G41-42, Pr. Anheim Marion Lienhard et Mariya Lilova Cours du 09

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G41-42, Pr. Anheim
Marion Lienhard et Mariya Lilova
Cours du 09/11/2012 de 16 à 18h
M1 Physiopathologie
_________________________________________________________________________
Maladie de Huntington, syndromes et maladie de
Parkinson, démences héréditaires
I. MALADIE DE HUNTINGTON
A. Introduction
L’expression « Chorée de Huntington » est inexacte : la chorée (mouvement anormal
involontaire) n’est qu’un symptôme de la maladie de Huntington, ni le plus gênant ni le plus
précoce, parfois même absent dans certaines formes de la maladie.
C’est une maladie neurodégénérative qui conduit à la perte progressive des neurones du
noyau caudé (qui appartient au striatum, qui fait partie des noyaux gris centraux), et il y a
une atteinte du cortex frontal (voir plus loin).
Maladie rare, de prévalence 1-2 / 10 000.
De façon générale, elle débute entre 30 et 50 ans, mais :
- les formes juvéniles débutent dans l’enfance
- certaines formes moins sévères débutent à un âge plus avancé (70-80 ans)
Son spectre clinique est très variable, mais aboutit à un tableau de démence et de
grabatisation, et finalement au décès après 15-20 ans d’évolution.
La forme juvénile (JHD = juvenile Huntington disease) est particulièrement sévère et débute
avant 20 ans.
Par ailleurs, ils existent des HDL = Huntington disease like, des diagnostics différentiels de
la vraie maladie de Huntington.
(Le prof ne s’est pas attardé dessus, donc pour plus d’infos voir les diapos respectives)
B. Génétique (sera d’avantage développé dans le cours du Pr. Koenig)
C’est une maladie familiale à transmission autosomique dominante :
- un individu atteint a 50% de risque de la transmettre à ses descendants ;
- comme la pénétrance est complète, tous ceux qui ont la mutation développeront la
maladie tôt ou tard.
La maladie est due à une expansion de triplets CAG (au-delà de 36 triplets) au début du
gène HD (IT15) localisé en 4p16.3, qui code pour la Huntingtine.
Cette protéine est à expression ubiquitaire dans le SNC, son rôle est encore mal connu ;
dans la maladie de Huntington, on observe son accumulation toxique dans des inclusions
intra-neuronales.
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Le mécanisme physiopathologique exact est encore débattu : possible activité nucléotoxique
suite à l’accumulation de Huntingtine, ou bien c’est une sorte de protection que le noyau a
adopté face à une autre agression qu’on n’a pas encore identifiée.
Statistiquement, plus la taille de
l’expansion est grande, plus l’âge de
début est précoce.
Mais pour un individu donné, on est
incapable de prédire l’âge de début.
(car des variations de la moyenne existent)
C. Tests génétiques
On recherche le nombre de triplets CAG au niveau du gène HD.
1) Tests de confirmation
Plusieurs situations sont possibles:
- Le patient vient consulter et présente certains symptômes qui font suspecter la
maladie de Huntington, alors on fait le test pour confirmer l’hypothèse
- Il y a déjà une maladie héréditaire connue dans la famille
Découverte d’une maladie héréditaire, quand l’histoire familiale n’est pas connue
(censure, adoption, fausse paternité…)
2) Tests prédictifs
Il peut s’agir de :
- Diagnostic pré-symptomatique (DPS): chez un individu majeur qui n’a pas encore
les symptômes
- Diagnostic pré-natal (DPN): chez une femme enceinte à risque de transmettre la
maladie ; on fait une amniocentèse ou une biopsie de villosités choriales ; en cas de
découverte de l’expansion de triplets, une IMG peut être envisagée.
- Diagnostic pré-implantatoire (DPI): avant l’implantation, au stage de 4-8 cellules,
on en prélève et on recherche l’expansion; si elle est absente, alors on peut
implanter l’embryon; si en revanche elle est présente, on n’implante pas, mais c’est
alors beaucoup moins traumatisant que dans le cas d’une IMG.
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Exemple de situation classique de DPS:
Un homme de 25 ans, en bonne santé, vient consulter;
son père est atteint de la maladie de Huntington et sa
grand-mère paternelle est décédée probablement de la
même cause; il veut savoir s’il est porteur de la mutation.
Suite à un consentement éclairé, il peut accéder à un
DPS.
D. Clinique
On distingue la phase initiale, précoce, souvent méconnue et négligée, et la phase
classique, celle qui est la mieux connue.
1) Pendant la phase initiale, on observe:






Peu ou pas de mouvements choréiques, mais plutôt un regard fixe, une diminution
du clignotement des yeux, des tics au niveau des sourcils
Des troubles du comportement courant : anxiété, irritabilité, désinhibition (troubles
du comportement sexuel, uriner dans la poubelle…), mauvaise hygiène, difficultés
professionnelles
Des troubles psychiatriques : anxiété majoritairement, dépression
Des troubles du sommeil : difficultés à s’endormir, réveil précoce, réveils
multiples…
Des troubles cognitifs : lenteur, difficultés de concentration...
Anosognosie : l’individu n’est pas conscient de ses troubles !
2) Une fois la phase classique est arrivée, alors on a :

Troubles du comportement (psychiatriques)
Il y a une exagération des troubles de la phase initiale : anxiété, excitation, désinhibition, ou
bien dépression, indifférence ; parfois hétéro/auto-agressivité.

Troubles cognitifs (intellectuels)
o Syndrome sous-cortico-frontal = syndrome dysexécutif
Associe atteinte du cortex frontal et/ou des noyaux gris centraux (qui sont sous-corticaux),
ce qui donne une difficulté dans la réalisation de toutes les tâches successives qui
permettent d’arriver à un but.
Par exemple, pour préparer des pâtes, on a besoin de plusieurs choses : avoir la motivation
de le faire, se lever, prendre une casserole, mettre de l’eau dedans, la mettre sur la plaque,
mettre la plaque en marche etc…
Pour réaliser toute tâche, il faut donc une certaine motivation ; il faut aussi savoir quand une
étape est finie pour pouvoir passer à la suivante (les pâtes ne seront jamais prêtes si on a
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oublié d’allumer le feu…) ; connaitre la succession des différentes étapes ; savoir revenir en
arrière si une étape n’est pas finie ; être capable de flexibilité (s’il n’y a plus de pâtes, alors
on prépare du riz) ; avoir le sens de la mesure (ne pas acheter 10 kg de pâtes quand il n’y
en a plus…) ; contrôler la fin d’une tâche (ne pas laisser les pâtes cuire trop longtemps)…
Toutes ces capacités sont inconscientes à l’état normal mais sont majeures et constituent
les capacités exécutives, la capacité de planifier des tâches pour arriver à un but.
Le syndrome dysexécutif est aussi présent dans la maladie de Parkinson, mais pas dans la
maladie d’Alzheimer (troubles de la mémoire, de la parole, de la réalisation de certains
gestes…)
o Apathie
Très invalidante, majeure dans les maladies de Huntington et de Parkinson : le patient est
capable sur le plan moteur de faire des choses, mais n’a pas de motivation spontanée.
Il s’agit d’une difficulté majeure pour l’entourage du malade : on a une transformation
radicale de la personnalité, de tout ce qui est propre à un individu et qui le rend unique.
Souvent confondue avec une dépression, c’est un signe qu’il faut savoir rechercher.
 Anosognosie, qui devient majeure et qui est difficilement vécue par l’entourage :
non seulement le malade ne comprend pas ce qui lui arrive mais il ne comprend pas
pourquoi on l’embête, et trouve des excuses pour justifier ses actes.

Mouvements anormaux, qui peuvent être de plusieurs types :
- Chorée (du grec « danser » car les patients donnent l’impression de danser)
- C’est un mouvement anormal involontaire et sans finalité
- Il est brusque, bref et répétitif mais non rythmique, non stéréotypé
- Il est aléatoire : peut survenir au niveau de n’importe quelle(s) partie(s) du corps
- Il est présent aussi bien au repos que durant l’action, l’effort, mais disparait au le sommeil
- Il est exacerbé par l’émotion et le stress, et peut être brièvement et partiellement contrôlé
par la volonté
- Il survient sur un fond hypotonique, donc des petits mouvements peuvent prendre des
amplitudes importantes, les mouvements sont exagérés
- La marche est désordonnée (mais pas vraiment une ataxie) : difficultés dans la marche en
tandem.
- Parfois on peut observer une intégration des mouvements anormaux choréiques dans des
mouvements avec un but : par exemple le sujet fait semblant de se gratter, de se coiffer…
- Avec l’évolution de la maladie les mouvements choréiques diminuent, mais apparaissent
d’autres mouvements anormaux et de gros troubles d’adaptation de la posture, source de
chutes.
- Tics : mouvements anormaux semi-involontaires
Parfois présents au début de la maladie (clignotement des yeux, mouvements des sourcils,
flexion de la tête…)
Mais contrairement au cas de la maladie de Gilles de la Tourette, ici le patient n’arrive pas
bien à contrôler ses tics.
- Dystonie : contracture musculaire involontaire soutenue
Par exemple la dystonie cervicale = torticolis spasmodique : posture anormale + mouvement
suite à une contracture anormale du sterno-cléido-mastoïdien ;
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- Syndrome akinéto-hypertonique (=syndrome Parkinsonien) :
Soit au début de la maladie pour les formes sévères, soit avec l’évolution de la forme
standard.
- Myoclonies : secousses musculaires irrégulières
Présentes dans la forme juvénile.
Ainsi, dans la forme juvénile, on a plutôt un syndrome parkinsonien, une dystonie et des
myoclonies, et pas de mouvements choréiques.
3) Remarques sur les signes précoces
La maladie commence en moyenne 2 ans avant l’apparition de mouvements anormaux
(donc de la phase classique) par des troubles cognitifs subtils.
Ces signes précoces peuvent être détectés :
- en effet, avant d’acquérir des troubles cognitifs, on remarque déjà des petits troubles
dysexécutifs (24% des sujets porteurs) ;
- les troubles psychiatriques (dépression majeure, psychose, hallucinations…)
débutent par une simple irritabilité ;
- bien avant les troubles moteurs (chorée) on peut remarquer une bradykinésie
(lenteur) avant les mouvements involontaires ; on peut mettre en évidence cette
lenteur en faisant faire des mouvements rapides répétitifs.
4) Autres symptômes (peuvent être présents à la phase précoce/tardive)
- Atteinte de la mémoire de travail :
C’est une mémoire à court terme : on s’en sert pour mémoriser un numéro de téléphone le
temps de le noter, pour prendre des notes en cours, etc.
Elle est très sensible aux interférences (si on détourne notre attention pendant un bref
instant, on oublie le numéro de téléphone ou la phrase), donc nécessite une attention
soutenue, et c’est en partie le cortex frontal qui s’en occupe.
Elle est rapidement atteinte dans la maladie de Huntington.
- Ralentissement de la vitesse de traitement d’information :
Par exemple quelqu’un qui faisait aisément du calcul mental devient obligé de poser les
calculs, fait des fautes…
- Atteinte « exécutive » de la mémoire :
L’hippocampe est le site de localisation des informations, le disque dur sur lequel elles sont
enregistrées ;
Le cortex frontal est impliqué dans les particularités intellectuelles de l’individu, les
stratégies.
Alzheimer : on a une atteinte du cortex temporal interne et de l’hippocampe.
Huntington et Parkinson (atteintes dysexécutives) : l’hippocampe est relativement bien
préservé, donc l’étape de consolidation de l’information (son encodage dans l’hippocampe)
se fait ; mais comme le cortex frontal est atteint, il y a une atteinte de l’étape de récupération
de l’information (le cortex frontal n’arrive pas à « extraire » des informations présentes dans
l’hippocampe pour s’en servir, car pour cela il faut utiliser une stratégie).
Mais comme l’information est tout de même présente quelque part dans le cerveau, on peut
finir par réussir à la retrouver.
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Ainsi, pour distinguer la maladie d’Alzheimer d’un trouble mnésique lié à une atteinte
dysexécutive, on peut faire le test des 5 mots :
On demande au patient de retenir 5 mots : par exemple passoir, sauterelle, musée,
limonade, camion.
Puis on lui demande de montrer sur des images la boisson, l’ustensile de cuisine, l’animal…
puis on les cache et on lui demande de les citer : avec un peu d’aide, il arrive à les répéter.
On a fait donc un encodage, on s’assure que l’information est dans son hippocampe.
Puis on fait une tâche d’interférence : calcul mental, mouvements, comptage à l’envers…
Quelques minutes plus tard, on lui demande de rappeler les 5 mots, et on fait un indiçage si
nécessaire : on rappelle qu’il y avait un animal, une boisson ; ces indices se substituent à ce
que le cortex frontal utilise comme stratégie en temps normal pour se rappeler du mot.
Un patient atteint d’Alzheimer ne se souvient d’aucun mot ou bien fait une intrusion : quand
on lui rappelle qu’il y avait un animal, il cite des animaux très habituels (chien, chat…)
Un patient avec une atteinte dysexécutive arrive à restituer aucun ou 1-2 mots sans indice et
presque tous les mots à l’aide d’indices.
E. Evolution
La maladie peut débuter très tôt ou très tard, et on n’a pas toujours l’histoire familiale.
Le spectre clinique est très variable, mais aboutit toujours au moyen terme à une perte totale
de l’autonomie et à une grabatisation : troubles de la parole, de la déglutition, mouvements
anormaux et troubles de la marche (d’où chutes) donc la personne est en fauteuil,
aggravation de la détérioration cognitive (démence), puis à la mort.
F. Traitement
Il est uniquement symptomatique, il n’y a pas encore de traitement curatif ou protecteur.
Les patients ont besoin d’une prise en charge multidisciplinaire pour trouver le/les
traitements les mieux adaptés :
- Neuroleptiques pour les troubles psychiatriques
- Tetrabénazine (neuroleptique aussi) pour les mouvements anormaux
- Antidépresseurs pour la dépression et les TOC (troubles obsessionnels compulsifs)
- Hypnotiques pour l’anxiété et les troubles du sommeil
- Etc…
Ils bénéficient aussi d’un conseil génétique.
G. DPS et bénéfice médical
De façon générale, les enjeux d’un DPS varient selon la gravité de l’affection, les possibilités
de prévention ou de traitement curatif, la pénétrance et l’expressivité de la maladie.
Pour certaines maladies, la découverte pré-symptomatique (découverte de l’anomalie
génétique) peut s’avérer très utile.
Par exemple, en cas de découverte de polypose colique familiale, on va procéder à une
ablation du colon pour prévenir la maladie.
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Mais pour les maladies de Huntington, d’Alzheimer etc, il n’y a aucun bénéfice médical à
découvrir la maladie à un stade pré-symptomatique, car cela ne changera en rien la
prise en charge, puisqu’il n’y a aucun traitement préventif ou curatif, donc aucune possibilité
de surveillance ou de traitement. De plus, le DPS ne permet pas de prédire l’âge de début
ou la sévérité ; il ne servira qu’à confirmer que la maladie aura bien lieu à un moment.
H. Bonnes pratiques du DPS

Principe du bénéfice : on ne réalise le test que s’il apportera un bénéfice au patient,
et c’est au patient de dire quel type de bénéfice le DPS lui apporterait.
La plupart du temps, il souhaite tout simplement savoir quel est son statut pour ne
pas vivre dans le doute ; parfois c’est dans le cadre d’un projet parental, ou bien pour
savoir comment planifier sa vie familiale et professionnelle, pour informer ses enfants
du risque potentiel…

Autonomie : la demande de DPS doit émaner de l’individu lui-même et non de son
entourage, car ne concerne que lui strictement.

Confidentialité : respecter le secret professionnel, ici dans le cadre de dépistage
d’une maladie familiale ; la découverte de la mutation chez un sujet suggère que
d’autres personnes de sa famille peuvent être atteintes, mais c’est à lui de décider
s’il veut les informer ou pas.

Consentement éclairé : l’individu doit être informé sur la maladie et le test avant de
procéder à un DPS.

Le droit de ne pas savoir :
On a d’une part le conseil génétique qui a pour but d’informer sur la maladie, le
traitement, le DPS, et d’autre part le DPS lui-même.
On peut demander uniquement un conseil génétique sans test, ou bien demander un
DPS et refuser d’en connaitre le résultat, alors celui-ci sera détruit.

Egalité : traiter tous les patients de la même manière…
Par ailleurs, avant de prendre la décision de réaliser le test, un délai de réflexion est
proposé pendant lequel l’individu peut bénéficier de l’aide d’un psychologue, d’une
assistante sociale, d’un généticien…
Un abandon temporaire ou définitif est possible à tout moment !
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Il est important de respecter cet ordre et ces principes, car le DPS peut être vécu très
difficilement, surtout en cas de résultat défavorable (dépression, suicide…)
II. MALADIE DE PARKINSON ET SYNDROMES PARKINSONIENS
La maladie de Parkinson n'est pas seulement une maladie du vieillard sans
thérapeutiques. Elle débute le plus souvent autour de 55 ans et l’arsenal thérapeutique est
assez étendu. Cependant les médicaments ne guérissent pas de la maladie et la prévention
par des neuro protecteurs n’existe pas.
A. La sémiologie
1) La sémiologie clinique
C’est une maladie qui est assez fréquente touchant les individus entre 55 et 60 ans : 10 %
des gens débutent leur maladie avant 40 ans et à l’âge de 80 ans, il y a environ 3 % des
gens qui sont atteints. Ça reste moins fréquent que la maladie d’Alzheimer. Mais c’est la
deuxième cause d’handicap moteur chez les sujets âgés après les AVC.
Dans la maladie de Parkinson, il y a une perte de la spontanéité des mouvements. Tous les
mouvements automatiques sont abolis. Ceux-ci ont une origine sous corticale (les noyaux
gris centraux).
Par exemple : Les professeurs font tout un tas de gestes automatiques lorsqu’ils font cours,
que les patients parkinsonien sont incapables d’exécuter. Le patient devrait penser à tous
ces gestes en même temsp pour les faire ce qui est impossible.
Cependant le patient parkinsonien va pouvoir faire des mouvements élaborés.
Par exemple : un patient marchant à petits pas, on lui demande de marcher en arrière il va
pouvoir le faire normalement car la marche en avant est une marche qui est devenue
automatisée avec le temps, ce qui n’est pas le cas de la marche en arrière. C’est pareil pour
le vélo
Les symptômes :

La rigidité ou l’hypertonie : Les patients ont des difficultés à se relever

l’akinésie : est une difficulté pour initier un mouvement et pour maintenir un
mouvement dans son amplitude, sa fréquence et sa vitesse.
Lors d’une consultation, le médecin demande au patient de pincer le pouce et l’index
vite et grand. Le mouvement s’amortit rapidement jusqu’à être inexistant. On le
motive ce qui joue sur la boucle limbique (voir infra), il peut à nouveau un peu le faire
avant de s’arrêter.
Les gens peuvent venir pour une micrographie. C’est un mode de découverte
fréquent chez les droitiers. Plus ils écrivent plus l’écriture est petite. C’est une
akinésie de l’écriture.

Le tremblement de repos : il est inconstant. Le tremblement de repos est latéralisé
d’un côté, si les deux côtés sont atteints, les membres sont touchés
asymétriquement.
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2) Le diagnostic
C’est un diagnostic clinique :

la présence du syndrome akinéto-rigide est obligatoire, le tremblement est
facultatif. Ce n’est pas parce qu’il n’y a pas de tremblement qu’il n’y a pas de
maladie de parkinson. De même ce n’est pas parce que quelqu’un tremble qu’il a
une maladie de parkinson

Il y a une sensibilité aux traitements. Un patient qui a une maladie de parkinson, si
on lui donne le traitement, son état s’améliore significativement. S’il n’y a pas
d’amélioration, ce n’est certainement pas une maladie de parkinson mais une autre
maladie qui y ressemble.

Absence de symptômes surajoutés du moins au début de la maladie
(hallucination, trouble visuel, chute)
Le patient parkinsonien est conscient qu’il a une maladie.
les syndromes parkinsoniens
S’il y a des symptômes surajoutés, on est en présence d’un syndrome parkinsonien.
Il y a une atteinte des noyaux gris centraux. Mais les causes peuvent être multiples : AVC, si
on a un médicament neuroleptique, si on a une maladie génétique rare comme la maladie
de Wilson ou quand on a d’autres symptômes Parkinsoniens = syndrome parkinsonien La
maladie de Parkinson est de loin la cause la plus fréquente
B. La physiopathologie et l’anatomopathologie
Le syndrome extrapyramidal et le syndrome parkinsonien, c’est la même chose. Le
syndrome extrapyramidal définit les régions anatomiques concernées dans la maladie. Le
faisceau extrapyramidal est impliqué dans les mouvements, dans la motricité. Lorsqu’il est
atteint, il donne le syndrome Parkinsonien par référence à James Parkinson qui a décrit ces
symptômes.
1) L’anatomo-pathologie
La maladie de Parkinson est due à une altération des ganglions de la base ou noyaux gris
centraux. Les ganglions de la base impliqués sont les noyaux caudés, le putamen.
L’association putamen + noyau caudé forme le striatum qui est atteint dans la maladie de
Huntington.
Les noyaux gris centraux
Noyau caudé
Striatum
Thalamus
Putamen
Globus pallidus interne et externe
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Noyau sous thalamique
Substance noire
Le noyau subthalamique est très important. Il a une position stratégique dans la boucle
d’action des noyaux gris centraux. Dans la substance noire se trouvent les neurones
dopaminergiques qui meurent dans la maladie de Parkinson, leur trajet va de la substance
noire vers le striatum. C'est une atteinte de la voie nigro-striatale.
Comparaison de coupe du tronc cérébral chez un sujet normal et un sujet
parkinsonien
Chez un sujet normal, la substance noire est pigmentée et chez un patient parkinsonien, il y
a une perte de cette substance noire. La dépigmentation est due à la dénervation des
neurones dopaminergiques.

En ME, on trouve les corps de Léwy dans les
neurones en dégénérescence. Ceci n’est pas
pathognomonique de la maladie car les corps de Léwy
sont également présents dans d’autres maladies
comme la démence à corps de Léwy. Mais pour faire
le diagnostic de maladie de Parkinson leur présence
est obligatoire. Cette région contient tout un tas de
choses dont l’alpha-synucléine, de l’ubiquitine, de la
parkine, des sous unités du protéasomes et des
neurofilaments.
2) Les mutations génétiques

Une mutation sur l’alpha synucléine, c’est le premier gène responsable d’une
maladie de parkinson. Des mutations dans un gène donnent des formes
autosomiques dominantes de la maladie de Parkinson. On trouve des mutations de
l’alpha-synucléine dans les formes familiales de cette pathologie.

La parkine est impliquée dans des formes récessives, juvéniles de la maladie, qui
débute avant 40 ans.

Le troisième gène responsable de la maladie de parkinson est LRRK2.
3) La physiopathologie (c’est une partie très importante)
La maladie de Parkinson se manifeste lorsqu’il y’a une atteinte des ganglions de la
base. Ces ganglions de la base s’occupent de la motricité (mouvement volontaire appris)
mais pas seulement, ils s’occupent également de la régulation des comportements
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automatiques et des émotions.
Il y a trois boucles en même temps :

La boucle de la motricité.

La boucle qui s’occupe de la cognition, du côté intellectuel ce qu’on appelle
le processus associatif ce qui permet au prof de réciter son cours, de parler.

La boucle limbique qui s’occupe de la motivation, de l’intérêt, de l’envie, du
plaisir. Par exemple c’est normal d’être un peu abattu, d’être compatissant
quand quelqu’un vous annonce qu’il a perdu son chien ou d’éclater de rire à une
blague.
On nomme ceci une boucle : striatum
pallidum
thalamus
cortex.
Ces boucles sont régulées de façon automatique par les ganglions de la base. La motricité
est atteinte mais pas seulement. Il y a aussi les phénomènes associatifs, et les
comportements de motivation qui sont atteints.
Exemple : Le tremblement est exagéré lors des émotions et lors du calcul. En consultation,
un patient vient pour une suspicion de maladie de Parkinson. Le médecin lui fait mettre les
mains sur ses cuisses au repos et si aucun tremblements apparait, on lui demande de
calculer de tête à voix haute : 100 – 7 et faire des soustractions successives 93, 86, 79 …
On peut le faire stresser par le biais de la blouse blanche, le médecin est volontiers un peu
pressant afin d’augmenter le niveau de stress et les émotions.
Quand on lui demande de mettre ses mains au repos, on regarde la boucle motrice.
S’il y a une absence de tremblement, on lui demande en même temps de faire du calcul
mental à ce moment-là, on met sa boucle cognitive en jeu et puis l’émotion, le stress qu’on
lui imprime joue sur la boucle limbique
Et donc on met en jeu en même temps les trois boucles, en sachant que dans la maladie de
Parkinson elles ne fonctionnent pas très bien. Donc si on lui fait faire du calcul mental et
qu’on le stresse c’est au détriment de la boucle motrice et à ce moment un tremblement
apparait.
La régulation des ganglions de la base
C’est une représentation de la boucle des ganglions de la base.
.
A = fonctionnement
normal
B = fonctionnement
d’un
malade
parkinsonien
C = fonctionnement
d’un patient avec une
stimulation cérébrale
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C’est une boucle cortico- sous cortico-thalamo-cortical. Il y a deux voies en parallèle :
 la voie indirecte qui fait étape dans le pallidum externe et dans le noyau
subthalamique.
 Et la voie directe, qui va directement sur le GPI.
Les deux voies se rejoignent et se projettent en sortie sur le thalamus puis sur le cortex. Les
flèches en blancs correspondent à des stimulations et les flèches en noires à des inhibitions.
Dans la maladie de Parkinson, la substance noire (SN) est dépigmentée. Les neurones qui
vont de la substance noire vers le putamen meurent. Le putamen va pouvoir augmenter son
inhibition sur le Globus pallidus externe (GPE). Le GPE est très inhibé de ce fait il ne va pas
pouvoir beaucoup inhibé le noyau subthalamique (STM) donc celui-ci peut stimuler de façon
excessive le GPI. On a une hyperactivité du STM qui stimulera le GPI.
D’un autre côté, la substance noire ne va pas beaucoup stimulée le putamen. Donc le
putamen n’arrive pas à inhiber le GPI.
Chez un individu normal, on a une bonne balance entre le blanc et le noir.
Chez un individu parkinsonien, on a très clairement un déséquilibre qui se fait au
profit de la stimulation et au détriment de l’inhibition. La résultante, c’est que le GPI est
beaucoup trop stimulé, et comme son activité à lui c’est d’inhiber le thalamus, il y
aura une trop grande inhibition du thalamus qui lui n’arrivera pas à stimuler le cortex.
4) Les causes de la dégénérescence dopaminergique :

L’environnement : exposition à un toxique le MPTP qui est utilisé comme drogue. Le
MPTP est métabolisé en MPTP + qui est neurotoxique pour les neurones
dopaminergiques.
Les pesticides, les insecticides, certain produits toxiques, les métaux lourds dans
l’eau par exemple favorisent la maladie de parkinson. Il s’emblerait que le fait de
fumer protège de la maladie de parkinson.

Les facteurs génétiques (développé dans le cours de Mr Koenig) : 10 à 15 % des
maladies de parkinson sont d’origines génétiques. Plus de 10 gènes responsables
de la pathologie ont été trouvés.
C. Le traitement
1) Distinction entre un patient dit « OFF » et un patient dit « ON »


Le « OFF » décrit un patient qui a les symptômes de la maladie de Parkinson.
Le « ON » décrit un patient qui prend un traitement pour la maladie. Les symptômes
parkinsoniens vont être réduits ou même disparaître. Mais avec l'évolution de la
maladie et du traitement, des mouvements anormaux involontaires vont survenir et
se surajouter. Ce sont des mouvements choréiques comme on peut le voir dans la
maladie de Huntington. On appelle ces mouvements des dyskinésies.
2) Le traitement médicamenteux
On ne peut pas guérir de la maladie de parkinson car il y a une perte des neurones
dopaminergiques. Le manque en dopamine, on va essayer de le compenser en apportant
des substances exogènes qui vont mimer l’action de la dopamine. C’est le principe des
agonistes dopaminergiques.
On essaie de lutter contre la dégradation et le métabolisme de la dopamine en
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inhibant les enzymes du catabolisme de la dopamine avec un inhibiteur de la COMT ou des
inhibiteurs de la MAO.
Il y a plusieurs types de galéniques possibles, on supporte plus ou moins bien les
médicaments, ils peuvent faire vomir, donner des nausées, donner de l’hypotension, un peu
d’agitation ou des délires.
a) La dopamine exogène
La L-DOPA se trouve dans les médicaments suivants : MODOPAR, SIMENET. Ce
sont les médicaments les plus efficaces et les mieux tolérés dans la maladie de Parkinson.
Pourquoi ne donne-t-on pas tout de suite de la dopamine exogène ?
Ces médicaments favorisent les mouvements anormaux, involontaires. Ainsi pour ralentir la
survenue des dyskinésies, on donne souvent au début (quand l’individu est jeune) des
agonistes dopaminergique et progressivement on donne des petites doses de L-DOPA, puis
plus on avance dans la maladie plus on augmente les doses de L-DOPA.
Si la personne est âgée de 75 ans, on part du principe que ce patient ne vivra pas vingt ans
de plus. Donc si à l’âge de 88 ans, elle commence à avoir des dyskinésies ce n’est pas
grave. On peut d’emblée commencer par de la L-DOPA. Le temps de latence entre le début
du traitement et l’apparition des dyskinésies se nomme la lune de miel.
b) Les agonistes dopaminergiques
Ils donnent des nausées, des vomissements, des confusions, des hallucinations, œdèmes
des membres inférieurs, somnolence (les patients ont tendance à s’endormir facilement,
piquer du nez après le repas ou quand ils sont au volant). Il y a un côté extrême de la
somnolence et de la fatigue, c’est l’attaque de sommeil c’est à dire que d’une seconde à
l’autre l’individu s’endort comme les narcoleptiques.
Syndrome de dysrégulation dopaminergique ou trouble du contrôle des
impulsions.
Ce syndrome illustre le fonctionnement des boucles des noyaux gris centraux. Quand on
est atteint de la maladie de parkinson, ces trois boucles sont en hypofonctionnement, lors de
l’administration du traitement elles fonctionnent très bien. Ceci donne

Sur le plan moteur : des dyskinésies surtout liées à la L-DOPA.

Sur le plan associatif : il y a une augmentation de la vitesse de traitement des
informations. Les patients vont être créatifs du jour au lendemain (peinture, écriture,
bricolage).

Sur le plan limbique : On va avoir des difficultés pour contrôler les impulsions.
 Impulsion sexuelle : les patients qui prennent ces médicaments, ne se
contrôlent plus et leurs envies sont décuplées. L’ hypersexualité survient chez
10 à 15 % des patients.
Exemple : un patient parkinsonien traité est dans un bus et voit une jeune
fille, il a une telle
impulsion qu’il va lui mettre la main aux fesses. Alors
qu’un individu normal va réprimer cette envie et ne rien faire.
Les ganglions de la base sont impliqués dans les automatismes du
comportement, et de façon automatique, on ne met pas la main sur la cuisse
d’une jeune fille même si elle est mignonne Les personnes peuvent
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également changer de mode sexuel.
Il y a une augmentation de l’activité sexuelle qui peut être dure à vivre pour le
conjoint. Il faut bien informer les patients et les conjoints du risque des
agonistes. Il faut aller progressivement dans l’augmentation des doses et
parfois il faut revenir en arrière
 Impulsion de jeux : c’est le jeu pathologique. Le patient va entrer pour la
première fois dans un casino et dépenser de gros sommes sans connaître les
règles des différents jeux.
 Le punding : les patients ont un comportement stéréotypé, répétitif, qui n’a
pas de but, pas de sens, qui n’aboutit à rien.
Par exemple : un patient passe sa nuit à démonter et à remonter les
poignées de portes.
 La cyberaddiction, ils sont toute la nuit sur internet. C’est très fréquent dans
la maladie de parkinson, plus fréquent de l’hypersexualité et le jeu
pathologique.
Il faut bien les interroger car ils ne le diront pas d’eux-mêmes : demander à
quelle heure ils se couchent, ce qu’ils font le soir….
Internet colle bien avec le côté limbique car à chaque fois qu’on clique, on a
une récompense.
Les patients peuvent aussi être des acheteurs pathologiques, ça ne concerne pas
seulement des femmes, il y a aussi des hommes, c’est une envie, un shopping compulsif.
On choisit l’arsenal thérapeutique en fonction de l’âge du patient, en fonction du risque du à
ses antécédents d’addictions, en fonction de l’évolution de la maladie.
Le problème c’est qu’avec le temps, des complications apparaissent avec des symptômes
qui ne sont pas expliqués que par la perte des neurones dopaminergiques. D’autres régions
dégénèrent qui sont moins accessibles au traitement dopaminergique. Les personnes
peuvent devenir démentes, peuvent avoir une dysarthrie, la voix est monotone, il n’y a plus
de mélodie, d’accentuation. Le problème est que concrètement ils ne vont plus
communiquer car on ne les comprend plus. Ils vont faire des chutes, commencé à perdre
leurs urines, ils vont avoir des constipations. Tout cela ce sont des signes axiaux du corps.
3) Le traitement chirurgical
a) Le principe
Il y a une vingtaine d’années en France, le laboratoire
de Grenoble a mis au point une stimulation cérébrale qui
délivre de l’électricité à haute fréquence au centre du cerveau
dans les noyaux gris centraux et notamment dans les noyaux
subthalamiques.
Le NST est une cible stratégique de la maladie, il est
hyperactif, on essaie de diminuer cette hyperactivité ou plutôt
de la moduler. On met au centre du cerveau une électrode
(en jaune) au début du NST car c’est la région qui s’occupe
de la motricité. Même s’il est tout petit, le NST est lui aussi
l’objet des trois boucles c’est à dire que ces trois boucles font
un passage dans le NST. Il faut être très précis, car c’est une
implantation qui se fait à deux mm près. On le fait des deux
côtés et on relie les électrodes au niveau du scalp à un câble
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qui passe derrière l’oreille dans le cou et puis finalement dans le
pectoral. L’électrode est reliée à une pile comme un pacemaker qui
envoie de l’électricité. Il délivre de l’électricité également dans le
territoire associatif et ça déborde souvent sur le territoire limbique. Le
but du jeu c’est d’aller inhiber, de moduler cette activité anormale du
NST pour essayer de restaurer une sortie
du GPI quasiment normal et de continuer à aller stimuler le cortex.
Comme c’est une intervention chirurgicale qui est longue, on
le fait chez des gens assez jeune avant 70 ans en bonne santé
générale. Le patient doit avoir une forme typique avec les symptômes
de la maladie et une amélioration des symptômes sous traitement mais au prix de ces
dyskinésies.
b) Les effets
Le patient ne tremble pas, il n’est pas dyskinétique, il fait son demi-tour
tranquillement, il peut se lever tout seul, il fait les mouvements des marionnettes de façon
satisfaisante. Il n’est ni bloqué ni dyskinétique. Il est ni OFF, ni ON avec des dyskinésies.
En post-opératoire, le patient 5 à 15 kg parfois plus. Il y a plusieurs raisons : souvent parce
qu’on diminue le traitement, le traitement a tendance à être un peu anorexigène, à donner
des nausées. La stimulation cérébrale a le même effet que le traitement médicamenteux. On
baisse les doses médicamenteuses c’est pour cela qu’ils ont moins de dyskinésies. Et du
coup, ils ont plus d’appétit. Sans les tremblements et les dyskinésies, ils dépensent moins
d’énergie et donc le bilan entrée/sortie font qu’ils prennent du poids. Il y a certains auteurs
qui pensent que c’est une composition limbique de la stimulation qui stimule l’envie de
manger, le grignotage mais c’est assez controversé.
Il peut y avoir quelques effets secondaires de l’intervention. Lors de la stimulation certains
patients sont pris de fou rire ou de crise de larmes. Cet état s’arrête lorsqu’on éteint
l’appareil. Les chirurgiens ont mis l’électrode un peu trop loin
La partie associative est beaucoup au niveau du noyau caudé (qui est atteint dans la
maladie de Huntington) c’est pour ça que dans cette maladie il y a des troubles cognitif
important. Le coté moteur est beaucoup situé dans la putamen et une partie limbique qui est
plus au niveau ventral striatum, GPI.
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III. DEMENCES HEREDITAIRES
Par manque de temps, cette dernière partie (et notamment la démence fronto-temporale) a
été traitée très brièvement.
A. Introduction
Ce sont aussi des maladies neurodégénératives :
- Maladie d’Alzheimer
- Démence fronto-temporale (DFT)
- Maladies à prions (non traitées ici)
Dans la grande majorité des cas, ce sont des cas sporadiques, mais quelques formes
génétiques existent et c’est leur étude qui a permis d’avancer les connaissances que l’on a
des démences.
La démence est une détérioration progressive du fonctionnement mental entravant
l’autonomie dans la vie quotidienne ; cette détérioration peut toucher :
- Les fonctions cognitives : mémoire, attention, langage, gnosies, praxies (capacité à
réaliser un geste), raisonnement, jugement...
- Les fonctions non cognitives : personnalité, affects, conduites sociales...
La répercussion dans la vie de tous les jours est un élément essentiel : s’il n’y en a pas en
apparence, c’est qu’on l’a mal cherchée ou qu’elle est encore très subtile, c’est le MCI (mild
cognitive impairment) = petits dysfonctionnements cognitifs qui peuvent être le signe d’une
démence débutante.
B. Maladie d’Alzheimer
1) Données générales
C’est la cause la plus fréquente de démence après 65 ans.
Le risque de développer la maladie
augmente avec l’âge ; elle touche 20-30%
des personnes de plus de 80 ans.
Il y a aujourd’hui une véritable épidémie au
niveau mondial, et ce parce que l’espérance
de vie augmente.
Les formes familiales sont exceptionnelles mais existent : on a mis en évidence des
mutations dans les protéines préséniline 1 ou 2, dans le précurseur de la protéine béta A4
(APP).
Il existe par ailleurs des facteurs de risque génétiques, comme le fait d’être porteur de
l’allèle E4 de l’apolipoprotéine E.
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2) Diagnostic neuropathologique (examen pratiqué seulement après le décès)
Il y a une atrophie et une mort neuronale qui touche d’abord le système hippocampoamygdalien (c’est la région temporale interne qui joue le rôle de disque dur de la mémoire,
où on stocke des informations), puis devient plus diffuse mais toujours à prédominance
temporale et frontale.
3) Physiopathologie
Il y a plusieurs anomalies :
- Dégénérescence neuro-fibrillaire = accumulations intra-neuronales de la protéine
Tau (protéine associée aux microtubules) hyperphosphorylée ; c’est une anomalie
majeure dans la maladie d’Alzheimer.
- Plaques séniles = dépôts de substance amyloïde (protéine béta A4) au niveau du
cerveau.
- Angiopathie amyloïde = dépôts de substance amyloïde dans la paroi des vaisseaux
L’importance relative des répercussions des plaques séniles et de la dégénérescence
neuro-fibrillaire est encore débattue.
4) Clinique
a) Au début, les signes sont très variables d’un individu à l’autre :

Majoritairement, on a des troubles mnésiques, touchant d’abord la mémoire
antérograde puis la mémoire rétrograde.
Mémoires antérograde et rétrograde :
La mémoire antérograde concerne tout ce que l’on aura retenu du cours actuel du Pr.
Anheim à la fin de la journée ; c’est la capacité d’acquérir et de stocker de nouvelles
informations.
La mémoire rétrograde concerne tout ce que l’on a retenu de son cours d’il y a 1 mois.
Mémoires sémantique et épisodique :
La mémoire épisodique concerne les événements de la vie : par exemple à la fin de la
journée on se souvient de ce que l’on a mangé à midi ce jour-là mais pas forcément de ce
que l’on a mangé il y a une semaine, sauf s’il y a un élément particulier qui fait qu’on se
souvient.
La mémoire sémantique concerne les connaissances acquises au cours de la vie qui sont
plus ou moins communes à tout le monde : connaitre par exemple les couleurs d’un
drapeau, la capitale d’un pays…
Dans la maladie d’Alzheimer, on a une atteinte de la mémoire antérograde épisodique :
l’individu ne se rappelle pas de ce qui lui est arrivé pendant la journée.

Troubles du comportement : irritabilité, anxiété, apathie, troubles de l’attention,
pensées paranoïaques…

Modifications du caractère
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b) Avec l’évolution apparaissent :
 Une aphasie = troubles de la parole
- manque du mot
- ne plus savoir lire l’heure (quand ça touche les lobes temporal et occipital)
- paraphasie = anomalie phonémique ; exemple : portable = « vodafone »
- difficultés à énoncer des mots ; exemple : nommer le plus d’animaux possible en 1 minute :
« chien… chat… chat… … oiseau… »  répétitions et lenteur
- évolue vers aphasie globale et mutisme

Une apraxie = perturbation de l’activité gestuelle non expliquée par une atteinte
motrice ou sensitive ; difficultés à réaliser des séquences motrices ;
Par exemple s’habiller, lacer les chaussures, faire semblant de jouer à un instrument, faire le
salut miliaire…
 Une agnosie = troubles de la reconnaissance
- anosognosie = trouble de la reconnaissance de sa propre maladie
- prosopagnosie = trouble de la reconnaissance des visages
- agnosie visuelle = troubles de reconnaissance d’objets courants (les aliments dans une
assiette, la télé…)

Troubles de la compréhension
L’évolution se fait sur une dizaine d’années au cours desquelles il y a une aggravation des
symptômes, pour aboutir à une grabatisation : perte progressive de toute autonomie, de tout
langage, incontinence urinaire... car le processus pathologique touche de plus en plus de
territoires cérébraux.
5) Examens complémentaires
Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer repose sur la clinique.
On peut faire :
- Une scintigraphie cérébrale (DAT scan) qui permet de mettre en évidence la perte
des neurones dopaminergiques ; (DAT = transporteur de la dopamine ; disparait en
cas d’Alzheimer, donc le marquage est diminué)
- Une IRM cérébrale, qui montre une atrophie de l’hippocampe, inconstante
- Une ponction lombaire, pour doser des marqueurs biologiques dans le LCS (liquide
cérébro-spinal) : protéine Tau est augmentée, protéine béta-amyloïde (A4) est
diminuée
Scanner cérébral, coupe axiale :
Les flèches montrent une atrophie au niveau du lobe
temporal et l’espace libre est rempli de LCS (d’où
l’aspect noir).
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IRM cérébrale, coupe coronale : ventricules latéraux
au milieu, noyaux gris centraux autour, lobes
frontaux en haut, lobes temporaux en bas.
On voit que l’hippocampe est atrophié et entouré de
LCS.
C. Démence fronto-temporale (DFT)
1) Diagnostic neuropathologique
Atteinte des lobes frontaux et des parties antérieures des lobes temporaux, avec atrophie et
perte neuronale.
Scanner cérébral, coupe horizontale :
Les cortex frontal et temporal antérieur sont ratatinés
(sillons trop visibles), alors que le reste du cortex est
normal vers l’arrière.
2) Clinique



Troubles du comportement : sont au 1er plan, en rapport avec l’atteinte du cortex
frontal
Syndrome dysexécutif
Troubles de la mémoire possibles mais moins présentes
NB : plusieurs vidéos ont été projetées pour illustrer le cours ; vous pouvez en
trouver sur le site du collège des enseignants de neurologie ou même
youtube.
http://www.cen-neurologie.fr/
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