Densité de dose et intensité de dose dans le traitement adjuvant du
publicité
Densité de dose et intensité de dose dans le traitement adjuvant du cancer du sein P. Saintigny, F. Selle, J. Gligorov, S. Assouad, C. Ségura, K. Chouahnia, D. Avenin, K. Beerblock, A. Estéso, J.-L. Breau, V. Izrael et J.-P. Lotz Introduction La chimiothérapie à haute dose (CTHD), qui correspond à une augmentation de la dose d’un ou de plusieurs cytotoxiques d’un facteur 3 à 10 par rapport aux doses conventionnelles, a des indications reconnues dans certaines hémopathies comme le myélome multiple, les lymphomes non hodgkiniens agressifs de mauvais pronostic, la maladie de Hodgkin en rechute et la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Elle est évaluée depuis plus de vingt ans dans les tumeurs solides, en particulier dans le cancer du sein, de l’ovaire, les tumeurs germinales, le cancer bronchique à petites cellules, les sarcomes des tissus mous et le sarcome d’Ewing, les tumeurs cérébrales, sans que la preuve de son efficacité n’ait encore été démontrée de façon formelle dans aucune de ces indications (1). Elle porte en elle de nombreux détracteurs, phénomène qui s’est aggravé depuis l’affaire Bezwoda en 1999, médecin sud-africain condamné pour avoir falsifié deux essais randomisés évaluant l’impact de l’intensification thérapeutique dans les cancers du sein (2). Il n’en demeure pas moins que le concept de la chimiothérapie à haute dose (CTHD) reste d’actualité. La question reste posée du bénéfice éventuel de la CTHD dans les tumeurs solides. Si de nombreuses études de phase II ont été publiées avec des résultats encourageants, les études de phase III qui comparent une chimiothérapie à dose conventionnelle à une stratégie incluant une intensification thérapeutique avec support hématopoïétique sont, en dehors du cancer du sein, sporadiques. Dans certaines tumeurs, un avantage en survie sans récidive ou en survie sans progression a été observé avec la CTHD (3, 4). Certaines remarques peuvent cependant être faites sur les essais randomisés publiés à ce jour (5). La très grande majorité concerne des patientes traitées pour un cancer du sein en situation adjuvante ou métastatique. La plupart des essais n’ont sélectionné les patients que sur la chimio-sensibilité à une chimiothérapie d’induction, ce qui est probablement insuffisant ; la recherche de facteurs cliniques et biologiques permettant de mieux définir les groupes de patients pouvant bénéficier de la CTHD est devenue une nécessité, et des progrès ont été réa- 438 Cancer du sein lisés en ce sens dans les cancers du sein. De plus, les hypothèses statistiques des premières études publiées, en particulier dans le cancer du sein, ont été probablement trop optimistes, n’autorisant l’inclusion que d’un nombre de patientes insuffisantes pour espérer retrouver une différence statistiquement significative entre le bras expérimental et le bras contrôle. Ces hypothèses reposaient, d’une part, sur la « nécessité » pour la CTHD d’apporter un bénéfice important pour pouvoir contrebalancer un taux de décès toxiques entre 10 et 15 % lors des premiers essais, et, d’autre part, sur des bras contrôles probablement moins efficaces que ceux actuellement disponibles. La nécessaire période d’apprentissage des premières équipes impliquées dans l’évaluation des chimiothérapies intensives, en particulier dans le choix des drogues utilisées pour le conditionnement, couplée à l’amélioration des techniques de réanimation hématologique, au développement des facteurs de croissance hématopoïétiques et des autogreffes de cellules souches hématopoïétiques, a permis une diminution nette de la mortalité toxique. De plus, le recul est parfois insuffisant dans certaines publications pour juger de l’intérêt de la chimiothérapie haute dose, en particulier en situation adjuvante. Enfin, la plupart des études ont utilisé un cycle de CTHD incorporé à la fin d’un traitement d’induction à dose conventionnelle. D’autres stratégies comportant en particulier un à trois cycles de CTHD supplémentaires méritent d’être explorées. Il est donc difficile, sur la base des résultats actuellement publiés, de conclure à l’absence d’efficacité de la CTHD, que ce soit dans les cancers du sein ou dans les autres tumeurs solides. On assiste actuellement au développement important des thérapeutiques dites ciblées (rituximab, trastuzumab, gefitinib, imatinib, mesylate…), qui offrent dans les hémopathies et les tumeurs solides une nouvelle arme thérapeutique s’ajoutant à la chirurgie, à la radiothérapie et à la chimiothérapie à dose conventionnelle. L’immunothérapie, qu’elle soit ou non spécifique (interleukine 2, interférons, vaccination anti-tumorale, allogreffe de cellules souches périphériques (CSP) avec conditionnements atténués), est également en cours d’évaluation. On pourrait être tenté d’abandonner l’étude de la CTHD au profit de ces nouvelles stratégies thérapeutiques. Il ne faut probablement pas les opposer. L’échec des CTHD sous couvert d’une autogreffe de CSP pourrait être lié, d’une part, à l’existence de cellules résiduelles chimio-résistantes et, d’autre part, à la contamination du greffon autologue par des cellules tumorales. Les mécanismes moléculaires de la chimiorésistance sont de mieux en mieux connus. A côté des mécanismes spécifiques à chaque cytotoxique, il existe probablement des profils moléculaires caractérisant les cellules tumorales chimio-résistantes (6). Les rôles de p53 (le « gardien du génome ») et des protéines contrôlant le cycle cellulaire (gatekeeper), des protéines de la famille bcl-2 (régulateurs de l’apoptose), des SAPK (Stress activated protein kinases), des gènes de la réparation de l’ADN (care-keeper) sont maintenant connus dans les phénomènes de résistance aux cytotoxiques. Des thérapeutiques ciblant ces mécanismes moléculaires de chimiorésistance pourraient être utilisées en association avec la chimiothérapie à dose standard et/ou la CTHD pour potentialiser l’effet des cytotoxiques ou maintenir son effet le plus longtemps possible. De même, certains groupes ont évalué la faisabilité, après cytoréduction maximale par une chimiothérapie à dose conventionnelle suivie d’une CTHD avec Densité de dose et intensité de dose dans le traitement… 439 autogreffe de CSP, d’une immunothérapie adoptive par la réalisation d’une allogreffe de CSP avec un conditionnement atténué pour en diminuer la toxicité (7). D’autres types d’immunothérapie sont envisageables dans cette situation de cytoréduction maximale telle que la vaccination anti-tumorale. L’autre cause d’échec des CTHD suivies d’une autogreffe de CSP est la contamination du greffon autologue. Là aussi, des stratégies innovantes basées sur la manipulation du greffon ex vivo doivent être mises au point, puis évaluées : détection des cellules tumorales, purge des cellules tumorales par sélection positive ou négative, expansion des CSP (8). On le voit, la CTHD n’est pas antinomique d’autres voies de recherche. Il nous est donc apparu opportun et utile de faire le point sur la place de la CTHD dans le traitement des tumeurs du sein. Les études publiées ces derniers mois ont démontré le bénéfice des anti-aromatases de troisième génération et des taxanes en situation adjuvante. Les essais évaluant le trastuzumab en adjuvant sont très attendus. Chez les patientes métastatiques, les progrès réalisés ont été plus modestes, en dehors des patientes dont la tumeur exprime fortement ou présente une amplification de l’oncogène HER2 (HER2+), chez qui l’association du trastuzumab au paclitaxel ou au docétaxel est devenu le standard de première ligne. Dans ce contexte, la CTHD, qui repose sur le concept d’intensité de dose, n’a à ce jour pas encore démontré sa supériorité par rapport à une chimiothérapie à dose conventionnelle, que ce soit en situation adjuvante ou en situation métastatique. A l’inverse, deux essais ont démontré l’intérêt de la densité de dose en situation adjuvante. L’évaluation de ces modalités thérapeutiques doit se poursuivre en améliorant la sélection des patientes et en tenant compte des nouveaux standards. Nous n’aborderons pas ici les premières expériences d’allogreffes de cellules souches hématopoïétiques (CSH) avec conditionnement atténué, qui reposent sur le concept d’immunothérapie et non sur celui d’intensité ou de densité de dose. Intensité de dose en situation adjuvante S. Rodenhuis et coll. (9) ont inclus 97 patientes présentant une biopsie ganglionnaire sous-claviculaire positive ; trois cycles de FEC 120 (5-fluoro-uracile, épirubicine à la dose de 120 mg/m2 et cyclophosphamide) étaient administrés en pré-opératoire. Les patientes en maladie stable ou ayant répondu à la chimiothérapie néoadjuvante (n = 81) étaient randomisées entre un quatrième cycle de FEC120 ou un quatrième cycle de FEC 120, suivis d’une intensification thérapeutique de type STAMP V (cyclophosphamide, thiotépa, carboplatine). Aucun décès toxique n’est à déplorer. Avec sept ans de recul, il n’existe aucune différence significative entre les deux bras. L’étude de G. N. Hortobagyi et coll. (10) a inclus deux groupes de patientes : dans le groupe 1 (plus de dix ganglions envahis), les patientes étaient randomisées entre huit cycles de FAC (5-fluoro-uracile, adriamycine, cyclophosphamide), suivis ou non d’une double intensification par deux cycles de CEP (cyclophosphamide, cisplatine, étoposide). Dans le groupe 2 (au moins quatre ganglions envahis après quatre cycles de FAC pré-opératoires), les patientes étaient randomisées, après la chimiothérapie néo-adjuvante et la chirurgie, entre quatre cycles de 440 Cancer du sein FAC ou quatre cycles de FAC suivis d’une double intensification par deux cycles de CEP. Le taux de décès toxiques a été de 5 %. Avec un recul médian de soixante-dixhuit mois, la survie sans rechute et la survie globale à trois ans ne sont pas statistiquement différentes. En dehors du faible effectif de l’étude (n = 58) et des déviations du protocole, le choix du conditionnement est critiquable car considéré par beaucoup comme non myéloablatif. Enfin, il faut noter que l’intensification thérapeutique était réalisée très tardivement, après huit cycles de FAC. L’hypothèse statistique dans ces deux études de phase II randomisées était une amélioration de 30 % en survie sans progression dans le bras expérimental, ce qui correspond en fait à un bénéfice supérieur à celui qu’apporte le traitement adjuvant standard à base de quatre à six cycles d’anthracyclines par rapport à l’absence de chimiothérapie adjuvante (11). Ces hypothèses ont été établies, d’une part, sur des bras contrôles moins efficaces que ceux actuellement disponibles et, d’autre part, sur une morbidité et une mortalité du bras intensif qui nécessitaient une différence importante pour que le traitement intensif soit considéré comme ayant un rapport coût-efficacité positif. Les essais présentés par W. P. Peters et coll. (12) et J. Bergh et coll. (13) sont caractérisés par un nombre important de patientes incluses, mais par un bras contrôle ne correspondant pas au standard actuel. P. Peters et coll. (12) ont inclus 875 patientes ayant au moins dix ganglions envahis histologiquement. Quatre cycles de FAC étaient administrés avant la randomisation entre un conditionnement de type STAMP I (cyclophosphamide, cisplatine, BCNU) et support de CSH ou une chimiothérapie de type STAMP I à dose intermédiaire avec support de G-CSF. Avec un recul de 7,3 ans, la survie sans événement (61 %) dans le bras HO versus (58 %) et la survie globale (71 %) dans les deux bras sont comparables à 5 ans dans les deux bras. Il y a eu moins de rechutes dans le bras CTHD (35 %) versus le bras contrôle (47 %), mais cet effet positif de la CTHD a pu être masqué par le taux de mortalités toxiques de 9 %. L’essai présenté par J. Bergh et coll. (13) a inclus 525 patientes opérées d’un cancer du sein avec au moins cinq ganglions envahis. Le bilan d’extension consistait simplement en une radiographie de poumon et une scintigraphie osseuse. Les patientes présentant une radiographie osseuse normale en lieu et place d’une hyperfixation scintigraphique étaient incluables ; de même, si les patientes devaient avoir une biopsie ostéo-médullaire bilatérale, la présence de métastases médullaires n’était pas un critère d’exclusion. Le bras contrôle consistait en neuf cycles de FEC à dose adaptée à la tolérance hématologique (tailored FEC), administrés toutes les trois semaines. Le bras expérimental consistait en deux cycles de FEC 60, suivi d’un troidième cycle de FEC renforcé permettant un recueil des CSP et d’une CTHD avec un conditionnement de type STAMP V. Avec un recul médian de trente-quatre mois, le taux de survie sans rechute à trois ans est supérieur dans le bras contrôle: 72 % versus 63 % (p = 0,013) ; le taux de survie globale est de 83 % versus 77 % (p = 0,12). Cette supériorité est confirmée par l’actualisation de l’essai avec un recul de soixante mois. Dans le bras contrôle de cet essai, dans lequel un nombre important d’hémopathies secondaires a été observé, les patientes ont reçu des doses cumulées de chimiothérapie supérieures au bras expérimental qui était censé représenter le bras haute dose. Densité de dose et intensité de dose dans le traitement… 441 S. Rodenhuis et coll. (14) ont publié les résultats d’une étude de grande envergure incluant 885 patientes avec au moins quatre ganglions envahis et stratifiées selon l’âge, le nombre de ganglions envahis, et la taille de la tumeur. Le bras conventionnel consistait en cinq cycles de FEC 90 toutes les trois semaines. Le bras expérimental comprenait quatre cycles de FEC 90, recueil de CSP après le troisième cycle, puis intensification avec un conditionnement de type STAMP V. Les deux bras étaient bien équilibrés. Le taux de décès toxiques a été de 1,5 %, sans hémopathie secondaire. Les seconds cancers étaient au nombre de 21 dans le bras intensifié, et de 15 dans le bras standard. Trente mois après la randomisation, 59 % des patientes du bras conventionnel étaient ménopausées, contre 75 % dans le bras intensifié. Avec un recul de cinquante-sept mois, la survie sans récidive à cinq ans est de 59 % dans le bras contrôle et de 65 % dans le bras intensifié (p = 0,09). La survie globale n’est pas différente selon les deux bras. Chez les patientes ayant dix ganglions envahis ou plus, la survie sans récidive à cinq ans est meilleure dans le bras intensifié (61 % versus 51 %, p = 0,05). L’âge jeune, l’absence de sur-expression de HER2 et un grade histologique bas sont associés à un impact favorable de l’intensification. Parmi les patientes ne sur-exprimant pas HER2, le risque relatif de rechute dans le bras intensifié est de 0,66 (IC95 % : 0,46-0,94) (p = 0,002), et la survie globale montre un avantage pour le bras intensifié, sans atteindre la significativité statistique (p = 0,07). Cette étude bien conduite, la plus importante quantitativement, avec un taux de décès toxiques extrêmement faible, apporte un éclairage sur le profil des patientes pouvant bénéficier de l’intensification. Il faut noter que les courbes de survie globale commencent à se séparer après trois ans ; une analyse avec un recul plus important permettra peut-être d’atteindre un p statistiquement significatif dans le sous-groupe de patientes ne sur-exprimant pas HER2. Il n’a pas été fait d’analyse en fonction du statut des récepteurs hormonaux, et l’induction plus fréquente de la ménopause dans le bras intensifié peut être discutée dans l’observation des résultats. Une autre étude de grande envergure publiée par M. S. Tallman et coll. (15) a inclus 540 patientes opérées d’un cancer du sein avec plus de dix ganglions envahis. Le bras contrôle consistait en six cycles de FAC administrés tous les vingt-huit jours. Le bras expérimental consistait en six cycles de FAC, suivis d’une intensification thérapeutique de type CHUT (cyclophosphamide, thiotépa). Les auteurs rapportent environ 120 cas de violations protocolaires. De plus, dans le groupe contrôle, 7 % des patientes ont reçu une intensification, alors que 17 % des patientes du groupe expérimental n’ont pas été intensifiées. Le taux de décès toxiques dans le bras intensifié a été de 4,6 %. Les seconds cancers ont été au nombre de neuf pour le groupe contrôle et de quinze pour le groupe intensifié, dont six myélodysplasies et trois leucémies aiguës secondaires. Avec un recul médian de soixante-treize mois, la survie sans récidive et la survie globale sont comparables dans les deux bras. Si seules les 417 patientes respectant les critères d’éligibilité sont analysées, le taux actuariel de récidive est de 55 % dans le bras contrôle et de 45 % dans le bras intensifié (p = 0,045). L’étude de J.-P. Crown et coll. (16) a inclus 605 patientes avec au moins quatre ganglions métastatiques. Les patientes étaient randomisées après quatre cycles de 442 Cancer du sein doxorubicine 75 mg/m2, entre la poursuite d’une chimiothérapie conventionnelle par CMF (durée non précisée) et une intensification thérapeutique de type CHUT. Une chimiothérapie de mobilisation de type cyclophosphamide 4 000 mg/m2 permettait un recueil de CSP. Le nombre de décès toxique est de cinq, tous dans le bras intensifié. Avec un suivi médian de quarante-huit mois, les taux de survie sans récidive et de survie globale à cinq ans sont comparables dans les deux bras. Zander et coll. (17) ont présenté les résultats de 307 patientes ayant au moins dix ganglions envahis et randomisées après quatre cycles d’EC 90 entre la poursuite d’une chimiothérapie conventionnelle par trois cycles de CMF tous les vingt-huit jours et une intensification thérapeutique associant du cyclophosphamide 6 000 mg/m2, du thiotépa 600 mg/m2 et de la mitoxantrone 40 mg/m2. Avec un suivi médian de quarante-cinq mois, la survie sans récidive et la survie globale dans le bras expérimental et dans le bras contrôle sont comparables. Les patients ayant un suivi médian de soixante-douze mois ont une survie sans rechute actuarielle de 50 % (dans le bras expérimental) et 25 % (dans le bras contrôle) (p = 0,09). L’essai PEGASE 01 (18) a inclus des patientes ayant au moins huit ganglions axillaires, à l’exclusion des tumeurs inflammatoires. Le bras contrôle comprenait quatre cycles de FEC 100. Le bras expérimental comprenait quatre cycles de FEC 100, suivis d’une intensification thérapeutique de type CMA (cyclophosphamide, mitoxantrone, melphalan). Les patientes étaient stratifiées selon l’âge, le stade T, le grade histologique SBR, le nombre de ganglions envahis, la présence ou non d’emboles vasculaires et le statut des récepteurs aux estrogènes. Les deux groupes de patientes étaient bien équilibrés. Un seul décès toxique a été observé et aucune hémopathie n’a été observée. Les résultats avec un recul médian de soixante-deux mois figurent dans le tableau 1. Les risques relatifs en fonction du traitement reçu, calculés avec le modèle de Cox, donnent les mêmes résultats pour la survie globale (risque relatif (RR) 0,77 [0,51-1,18] p = 0,23), la survie sans récidive (RR 0,53[0,390,74] p < 0,001), la survie sans événement (RR 0,55 [0,4-0,76] p < 0,004), et la survie après l’apparition des métastases (RR 2,32 [1,44-3,75] p < 0,006). Les résultats de cet essai vont donc dans le sens que celui de S. Rodenhuis et coll. (14) avec une amélioration de la survie sans maladie et de la survie sans événement, sans différence significative avec le recul actuel pour la survie globale. Il faut noter que les courbes de survie commencent à se séparer après trois ans et qu’un recul plus long est nécessaire pour interpréter définitivement cet essai. Tableau 1 - Taux de survie sans événements (EFS) et de survie globale (SG) à trois ans et à cinq ans dans l’essai PEGASE 01 (communications personnelles). Bras de traitement Contrôle Expérimental p statistique EFS À 3 ans À 5 ans 52 % 40,2 % 70,3 % 58,8 % Globalement : 61,4 % vs 49,8 % (p < 0,001) SG À 3 ans 84,1 % 86,7 % p = 0,18 À 5 ans 67,82 % 73,7 % Non disponible Densité de dose et intensité de dose dans le traitement… 443 Tableau 2 - Les essais randomisés. Auteurs / Nombre de patientes Induction Chimiothérapie* CTHD conventionnelle SSR** SG*** p/p Peters / 875 Bergh / 525 Rodenhuis / 885 Tallman / 540 Crown / 605 Zander / 307 Roché / 300 Nitz / 403 4 FAC 3 FEC 4 FEC 6 FAC 4 Dox 4 EC 4 FEC 2 EC STAMP-int 9 FEC 1 FEC CMF 3 CMF 1FEC 2EC//3CMF 40 vs 60 72 vs 63 59 vs 65 46 vs 45 54 vs 51 42 vs 52 52 vs 70 68 vs 77 70 vs 70 83 vs 77 51 vs 61 62 vs 57 62 vs 63 62 vs 70 84 vs 86 71 vs 86 ns/ns s/ns s/s ns/ns ns/ns ns/ns s/ns s/ns STAMP I STAMP V STAMP V CHUT CHUT CHUT + MTN CMA CHUT + EPI *CT conv. : Chimiothérapie conventionnelle ; STAMP-int : STAMP à doses intermédiaires. **SSR : survie sans rechute ; ***SG : survie globale. ; s/ns : significatif / non significatif. CHUT : cyclophosphamide 1 500 mg/m2/j de J1 à J4 + thiotépa 200 mg/m2/j de J1 à J4. STAMP-int : STAMP à doses intermédiaires. STAMP I : cyclophosphamide 1875 mg/m2/j de J1 à J3 + cisplatine 55 mg/m2/j de J1 à J3 + BCNU 600 mg/m2/j à J4. STAMP V ou CTC : cyclophosphamide 1500 mg/m2/ de J1 à J4 + thiotépa 120 mg/m2 de J1 à J4 + carboplatine 400 mg/m2 de J1 à J4. CMA : mitoxantrone 12 mg/m2/j de J1 à J5 + cyclophosphamide 60 mg/kg/j J3 et J4 + melphalan 140 mg/m2/j J7 EPI : epirubicine. A. Gianni et coll. (19) ont rapporté une étude originale comparant une chimiothérapie séquentielle à dose conventionnelle, à l’administration séquentielle en monothérapie de cytotoxiques à haute dose ou à dose intermédiaire. Les patientes (n = 382) avaient plus de trois ganglions axillaires envahis et étaient stratifiées suivant le nombre de ganglions envahis. Le bras contrôle associait trois cycles d’épirubicine 120 mg/m2, suivis de six cycles de CMF. Dans le bras expérimental, le traitement débutait par une chimiothérapie de mobilisation des CSP (cyclophosphamide 7 000 mg/m2), suivie de quatre cycles avec successivement : méthotrexate 8 000 mg/m2, épirubicine 120 mg/m2 répétée une fois, et une association de thiotépa 600 mg/m2 et de melphalan 160-180 mg/m2. Un décès toxique est à déplorer dans le bras haute dose. Avec un recul médian de cinquante-deux mois, les taux de survie sans progression et de survie globale sont comparables. L’étude présentée par Y. Tokuda et coll. (20) a inclus moins de 100 patientes avec au moins dix ganglions envahis, stratifiées suivant le nombre de ganglions envahis. Dans le bras contrôle, six cycles de FAC avec 40 mg/m2 de doxorubicine étaient administrés toutes les trois semaines, suivis dans le bras expérimental d’une intensification de type CHUT. Il n’a pas été observé de décès toxique. Avec un recul médian de quarante-huit mois, le taux de survie sans rechute et le taux de survie globale sont comparables dans les deux bras. Cet essai manque singulièrement de puissance et son recul est insuffisant. U. A. Nitz et coll. (21) ont évalué deux intensifications en tandem après une induction courte. Les 403 patientes randomisées avaient au moins neuf ganglions envahis. Le bras contrôle prévoyait des cycles tous les quatorze jours avec support de G-CSF et successivement quatre cycles d’EC 90 et trois cycles de CMF. Le bras expérimental prévoyait deux cycles d’EC 90 à trois semaines d’intervalle, suivis d’une 444 Cancer du sein double intensification en tandem avec un conditionnement de type : épirubicine 90 mg/m2, cyclophosphamide 3 000 mg/m2 et thiotépa 400 mg/m2 à vingt-huit jours d’intervalle avec réinjection de CSP. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. Aucun décès toxique n’a été rapporté. La première analyse n’a été réalisée qu’avec un suivi médian de trente-quatre mois et demi. Les taux de survie sans événements sont à deux ans de 77 % (bras CTHD) versus 68 % (bras contrôle) et à quatre ans de 61 % (bras CTHD) versus 41 % (bras contrôle) (p = 0,0019). Les taux de survie globales sont de 86 % et de 71 % à respectivement deux et quatre ans, avec 44 décès dans le bras CTHD versus 54 décès dans le bras contrôle (p = 0,23). Davantage de recul est nécessaire pour analyser cette étude, dont les premiers résultats sont encourageants. Plus récemment, Coombes et al. (22) ont publié les résultats d’une étude internationale de phase III menée par l’International Collaborative Cancer Group (ICCG) chez les patientes atteintes de tumeurs du sein avec atteinte d’au moins quatre ganglion. Deux cent quatre-vingt-et-une patientes ont été randomisées pour recevoir soit 6 cycles de FEC soit 3 cycles de FEC suivis d’une intensification de type CTCb. Avec un suivi médian de 68 mois, 56 patientes du premier bras et 62 du bras intensif ont rechuté, parmis lesquelles 46 et 54 sont décédées. Aucune différence n’a été constatée en termes de survie sans rechute ou de survie globale. Au total, sur les treize essais publiés en situation adjuvante, deux sont des essais de phase II randomisés. Six essais ont inclus moins de 100 à 400 patientes et ont donc une puissance insuffisante. Par ailleurs, le recul médian de ces six essais (à trente-quatre et soixante-deux mois) est actuellement trop court pour apporter une conclusion définitive. L’essai de l’ECOG évalue l’intensification après une induction longue comme dans les essais du MD Anderson Cancer Center et du JCOG (de six à huit cycles de FAC), ce qui pourrait diminuer le bénéfice d’une CTHD en favorisant le développement de chimiorésistance des cellules résiduelles. Les résultats de l’essai de S. Rodenhuis et coll. démontrent que les patientes ayant plus de dix ganglions envahis et/ou ne sur-exprimant pas HER2 sont probablement celles qui bénéficient le plus d’une intensification. Densité de dose L’augmentation de la densité de dose a également été évaluée pour améliorer les résultats du traitement des cancers du sein. Il consiste à diminuer l’intervalle entre les cycles, et pour certaines études à augmenter la dose des cytotoxiques d’un facteur 1 à 2, sous couvert de G-CSF. En situation néo-adjuvante, K. Dhingra et coll. (23) ont publié les données d’un essai incluant 112 patientes de stades II et III, mais également des cancers du sein de stade IV. Les auteurs comparaient quatre cycles de FAC toutes les trois semaines (5FU 1 000 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2) à la même association administrée tous les dix-huit jours sous couvert de G-CSF à des doses un peu plus élevées (5FU 1 200 mg/m2, doxorubicine 60 mg/m2 et cyclophosphamide 1 000 mg/m2). La réponse objective était supérieure dans le bras expérimental (77 % versus 53 %, p = 0,02), mais le taux de réponses complètes histologiques était identique dans les deux bras. Les données de Densité de dose et intensité de dose dans le traitement… 445 survie ne sont pas disponibles. P. Therasse et coll. (24) ont publié les résultats d’une étude comparant six cycles de l’association cyclophosphamide 75 mg/m2 PO de J1 à J14, épirubicine 60 mg/m2 J1 et J8 et 5FU 500 mg/m2 J1 et J8 sur un rythme J1 = J28 versus six cycles de l’association épirubicine 120 mg/m2 J1 et cyclophosphamide 830 mg/m2 sur un rythme J1 = J14 avec support de G-CSF. Un total de 448 patientes a été inclus, dont des formes inflammatoires. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. Chez 281 patientes évaluables, le taux de réponses complètes histologiques était de 14 % (bras contrôle) versus 10 % (bras contrôle). Avec un suivi médian de soixante-six mois, les médianes de survie sans progression étaient dans le groupe contrôle et le groupe expérimental respectivement trentequatre mois versus trente-trois mois et une semaine (p = 0,68) et les taux de survie globale à cinq ans respectivement 53 % versus 51 % (p = 0,94). Cette étude est décevante, d’une part, en raison du schéma choisi dans le bras « contrôle » et, d’autre part, en raison du taux de réponse très faible observé dans les deux bras. Dans une analyse du sous-groupe de tumeurs non inflammatoires non prévue initialement, les médianes de survie sans progression étaient dans le groupe contrôle et le groupe expérimental respectivement quarante-quatre mois versus 23,5 mois (p = 0,0019) et les taux de survie globale à cinq ans respectivement 59 % versus 44 % (p = 0,0043). Les taux de réponses histologiques complètes dans ce sous-groupe ne sont pas disponibles. E. Baldini et coll. (25) ont publié un essai randomisé chez 150 patientes, comparant l’administration d’une chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante toutes les trois semaines (bras A) ou toutes les deux semaines (bras B). La chimiothérapie associait trois cycles de FEC 60 pré-opératoire, suivis après le traitement loco-régional (chirurgie ou radiothérapie) de six cycles, en alternant un cycle de FEC et un cycle de CMF. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. Le taux de réponses cliniques complètes était de 62,3 % (bras contrôle) versus 61,6 % (bras expérimental), et le taux de réponses complètes histologiques de 2,6 % (bras contrôle) versus 4,1 % (bras contrôle) (p = 0,95). Avec un suivi médian de soixante mois, les taux de survie sans progression à cinq ans étaient dans le bras A et le bras B respectivement 52 % versus 56 % (p = 0,3) et les taux de survie globale à cinq ans respectivement 52 % versus 54 % (p = 0,64). Une analyse multivariée utilisant le modèle de Cox montre l’influence du stade de la maladie et en particulier de la forme inflammatoire sur la survie sans progression, sans impact significatif sur la survie globale. Les taux de réponses complètes histologiques observés dans cette étude sont décevants dans les deux bras. Trois essais ont évalué la chimiothérapie administrée selon un schéma dosedense en situation adjuvante. R. Basser et coll. (26) ont évalué une chimiothérapie avec augmentation de la dose-densité nécessitant un support de CSP et administrée en front-line. Cet essai a inclus 344 patientes présentant au moins cinq ganglions envahis. Le bras contrôle prévoyait quatre cycles d’AC 60 ou d’EC 90 toutes les trois semaines, suivis de trois cycles de CMF tous les vingt-huit jours. Le bras expérimental prévoyait trois cycles d’épirubicine 200 mg/m2 associés au cyclophosphamide 4 000 mg/m2. Les CSP étaient collectées sous G-CSF seul avant le début de la chimiothérapie. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. On déplore quatre décès toxiques dans le groupe expérimental. Avec un recul médian 446 Cancer du sein de quarante-sept mois, les résultats sont intéressants bien que non significatifs : le taux de survie sans rechute et le taux de survie globale à quatre ans sont respectivement de 57 % (bras expérimental) versus 46 % (bras contrôle) (p = 0,12), et de 73 % (bras expérimental) versus 64 % (bras contrôle) (p = 0,20). La stratégie évaluée dans cet essai est comparable à celle évaluée dans le PEGASE 06. Le recul de l’étude est cependant encore insuffisant. M. L. Citron et coll. (26) ont comparé chez plus de 2 000 patientes ayant un envahissement ganglionnaire et selon un plan factoriel 2 x 2, d’une part, l’administration séquentielle de doxorubicine (A), de paclitaxel (P) et de cyclophosphamide (C) à l’administration concomitante de doxorubicine et de cyclophosphamide (AC), suivie de l’administration de P, et, d’autre part, une administration toutes les trois semaines à une administration toutes les deux semaines. Les patientes étaient randomisées entre quatre régimes. Les groupes étaient bien équilibrés. Le recul médian était de trente-six mois. Une analyse multivariée selon le modèle de Cox montre un impact significatif du nombre de ganglions envahis, de la taille tumorale, du statut des récepteurs aux estrogènes et de la densité de dose (toutes les deux semaines versus toutes les trois semaines) pour la survie sans maladie et la survie globale. Les taux de survie sans maladie suivant l’administration dose densifiée ou non de la chimiothérapie étaient respectivement de 82 % et 75 % à quatre ans, avec un intervalle de confiance très petit. Curieusement, les neutropénies de grade 4 étaient plus fréquentes pour les régimes administrant la chimiothérapie toutes les trois semaines (33 % versus 6 %, p < 0,0001). Les nausées et vomissements de grade 3 étaient plus fréquents dans les régimes concomitants que séquentiels (7 % versus 3 %, p = 0,0002). Les décès toxiques (n = 6), la cardiotoxicité (moins de 2 %) et l’incidence à deux ans des hémopathies secondaires (0,18 %) étaient répartis dans les quatre bras. Enfin, V. J. Möbus et coll. (27) ont présenté récemment les résultats de l’essai AGO qui a comparé, chez plus de 1 200 patientes ayant plus de quatre ganglions axillaires envahis, quatre cycles d’EC 90, suivis de quatre cycles de paclitaxel 175 mg/m2 administrés toutes les trois semaines, à l’administration séquentielle tous les quinze jours avec support de G-CSF de trois cycles d’épirubicine 150 mg/m2, suivis de trois cycles de paclitaxel 225 mg/m2, suivis de trois cycles de cyclophosphamide 2 500 mg/m2. Avec un recul médian de vingthuit mois, une supériorité en survie sans récidive (94 rechutes versus 124 rechutes, p = 0,0009) et en survie globale (43 décès versus 60 décès, p = 0,03) est observé dans le bras dose-dense, quel que soit le nombre de ganglions envahi. Discussion Deux essais (27, 28) consacrent la densité de dose avec l’utilisation séquentielle d’une anthracycline et du paclitaxel comme une des options thérapeutiques dans le traitement adjuvant des patientes présentant un envahissement ganglionnaire. En dehors des facteurs pronostiques d’ordre clinique ou histologique, il est sûr que les études doivent maintenant faire appel à une sélection des malades sur des facteurs biologiques. Dans les cancers du sein à haut risque de rechute, les deux facteurs biologiques les plus étudiés ont été l’expression d’HER2 et de p53 évaluée en immunohistochimie. M. Hensel et coll. (29) ont étudié rétrospectivement chez 149 patientes Densité de dose et intensité de dose dans le traitement… 447 Tableau 3a - Analyse multivariée pour la survie globale et la survie sans rechute des patientes traitées par chimiothérapie à haute dose pour un cancer du sein à haut risque de rechute en fonction du taux de ganglions envahis, du statut des récepteurs hormonaux (RH), de la taille de la tumeur et de l’expression de l’oncogène HER2, d’après (30). Facteurs clinico-biologiques Taux de ganglions envahis§ (> 0,9 versus ≤ 0,75) Statut des RH (RO+/RP+ versus RO-/ RP-) Taille de la tumeur (> 5 cm versus < 2 cm) Hyper-expression de HER2 (oui versus non) Survie sans rechute p Risque relatif Survie globale p Risque relatif < 0,001 7,23 < 0,05 9 0,01 <0,05 3,35 4,44 < 0,05 < 0,05 3,13 3,28 0,01 3,92 < 0,05 3,26 § Rapport du nombre de ganglions envahis sur le nombre de ganglions analysés ; RO : récepteurs aux estrogènes ; RP : récepteurs à la progestérone. Tableau 3b - Analyse multivariée pour la survie globale et la survie sans rechute des patientes traitées par chimiothérapie à haute dose pour cancers du sein à haut risque de rechute, en fonction du score clinique (qui intègre le taux de ganglions envahis, le statut des récepteurs hormonaux et la taille de la tumeur) et de l’expression de l’oncogène HER2, d’après (30). Facteurs cliniques et biologiques Survie sans rechute p Risque relatif Survie globale p Risque relatif Score clinique du patient Hyper-expression de HER2 0,000008 0,01 0,00008 0,08 3,69 2,9 4,19 3,25 Tableau 3c - Score pronostique des patientes traitées par chimiothérapie à haute dose pour un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire, d’après (30). Groupes à risque de rechute Risque faible Faible score clinique / HER2Risque intermédiaire Faible score clinique / HER2+ Risque élevé Score élevé clinique / HER2+ Survie sans progression 93,8 % 71,1 % 41,7 % 448 Cancer du sein Tableau 3d - Analyse multivariée pour la survie globale et la survie sans rechute des patientes traitées par chimiothérapie à haute dose pour un cancer du sein à haut risque de rechute, d’après (30). Facteurs clinico-biologiques Survie sans rechute p Risque relatif p Survie globale Risque relatif Taux de ganglions envahis (> 0,9 versus ≤ 0,75) < 0,001 7,23 < 0,05 9 Statut des RH (RO+/RP+ versus RO-/ RP-) 0,01 3,35 < 0,05 3,13 Taille de la tumeur (T > 5 cm versus < 2 cm) < 0,05 4,44 < 0,05 0,01 3,92 < 0,05 3,28 Hyper-expression de HER2 (oui versus non) 3,26 intensifiées pour un cancer du sein à haut risque de rechute, l’impact de l’hyperexpression de HER2, de p53, du Ki67, de Bcl-2, du contenu des cellules tumorales en ADN et de la prolifération cellulaire tumorale évaluée par cytométrie en flux. En analyse multivariée, l’hyper-expression de HER2 et de p53 sont les seuls facteurs indépendants délétères pour la survie globale et permettent de définir trois groupes pronostiques avec des courbes de survie très différentes (p = 0,000002) : les patientes hyper-exprimant HER2 et p53 ont le pronostic le plus péjoratif, suivies d’un groupe de pronostic intermédiaire hyper-exprimant HER2 ou p53 et d’un groupe de bon pronostic n’hyper-exprimant ni HER2 ni p53. Y. Nieto et coll. ont validé dans deux études rétrospectives un score pronostique permettant de classer les patientes en fonction de leur risque de rechute suivant quatre paramètres cliniques et biologiques indépendants en analyse multivariée pour la survie sans récidive et la survie globale : le taux de ganglions envahis, la taille de la tumeur, le statut des récepteurs hormonaux et l’expression d’HER2 (tableaux 3a-3d) (30, 31). S. Rodenhuis et coll. ont confirmé l’impact péjoratif de l’hyper-expression d’HER2 chez les patientes traitées par une CTHD (14). Ces études soulignent l’importance de certains facteurs anatomo-cliniques et biologiques dans la sélection des patientes. On sait qu’il existe une synergie entre certaines thérapeutiques ciblées et les cytotoxiques. L’utilisation du trastuzumab en association avec un conditionnement de type STAMP I a été évaluée chez 20 patientes hyper-exprimant HER2 et à haut risque de rechute ou métastatiques. Il ne semble pas exister d’interaction pharmacocinétique avec le régime d’intensification utilisé. Aucun décès toxique n’a été observé, et l’incidence de la cardiotoxicité (5 %) n’est pas apparue supérieure dans une comparaison rétrospective avec 442 patientes chez qui une intensification par STAMP I avait été réalisée. Il s’agit de la première expérience de l’utilisation d’un traitement ciblé en association à la CTHD (31). Que ce soit en situation métastatique ou en situation adjuvante, plusieurs stratégies devraient être évaluées dans des Densité de dose et intensité de dose dans le traitement… 449 essais de phase II randomisée. La durée de la chimiothérapie d’induction et le nombre d’intensifications réalisées sont probablement des éléments importants à prendre en compte pour optimiser les stratégies de CTHD. A. D. Elias et coll. (33) ont repris les données de 188 patientes en situation métastatique traitées dans trois essais de phase II évaluant plusieurs stratégies : induction longue et intensification unique (essai I), induction longue et double intensification (essai II) et induction courte suivie d’une double intensification (essai III). Le suivi médian à partir de la dernière intensification était de respectivement quatre-vingt-douze mois, cinquante-cinq mois et trente-six mois pour les essais I, II et III. Les caractéristiques des patientes étaient comparables dans les trois essais. Les analyses de survie sont présentées dans le tableau 4. L’analyse multivariée montre que les facteurs de bon pronostic en survie globale et en survie sans événement sont l’inclusion dans l’essai III et l’absence de chimiothérapie adjuvante antérieure. Dans quelques essais, la CTHD est utilisée en situation de front-line. Cette stratégie pourrait avoir l’avantage de prévenir l’émergence de chimiorésistance ; cependant elle ne peut s’adresser qu’à des patients en bon état général lors du diagnostic, ne permet pas de sélectionner les patients chimio-sensibles en l’absence de critères biologiques actuellement disponibles, et n’autorise pas de purge in vivo avant le recueil de CSP. Enfin, soulignons la qualité des études françaises PEGASE caractérisées par un très faible taux de décès iatrogènes (moins de 2 %) lorsque l’on se réfère par exemple à l’étude de W. P. Peters et coll. Dans cette étude, le taux de décès toxiques est proche des 10 % et ce en raison de l’utilisation de molécules inadaptées à la haute dose pour le traitement des tumeurs du sein (BCNU, CDDP), que ce soit par les effets secondaires observés et attendus (syndrome hémolytique et urémique, toxicités rénale et pulmonaire), ou l’inadéquation de l’écart de dose entre les posologies conventionnelles et les schémas de type STAMP I et V. Tableau 4 - Médianes de survie sans événement et de survie globale des patientes traitées pour un cancer du sein métastatiques dans les essais I (induction longue, intensification unique), II (induction longue, double intensification) et III (induction courte, intensification double), d’après (32). Médianes de survie sans événement Essai I Essai II Essai III 13 mois 19 mois 27 mois Essai I Essai II Essai III Médianes de survie globale 30 mois 29 mois 57 mois III versus I + II p = 0,0004 III versus I p = 0,0005 III versus II p = 0,005 I versus II p = 0,25 III versus I + II p = 0,002 III versus I p = 0,003 III versus II p = 0,009 I versus II p = 0,47 450 Cancer du sein Conclusion Les essais publiés à ce jour permettent de proposer aux patientes ayant un envahissement ganglionnaire une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines et de paclitaxel, administrée séquentiellement et dose-densifiée. En dehors de cette situation, l’administration d’une CTHD ou d’une chimiothérapie dose-densifiée ne doit s’envisager que dans le cadre d’un essai clinique. Les essais randomisés publiés à ce jour ne permettent pas de dégager de facteurs pronostiques reconductibles puisque des désaccords apparaissent sur le critère « nombre de ganglions atteints » et sur le grade histo-pronostique. Il est important désormais de mieux sélectionner les patientes selon des critères cliniques et/ou biologiques et/métaboliques qu’il reste à définir, puis à valider dans le cadre d’essais prospectifs. Sur le plan thérapeutique, les études doivent s’orienter sur des schémas séquentiels et des intensifications multiples, à l’instar de ce qui se fait en matière de tumeurs germinales (34). Le temps de l’intensification unique et finale semble être révolu. Une autre cause possible d’échec de la CTHD avec réinjection de CSP est la fréquente contamination tumorale du greffon. Les techniques de purge ou d’amplification des progéniteurs hématopoïétiques ex vivo doivent être validées expérimentalement avant d’être évaluées dans des études prospectives. Après réduction tumorale maximum obtenue grâce à une CTHD ou à une chimiothérapie dose-densifiée, l’administration de thérapeutiques ciblées (trastuzumab, inhibiteurs de tyrosines kinases du récepteur à l’EGF, anti-Cox 2 par exemple) mérite également d’être évaluée. Il n’en reste pas moins qu’une volonté scientifique et « politique » doit relancer les études de hautes doses en France, les schémas que doit proposer le groupe européen de greffe de moelle (EBMTG) étant, là aussi, inadaptés. Références 1. Bay JO, Blay JY (2001) Chimiothérapie à hautes doses pour le traitement des tumeurs: la fin du début? Bull Cancer, 88: 821 2. Armand JP (2000) L’affaire Bezwoda. Bull Cancer, 87: 363-4 3. Curé H, Battista H, Guastalla JP et al. (2001) Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support as consolidation in patients with responsive low-burden advanced ovarian cancer: preliminary results of a GINECO/FNCLCC/SFGM-TC. Proc Am Soc Clin Oncol, 20: 204a (abstract 815) 4. Nieto Y (2003) The verdict is not in yet. Analysis of the randomized trials of high-dose chemotherapy for breast cancer. Haematologica 88: 201-11 5. Schmoll HJ (2002) Is there a role of high-dose chemotherapy in lymphoma and solid tumors: The present state of the art. Crit Rev Oncol Hematol 41: 127-8 6. Chu E, DeVita VT Jr (2001) Principles of cancer management: chemotherapy. In DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and Practice of Oncology 6th Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 333-47 Densité de dose et intensité de dose dans le traitement… 451 7. Childs R, Barrett J (2002) Nonmyeloablative stem cell transplantation for solid tumors: expanding the application of allogeneic immunotherapy. Semin Hematol 39: 63-71 8. Douay L (2001) La thérapie cellulaire pour l’intensification thérapeutique en onco-hématologie: manipulation des greffons de cellules souches périphériques. Bull Cancer 88: 826-32 9. Schrama JG, Faneyte IF, Schornagel JH et al. (2002) Randomized trial of high-dose chemotherapy and haematopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive lymph node involvement: final analysis with 7 years of follow-up. Ann Oncol 13: 689-98 10. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL et al. (2000) Randomized trial of high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma. J Natl Cancer Inst, 92: 225-33 11. Nieto Y (2003) The verdict is not in yet. Analysis of the randomized trials of high-dose chemotherapy for breast cancer. Haematologica 88: 201-11 12. Peters WP, Rosner G, Vredenburgh J et al. (2001) Prospective, Randomized Comparison of High-Dose Chemotherapy With Stem-Cell Support Versus Intermediate-Dose Chemotherapy After Surgery and Adjuvant Chemotherapy in Women With High-Risk Primary Breast Cancer: A Report of CALGB 9082, SWOG 9114, and NCIC MA-13 13. Bergh J, Wiklund T, Erikstein B et al. (2000) Tailored fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide compared with marrow- supported high- dose chemotherapy as adjuvant treatment for high- risk breast cancer: a randomized trial. Scandinavian Breast Group 9401 study. Lancet 356: 1384-91 14. Rodenhuis S, Bontenbal M, Beex LVAM et al. (2003) High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for high-risk breast cancer. N Engl J Med 349: 7-16 15. Tallman MS, Gray R, Robert NJ et al. (2003) Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. N Engl J Med 349: 17-26 16. Crown JP, Lind M, Gould A et al. (2002) High-dose chemotherapy (HDC) with autograft (PBP) support is not superior to cyclophosphamide (CPA), methotrexate and 5-FU (CMF) following doxorubicin (D) induction in patients (pts) with breast cancer and 4 or more involved axillary lymph nodes (4+ LN): The Anglo- Celtic I study. Proc Am Soc Clin Oncol, 21: 42a (abstract 166) 17. Zander AR, Kruger W, Kroger N et al. (2002) High-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell support (HSCS) vs standard-dose chemotherapy in breast cancer patients with 10 or more positive lymph nodes: first results of a randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 21: 415a (abstract 1658) 18. Roché HH, Pouillart P, Meyer N et al. (2001) Adjuvant high-dose chemotherapy (HDC) improves early outcome for high-risk (N>7) breast cancer patients: the PEGASE 01 trial. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 27a (abstract 102) 452 Cancer du sein 19. Gianni A, Bonadonna G (2001) Five-year results of the randomized clinical trial comparing standard versus high- dose myeloablative chemotherapy in the adjuvant treatment of breast cancer with >3 positive nodes (LN +). Proc Am Soc Clin Oncol 20: 21a (abstract 80) 20. Tokuda Y, Tajima T, Narabayashi M et al. (2001) Randomized phase III study of high- dose chemotherapy (HDC) with autologous stem cell support as consolidation in high- risk postoperative breast cancer: Japan Clinical Oncology Group (JCOG9208). Proc Am Soc Clin Oncol, 20: 8a (abstract 148) 21. Nitz UA, Frick M, Mohrmann S et al. (2003) Tandem high-dose chemotherapy versus dose-dense conventional chemotherapy for patients with highrisk breast cancer: Interim results from a multicenter phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 22: 832 (abstract 3344) 22. Coombes RC, Howell A, Emson M et al. (2005) High-Dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation as adjuvant therapy for primary breast cancer patients with four or more lymph nodes involved: long-term results of an international randomised trial. Ann Oncol, 16: 726-34 23. Dhingra K, Singletary E, Strom E et al. (1995) Randomized trial of G-CSF (filgastrim)-supported dose-intense neoadjuvant (neo) chemotherapy (CT) in locally advanced breast cancer (LABC). Proc Am Soc Clin Oncol, 94 (abstract 76) 24. Therasse P, Mauriac L, Welnicka-Jaskiewicz M et al. (2003) Final results of a randomized phase III trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with a dose-intensified epirubicin and cyclophosphamide + filgastrim as neoadjuvant treatment in locally advanced breast cancer: an EORTC-NCIC-SAKK multicenter study. J Clin Oncol, 21: 843-50 25. Baldini E, Gardin G, Giannessi PG et al. (2003) Accelerated versus standard cyclophosphamide, epirubicin and 5-fluorouracil or cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil: a randomized phase III trial in locally advanced breast cancer. Ann Oncol, 14: 227-32 26. Basser R, O’Neill A, Martinelli et al. (2003) Randomized trial comparing upfront, multi-cycle dose-intensive chemotherapy (CT) versus standard dose CT in women with high-risk stage 2 or 3 breast cancer (BC): First results from IBCSG Trial 15-95. Proc Am Soc Clin Oncol, 22: 6 (abstract 20) 27. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C et al. (2003) Randomized trial of dosedense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741 / Cancer and Leukaemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol, 21: 1431-9 28. Möbus VJ, Untch M, Du Bois A et al. (2004) Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin (E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) (ETC) is superior to conventional dosed chemotherapy in high-risk breast cancer patients (≥ 4 +LN). First results of an AGO-trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 22 (suppl), 14S (abstract 513) Densité de dose et intensité de dose dans le traitement… 453 29. Hensel M, Ho AD, Bastert G, Schneeweiss A (2003) Prognostic markers for survival after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for breast cancer. Ann Oncol 14: 341 30. Nieto Y, Cagnoni PJ, Nawaz S et al. (2000) Evaluation of the predictive value of her-2/neu overexpression and p53 mutations in high-risk primary breast cancer patients treated with high-dose chemotherapy and autologous stemcell transplantation. J Clin Oncol 18: 2070-80 31. Nieto Y, Cagnoni PJ, Shpall EJ et al. (1999) A predictive model for relapse in high-risk primary breast cancer patients treated with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplant. Clin Cancer Res 5: 3425-30 32. Nieto Y, Vredenburgh JJ, Shpall EJ et al. (2002) Pilot phase II study of concurrent administration of trastuzumab and high- dose chemotherapy (HDCT) in advanced HER2+ breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, 21: 416a (abstract 1663) 33. Elias AD, Ibrahim J, Richardson P et al. (2002) The impact of induction duration and the number of high-dose cycles on the long-term survival of women with metastatic breast cancer treated with high-dose chemotherapy with stem cell rescue: an analysis of sequential phase I/II trials from the DanaFarber/Beth Israel STAMP program. Biol Blood Marrow Transplant 8: 198205 34. Lotz JP, Bui B, Gomez F et al. (2005) Sequential High-Dose Chemotherapy Protocol for Relapsed Poor Prognosis Germ Cell Tumors Combining Two Mobilization and Cyto-Reductive Treatments Followed by Three High-Dose Chemotherapy Regimens Supported by Autologous Stem Cell Transplantation. Results of the Phase II Multicentric TAXIF Trial. Ann Oncol, 16: 4511-18
