Rôle du microbiote Fongique dans l`homéostasie intestinale et les

ED394 - www.ed394.upmc.fr
18/02/2015
Unité de recherche : Laboratoire des Biomolécules (UMR7203 - UPMC )
Equipe de recherche : Micro-organismes, molécules bioactives et physiopathologie intestinale
Groupe d'Accueil de Doctorants : Microbiote et immunité
Directeur de thèse porteur du projet : M. SOKOL Harry ([email protected])
Co-encadrant(e) :
Nombre de doctorants accueillis dans l'équipe en 2014/2015 : 0
Nombre de doctorants encadrés par le porteur de projet / par le co-encadrant : 0 / 0
Unité : Laboratoire des Biomolécules
Équipe : Micro-organismes, molécules bioactives et physiopathologie intestinale
GAD : Microbiote et immunité
1 / 3

ED394 - www.ed394.upmc.fr
18/02/2015
Titre du sujet de thèse : Rôle du microbiote Fongique dans l'homéostasie intestinale et les maladies
inflammatoires chroniques de l'intestin
Résumé du sujet :
Le microbiote intestinal est considéré comme un organe à part entière, ayant de nombreuses fonctions, notamment
immunitaires. Un déséquilibre au sein de ce microbiote (appelé dysbiose) est associé avec de multiples maladies,
en particulier avec les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI): maladie de Crohn et rectocolite
hémorragique. Les MICI sont des pathologies fréquentes (risque cumulé au cours de la vie >1%) qui affectent des
sujets jeunes et entrainent une altération de la qualité de vie. Il n’existe pas de traitement curatif et leur impact
socio-économique est important. Leur pathogenèse serait la résultante d'une réponse immune inadaptée envers le
microbiote intestinal chez des individus génétiquement prédisposés, sous l’influence de facteurs
environnementaux. Parmi ces facteurs génétiques, de nombreux gènes de susceptibilités sont impliqués dans la
détection ou la réponse aux microorganismes. Le rôle du microbiote bactérien dans l’homéostasie intestinale et
l’inflammation est exploré depuis plusieurs années, mais sa fraction fongique reste peu connue alors qu’il existe
des arguments pour son rôle dans les MICI. Nous avons montré au laboratoire que le microbiote fongique était
différent chez les patients atteints de MICI et les sujets sains. L’objectif de cette thèse est d’explorer le rôle du
microbiote fongique dans la pathogenèse de l’inflammation intestinale, et plus largement dans l’homéostasie du
tractus digestif.
Pour cela, nous utiliserons, en situation basale et d’inflammation, des modèles murins pour lesquels l’immunité
antifongique et/ou le microbiote sera altéré. Sur le versant immunité de l’hôte, nous pourrons utiliser des souris
invalidées pour des gènes clés dans l’immunité antifongique comme CARD9 (Caspase Recruitement Domain 9),
Dectin1 et Dectin2 (souris déjà disponibles au laboratoire).
Le versant microbiote pourra être perturbé par des traitements antibiotiques et / ou antifongiques. D’autre part,
l’accès à une animalerie à flore contrôlée permettra l’utilisation de souris axéniques (germ-free). Plusieurs
modèles de colite pourront être utilisés comme le Dextran Sodium Sulfate (DSS), le modèle de transfert adoptif ou
encore le modèle d’infection par Citrobacter rodentium. Les analyses mécanistiques porterons particulièrement sur
le système immunitaire et utiliserons notamment des techniques de cryométrie en flux, de transcriptomique et de
métagenomique (toutes déjà maîtrisées au laboratoire). Ce projet devrait faire avancer la connaissance sur
l’homéostasie intestinale en générale et sur les MICI et potentiellement ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.
Unité : Laboratoire des Biomolécules
Équipe : Micro-organismes, molécules bioactives et physiopathologie intestinale
GAD : Microbiote et immunité
2 / 3