifène, en adjuvant, n’entraîne pas la même réduction de mortalité. En revanche, l’essai du CALGB ne retrouve pas de relation entre la surexpression de Her-2/neu et l’efficacité du tamoxifène (29). De plus, dans l’étude de Nordenskjöld, la non-surexpression de Her-2/neu serait un indicateur du bon effet du tamoxifène (30). En phase métastatique, les études de Klijn (31) et Wright (32) sont en faveur d’une résistance au tamoxifène chez les malades surexprimant Her-2/neu. L’hypothèse d’une augmentation de l’efflux du tamoxifène est avancée ainsi que celle d’une dérégulation des récepteurs hormonaux. L’augmentation de la protéine circulante codée par Her-2/neu est corrélée à une diminution de l’efficacité du tamoxifène en phase métastatique (33). L’hypothèse selon laquelle, dans une population ciblée comme hormonosensible (intervalle long), la sous-population présentant des récepteurs positifs ne devrait pas être traitée avec les mêmes modalités selon que la tumeur surexprime ou non Her-2/neu, ne semble pas encore pouvoir être retenue : il n’est pas possible d’orienter le choix thérapeutique sur ce critère. Chimiothérapie Il semble que les patientes présentent une certaine résistance aux alkylants, et donc aux chimiothérapies de type CMF quand les tumeurs surexpriment Her-2/neu. Deux études viennent appuyer cette hypothèse (34, 35) alors que les résultats des travaux de Ménard laissent penser que le CMF reste actif quel que soit l’état d’expression de Her-2/neu (36). Il est donc difficile aujourd’hui de conclure sur l’efficacité du CMF en fonction de l’expression de cet oncogène. En ce qui concerne les anthracyclines, la grande majorité des essais ont des résultats cohérents, confirmant l’efficacité supérieure des anthracyclines en cas de surexpression de Her-2/neu (28, 37-40). De plus, les résultats de Thor (28) semblent montrer que seules les malades surexprimant Her-2/neu bénéficient des hautes doses d’anthracyclines (> 50 mg/m2). Au total, ces données, bien qu’encore non conclusives, donnent du poids au concept selon lequel les chimiothérapies à base d’anthracyclines offrent un meilleur bénéfice en termes de survie sans rechute (40), de survie globale (39) ainsi que de taux de réponses objectives après chimiothérapie néoadjuvante (41), chez les patientes dont les tumeurs surexpriment Her-2/neu. Ces patientes seraient peut-être plus sensibles aux chimiothérapies fortement dosées en phase adjuvante, mais cela mérite d’être confirmé (34, 43). En phase métastatique, quelques études de phase II en faveur d’une meilleure efficacité des taxanes quand la tumeur surexprime Her-2/neu (43) méritent d’être confirmées par des essais prospectifs randomisés car ils sont peut-être la clé d’une stratégie thérapeutique plus précise en ce qui concerne le choix des cytotoxiques à utiliser. La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000 P53 et Bcl-2 Le caractère pronostique de p53 est probablement moins intéressant, car son poids statistique n’est pas considérable par rapport aux autres facteurs (28). P53 et Bcl-2 sont au stade de la recherche et ne sont pas encore utilisés en pratique courante : ce sont des facteurs en cours d’évaluation en termes d’hormono- et de chimiosensibilité. Il existe un axe de recherche intéressant pour Bcl-2 : Bcl-2 est corrélé aux possibilités d’apoptose d’une cellule. Une haute expression de Bcl-2 serait associée à une meilleure réponse au tamoxifène. Dans une population de patientes RH+ ayant des tumeurs exprimant ce marqueur, des résultats récents montrent un meilleur taux de réponse, un temps jusqu’à progression plus long et une survie prolongée chez les patientes traitées par tamoxifène (45). Le point sur l’envahissement médullaire Il s’agit bien entendu d’un facteur de risque métastatique. Le problème actuel réside dans le fait que les anticorps utilisés reconnaissent des cellules épithéliales mais pas exclusivement des cellules tumorales. La biopsie ostéomédullaire (BM) est un examen facile à réaliser qui permet d’avoir des informations complémentaires sur le risque métastatique. En effet, si l’on considère la population des patientes N–, les examens du bilan d’extension visent à détecter des micrométastases cliniquement, radiologiquement ou biologiquement décelables. La BM entre dans ces examens de routine. Dans la méta-analyse de Funke, elle est positive dans environ 35 % des cas (46). Cependant, ces patientes n’auront pas toutes des métastases, osseuses ou autres. Cette constatation amène plusieurs commentaires. Le premier est celui déjà évoqué précédemment, à savoir la faible spécificité de l’anticorps utilisé (pourcentage de faux positifs). Le second commentaire est intellectuellement plus séduisant : certaines cellules tumorales médullaires seraient dans l’incapacité de migrer hors de ce compartiment. Les résultats récemment publiés de Diel (47) sont à l’appui de cette théorie. Sur une population de malades sans envahissement ganglionnaire initial (n = 302), une BM a été réalisée. Les patientes présentant une BM+ ont été randomisées entre clodronate 1,6 g/p.o./j ou observation, afin d’évaluer l’effet protecteur de ce bisphosphonate sur le risque de métastases osseuses. Les résultats sont plus qu’à la hauteur de cet objectif. En effet, après un suivi médian de 36 mois, il existe une réduction significative du taux de métastases osseuses sous clodronate (17 % versus 8 %, p = 0,03), et il en est de même pour les métastases viscérales (19 % versus 8 %, p = 0,03). Le clodronate a une action anti-ostéoclastique, mais pourrait aussi empêcher la migration des cellules tumorales vers l’extérieur du compartiment médullaire osseux. D’autres études sont actuellement en cours pour confirmer ces résultats. En effet, si ce bénéfice du clodronate en adjuvant se trouvait établi, on pourrait espérer une synergie des effets avec la chimiothérapie adjuvante. Celle-ci permettrait d’obtenir un bénéfice additif et la protection d’une patiente sur deux ou trois en ce qui concerne l’apparition ultérieure de métastases osseuses et autres. 31 M I S E A CONCLUSION Les facteurs pronostiques classiques (envahissement ganglionnaire, taille tumorale...) sont bien connus et peu de changements sont intervenus ces dernières années dans leur connaissance ou dans l’analyse de leur impact. En revanche, les études sont plus prometteuses en ce qui concerne les facteurs de cinétique cellulaire : Her-2/neu est sans aucun doute le plus intéressant à l’heure actuelle. La surexpression de cet oncogène est un marqueur à la fois d’hormonorésistance et de bonne chimiosensibilité aux taxanes et aux anthracyclines. LES FACTEURS PRÉDICTIFS DE LA RÉPONSE AU TRAITEMENT EN SITUATION MÉTASTATIQUE Facteurs cliniques Importance de la rémission lors d’une première ligne de traitement Il y a quelques années, on pensait que toutes les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique mourraient des suites de ce cancer. Depuis cinq à sept ans, on pense qu’il existe des patientes dont la rémission va être très prolongée, au-delà de 15 ans (48, 49). L’objectif est d’essayer d’amener à la rémission complète (RC) un maximum de patientes dès la première ligne de traitement, puisqu’un pourcentage d’entre elles seront vivantes et toujours en rémission dix ans plus tard. Ces cas de rémission de longue durée peuvent être induits par la chimiothérapie, mais aussi par une hormonothérapie. Les patientes susceptibles d’être mises en RC prolongée par l’un ou l’autre de ces traitements ne sont pas nécessairement les mêmes, et le choix du premier traitement, en première ligne métastatique, est essentiel. Dans ce contexte palliatif, il faut avoir à l’esprit la guérison et garder effectivement un esprit thérapeutique curateur. Si le premier traitement permet d’obtenir la rémission complète, il faut ensuite chercher à la maintenir (50, 51). Comment choisir entre hormonothérapie et chimiothérapie ? D’abord, sur les éléments cliniques. Le facteur capital est l’intervalle libre entre le diagnostic de la tumeur primitive et l’apparition des métastases. Plus l’intervalle est long, plus la patiente a une chance d’être sensible à l’hormonothérapie (52, 53). L’intervalle est probablement lié à la cinétique de prolifération tumorale. Quand la cinétique est lente, les cellules tumorales restent quiescentes, sans apparition de métastases. Souvent, d’ailleurs, dans ces situations, les métastases à intervalle long sont peu nombreuses, et de bon pronostic (métastases osseuses). Au-delà de cinq ans, on peut dire que le pronostic est relativement bon et que la maladie est hormonosensible. À ce propos, l’intervalle long est peut-être aussi important que le fait d’avoir des récepteurs hormonaux positifs. Il existe des cas où les récepteurs sont négatifs et où l’intervalle est très long. Ce sont des patientes que l’on considère parfois comme des “faux négatifs” ou avec des tumeurs pauvres en récepteurs. Certaines patientes ont des tumeurs pauvres en récepteurs (autour de 10), avec un grade SBR 2 et peu de mitoses. Elles représentent un faible pourcentage de la population générale. Il faut reconnaître ces patientes car, pour elles, l’hormonothérapie a une bonne chance d’être efficace. En dessous de deux ans, l’intervalle est considéré comme court et la chimiothé32 U P O I N T rapie est alors plus indiquée. Aujourd’hui, la majorité des patientes reçoivent une chimiothérapie adjuvante comprenant une anthracycline : si l’intervalle est inférieur ou égal à 18 mois, le risque de résistance à la chimiothérapie précédemment reçue en adjuvant est majeur. Dans ces circonstances où une anthracycline ne peut être réintroduite, les taxanes deviennent des agents de choix. La localisation métastatique On ne doit pas traiter de la même façon une patiente avec des métastases cutanées ou des métastases viscérales, hépatiques en particulier. Chez une patiente qui a des métastases hépatiques symptomatiques, même si l’intervalle libre est long, il faut absolument obtenir une réponse rapidement. C’est une excellente indication de la chimiothérapie : retarder sa mise en route, en tentant une hormonothérapie (même si cette dernière peut être efficace), risque d’être très préjudiciable à la patiente atteinte de métastases symptomatiques viscérales. Les métastases représentent une urgence thérapeutique, et la chimiothérapie va être la meilleure option de prise en charge à ce moment là. L’urgence thérapeutique est caractérisée par la mise en jeu du pronostic vital en cas de lésions hépatiques. L’apparition d’un ictère est de pronostic très sombre car la grande majorité des agents cytotoxiques sont éliminés par le foie, et l’élévation de la bilirubinémie en cas de métastases hépatiques signe un tournant gravissime de l’évolution. Dans la population étudiée par Greenberg (48), les patientes en longue rémission complète pouvaient avoir des métastases osseuses, mais aussi des métastases viscérales. Les métastases sont souvent multiples. Il faut alors raisonner en fonction de la situation la plus grave potentiellement, c’est-à-dire relevant de la plus grande urgence thérapeutique. Pour les patientes ayant des métastases hépatiques et osseuses, on considère que la priorité va au foie et donc plaide en faveur d’une chimiothérapie. Une hormonothérapie peut être associée, alternée ou séquentielle, son action étant attendue essentiellement sur les métastases osseuses. Il n’y a jamais eu d’essai évaluant l’intérêt d’une hormonothérapie de consolidation après l’arrêt d’une chimiothérapie ayant obtenu une réponse objective, ce qui est regrettable car, en pratique, cette stratégie thérapeutique est couramment mise en œuvre. Influence du traitement de première ligne sur le choix thérapeutique en rattrapage L’élément important demeure le choix du traitement de première intention. Par exemple, en cas de métastases ganglionnaires et/ou osseuses, une patiente en réponse sous hormonothérapie aura environ 50 % de chances de réponse à une deuxième hormonothérapie après échappement (54). Cette constatation est moins vraie pour la chimiothérapie. En deuxième ligne de chimiothérapie, on observe 25 à 30 % de réponses. L’arrivée des taxanes permet d’être plus optimiste sur le taux de RO en deuxième ligne de chimiothérapie (55-57). L’âge L’âge intervient aussi dans le choix du traitement de première intention. Chez une femme âgée, la tumeur est plus souvent hormonosensible. L’âge supérieur à 75 ans rend prudent en matière de chimiothérapie, mais n’est pas une contre-indication absolue. La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000 Pour être complet, l’âge doit être pris en compte, mais aussi le statut ménopausique : ainsi, une femme proche de la ménopause répond mieux à une manipulation hormonale comme la castration qu’une femme de moins de 35 ans. Après 40 ans, le bénéfice est en effet plus important (58). Il en est de même pour le tamoxifène, qui est moins efficace dans les premières années suivant la ménopause que chez les femmes ménopausées depuis longtemps (59). Aujourd’hui, on voit qu’il est essentiel que le traitement soit “à la carte”. Dans les études prospectives, on doit homogénéiser une population sur des critères définis pour avoir un poids en termes de résultats. En pratique quotidienne, le traitement est de plus en plus individualisé, le choix étant guidé par les résultats des essais réalisés. Le choix thérapeutique peut aujourd’hui être affiné en fonction de l’évaluation des chances de réponse aux traitements. LE FACTEUR BIOLOGIQUE ÉMERGENT : LA SUREXPRESSION DE HER-2/NEU, LE TRAITEMENT CIBLÉ PAR LE TRASTUZUMAB La question actuelle est : “Allons-nous utiliser le trastuzumab chez les patientes surexprimant Her-2/neu ?” Cette question est en train d’ouvrir un domaine très intéressant de la recherche et de la thérapeutique. Her-2/neu semble être un facteur de prédictivité de la réponse à la chimiothérapie, mais il n’en est pas encore au stade d’une utilisation en pratique courante. En revanche, c’est un facteur pronostique bien établi du cancer du sein. Her-2/neu n’est pas encore un facteur prédictif de la réponse au traitement, qu’il s’agisse de l’hormonothérapie ou de la chimiothérapie. La surexpression de Her-2/neu ouvre la voie des traitements dirigés contre cet oncogène par des anticorps spécifiques. L’immunothérapie, en particulier par les anticorps monoclonaux anti-Her2/neu, est actuellement en plein essor. Le trastuzumab est intéressant, car, chez des patientes lourdement prétraitées, il est capable d’induire 16 à 18 % de RO en monothérapie (60). Des études randomisées ont comparé doxorubicine et doxorubicine + trastuzumab, ou encore, chez les patientes qui en avaient reçu en adjuvant et n’étaient plus candidates aux anthracyclines, paclitaxel et paclitaxel + trastuzumab (61). Les résultats montrent un bénéfice net en faveur de l’association trastuzumab + anthracycline ou trastuzumab + paclitaxel (62, 63) : taux de RO significativement supérieur (par rapport à la monochimiothérapie ou au trastuzumab seul). Il semble exister une réelle synergie entre chimiothérapie et immunothérapie dans cet essai, qui se traduit sur le plan des réponses objectives mais aussi en termes de survie, ce qui est très important (62, 63). Le problème à résoudre est celui de la toxicité cardiaque de cet agent. Elle est plus nette quand le trastuzumab est associé à l’anthracycline. Le trastuzumab va bientôt passer dans l’arsenal thérapeutique de tous les médecins, soit en association à la chimiothérapie, soit comme une stratégie différente. On peut alors penser qu’après une première ligne de chimiothérapie, et en présence d’une surexpression de Her-2/neu (25 à 30 % des tumeurs), le trastuzumab pourra être prescrit en monothérapie. Si les résultats américains sont confirmés, l’association La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000 trastuzumab + chimiothérapie permettra d’optimiser les taux de RO. Cet anticorps tue la cellule tumorale et ne fait pas que bloquer l’expression de l’oncogène. Il y a donc une double action “killer” de la chimiothérapie et de l’anticorps qui fait tout l’intérêt de cette association. CONCLUSION Les facteurs prédictifs de la réponse au traitement dans le cancer du sein métastatique sont la clé de toute la stratégie thérapeutique de l’oncologue : pouvoir cibler et choisir la meilleure option devient aujourd’hui une réalité de mieux en mieux appréhendée grâce à l’avancée des connaissances. Le choix du traitement de première ligne est capital, car il influencera le devenir de la patiente : ➦ La durée de l’intervalle libre (long/court) est le pivot de l’orientation thérapeutique. L’obtention d’une RC est l’objectif à atteindre. ➦ La présentation clinique de l’évolution métastatique et la notion d’urgence thérapeutique des symptômes orienteront le traitement vers une chimiothérapie (métastases viscérales symptomatiques) ou une hormonothérapie (métastases indolentes). ➦ Enfin, la biologie contribue à donner un nouvel éclairage grâce à l’avènement des oncogènes et des anti-oncogènes : Her-2/neu sera peut-être un facteur prédictif de la réponse. En cas de surexpression, le traitement à base de trastuzumab (anti-Her-2/neu), seul ou en association à la chimiothérapie, ouvre l’ère des nouvelles combinaisons thérapeutiques ciblées. CONCLUSION GÉNÉRALE Nous sommes actuellement en mesure de bâtir une stratégie thérapeutique de prise en charge du cancer du sein de plus en plus ciblée en fonction des facteurs pronostiques dépendant directement de la tumeur et de ceux liés à la patiente (âge, ménopause, état des récepteurs...). De nouveaux marqueurs biologiques tels que Her-2/neu éveillent aujourd’hui un regain d’intérêt de par les perspectives de traitements spécifiques qu’ils ouvrent (anticorps anti-Her-2/neu), mais aussi en tant que facteurs prédictifs. Le choix thérapeutique en première ligne métastatique reste difficile. Il est peut-être aujourd’hui plus rationnel, car plus adapté à un profil individuel. L’enjeu est important, car l’avenir de la patiente en première rechute métastatique dépend en partie du choix thérapeutique fait en première intention. ■ LEXIQUE DES ABRÉVIATIONS BM : biopsie ostéomédullaire BM+ : biopsie ostéomédullaire positive (envahissement) CMF : gyclophosphamide, méthrotrexate, vincristine N+ : ganglions positifs (envahis) N– : ganglions négatifs (non envahis) NSABP : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project PAI1 : plasminogen activator inhibitor 1 P.O. : per os RC : rémission complète RE : récepteurs aux estrogènes RH : récepteurs hormonaux RO : réponse objective SBR : Scarff, Bloom et Richardson (classification SBR) SBR2 : grade 2 de la classification SBR uPA : urokinase plasminogen activator 33 M R É F I É R E N S C E S B E A U O I N T 24. Niskanen E., Franssila K., Blomqvist C. et coll. The prognostic role of hisI B L I O G R A P H I Q U E S 1. Nemoto T., Vana J., Bedwani R.N. et al. 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