Rôle de la molécule immune CD3 dans le développement neuronal

1
UNIVERSITÉ DE NANTES
FACULTÉ DE MEDECINE
École doctorale BIOLOGIE SANTÉ
Année 2010 N° 27
Rôle de la molécule immune CD3 dans le
développement neuronal et les fonctions cérébrales
THÈSE DE DOCTORAT
Discipline : Sciences de la vie
Spécialité : Neurobiologie
Présentée
et soutenue publiquement par
ANGIBAUD Julie
Le 29 octobre 2010, devant le jury ci-dessous
Rapporteurs : Isabelle DUSART, Directeur de Recherche, Paris
Bruno GONZALEZ, Directeur de Recherche, Rouen
Examinateurs : Nelly NORAZ, Chargée de Recherche, Lyon
Patricia PARNET, Directeur de Recherche, Nantes
Directeur de Thèse: Hélène BOUDIN, Chargée de Recherche, Nantes

2
SOMMAIRE
TABLE DES ILLUSTRATIONS ............................................................................................................................... 5
ABREVIATIONS UTILISEES ................................................................................................................................. 7
AVANT PROPOS .............................................................................................................................................. 11
INTRODUCTION .............................................................................................................................................. 13
I. LE DEVELOPPEMENT NEURONAL ........................................................................................................... 14
A. NEUROGENESE ............................................................................................................................................. 14
1. Neurogenèse chez l’embryon ............................................................................................................... 14
2. Neurogenèse chez l’adulte ................................................................................................................... 15
a) La zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux ......................................................................................... 16
b) La zone sous- ........................................................................................................ 17
3. Rôle des molécules immunes dans la neurogenèse ............................................................................. 19
B. POLARISATION NEURONALE ............................................................................................................................. 20
1. Polarisation neuronale in vitro ............................................................................................................ 20
a)  ................................................................................................................. 22
(1) ............................................... 23
(2) rites ................................... 24
b) Différentiation axonale .................................................................................................................................... 29
(1) Les grandes étapes de la spécification axonale ........................................................................................... 29
(2) Signalisation impliquée dans la différenciation axonale ............................................................................. 31
c) Différenciation dendritique .............................................................................................................................. 34
(1) Les grandes étapes de la différenciation dendritique ................................................................................. 34
(2) Signalisation impliquée dans la différenciation dendritique ....................................................................... 35
(3) Croissances axonale et dendritique............................................................................................................. 39
2. Polarisation neuronale in vivo ............................................................................................................. 41
a) Similitudes entre la polarisation in vivo et in vitro ........................................................................................... 42
b) Différences entre la polarisation in vitro et in vivo. ......................................................................................... 42
3. Rôle des molécules immunes dans la formation des prolongements neuronaux ................................ 43
C. LES SYNAPSES ............................................................................................................................................... 43
1. Structure et fonction des synapses ...................................................................................................... 44
2. La synapse excitatrice .......................................................................................................................... 45
a) Les récepteurs au glutamate ............................................................................................................................ 46
(1) Les récepteurs métabotropiques (mGluR) .................................................................................................. 47
(2) Les récepteurs ionotropiques (iGluR) .......................................................................................................... 47
b)  ........................................................................................................................... 51
(1) Les protéines MAGUKs ................................................................................................................................ 51
(2) Les protéines Shank ..................................................................................................................................... 52
(3) Les protéines Homer ................................................................................................................................... 52
c) Les protéines kinases et phosphatases ............................................................................................................ 53
(1) La protéine CaMKII ...................................................................................................................................... 53
(2) Les protéines kinase PKA et PKC .................................................................................................................. 54
(3) Les protéines phosphatases PP1 et PP2B (calcineurine) ............................................................................. 55
3. Molécules du SI impliquées dans la fonction et l’homéostasie des synapses ...................................... 55
II. CONSEQUENCES DE L’EXPRESSION NEURONALE DES MOLECULES DU SYSTEME IMMUNITAIRE ............ 58
A. NEURODEVELOPPEMENT ................................................................................................................................ 58
1. Infections au cours de la grossesse ...................................................................................................... 58

3
2. Mutation des gènes du système immunitaire...................................................................................... 59
B. THERAPIE DIMMUNOINTERVENTION ................................................................................................................. 59
1. Cyclosporine A ..................................................................................................................................... 59
2. L’anticorps monoclonal de souris : OKT3 ............................................................................................. 60
III. CD3 : MOLECULE ADAPTATRICE DANS LES SYSTEMES IMMUNITAIRE ET NERVEUX CENTRAL ............... 62
A. STRUCTURE DU CD3ZETA ............................................................................................................................... 62
B. LES RECEPTEURS COUPLES A CD3 ET LES FONCTIONS ASSOCIEES. ........................................................................... 64
1. Le TCR (T cell receptor) ........................................................................................................................ 64
2. Les récepteurs des cellules NK ............................................................................................................. 65
3. Le récepteur CXCR4 .............................................................................................................................. 66
C. SIGNALISATION INTRACELLULAIRE DECLENCHEE PAR LACTIVATION DE CD3 ............................................................. 68
D. ROLE DU CD3 DANS LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL........................................................................................... 69
OBJECTIFS DE LA THESE .................................................................................................................................. 72
ARTICLE I : THE IMMUNE SIGNALING MOLECULE CD3 PREVENTS NEURONAL CELL-FATE DECISION FROM
NEURAL PROGENITOR CELLS AND RESTRAINS NEURITOGENESIS IN NEWLY-BORN NEURONS THROUGH A
RHO-GEF VAV2 PATHWAY .............................................................................................................................. 74
ARTICLE II : THE SIGNALING ADAPTOR PROTEIN CD3 IS A NEGATIVE REGULATOR OF DENDRITE
DEVELOPMENT IN YOUNG NEURONS ........................................................................................................... 110
RESULTATS SUPPLEMENTAIRES .................................................................................................................... 124
DISCUSSION GENERALE ET PERSPECTIVES .................................................................................................... 149
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................................ 159
A .................................................................................................................................................................. 159
B ................................................................................................................................................................... 160
C ................................................................................................................................................................... 161
D .................................................................................................................................................................. 163
E ................................................................................................................................................................... 165
F ................................................................................................................................................................... 165
G .................................................................................................................................................................. 166
H .................................................................................................................................................................. 167
I .................................................................................................................................................................... 169
J ................................................................................................................................................................... 170
K ................................................................................................................................................................... 170
L ................................................................................................................................................................... 172
M ................................................................................................................................................................. 175
N .................................................................................................................................................................. 177
O .................................................................................................................................................................. 178
P ................................................................................................................................................................... 178
Q .................................................................................................................................................................. 180

4
R ................................................................................................................................................................... 180
S ................................................................................................................................................................... 182
T ................................................................................................................................................................... 186
U .................................................................................................................................................................. 187
V .................................................................................................................................................................. 187
W ................................................................................................................................................................. 188
X ................................................................................................................................................................... 189
Y ................................................................................................................................................................... 189
Z ................................................................................................................................................................... 189

5
Table des illustrations
 ........................ 11
Figure 2: Neu ................................................................................. 15
Figure 3: Neurogenèse adulte dans le cerveau de mammifères représentée par un schéma du
cerveau adulte de rat. ........................................................................................................................... 16
Figure 4: Neurogenèse dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) adulte. .................................................. 17
Figure 5: Neurogenèse dans la zone sous-granulaire (ZSG) dans le gyrus dentelé 
adulte..................................................................................................................................................... 18
Figure 6: Etablissement de la polarisation des neurones hippocampiques in vitro. ............................. 21
Figure 7: Etapes clés de la polarisation neuronale. ............................................................................... 22
 .................................... 22
Figure 9: Structure du cône de croissance. ........................................................................................... 23
 ............................. 24
Figure 11: Régulation des protéines Rho GTPases. ............................................................................... 27
 ................... 28
Figure 13: R .. 28
Figure 14: Modèle de la spécification axonale au cours de la polarisation neuronale. ........................ 30
Figure 15: Voies de signalisation impliquées dans la spécification axonale au cours de la polarisation
neuronale. ............................................................................................................................................. 31
Figure 16: Voies de signalisation impliquées dans la spécification dendritique au cours de la
polarisation neuronale. ......................................................................................................................... 36
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Figure 18: Polarisation neuronale in vivo. ............................................................................................. 42
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 .................................................................................... 46
Figure 21: Représentation schématique du récepteur AMPA et des protéines qui régulent son
accumulation au niveau des synapses. ................................................................................................. 48
Figure 22: Représentation de la chaîne 
le TCR. .................................................................................................................................................... 62