inflammation_et_psychiatrie_Docvadis Dépression inflammation

L'inflammation chronique de bas grade est actuellement reconnue comme étant le
mécanisme physiopathologique qui accompagne la plupart des maladies chroniques,
telles que les maladies cardio-vasculaires, le cancer, le diabète 2, les maladies
neurodégénératives et la dépression.
Le système immunitaire répond à une agression ( une blessure, une infection… ) en
multipliant des cellules immunitaires qui, elles mêmes, sécrètent des molécules
propres au phénomène inflammatoire.
On a longtemps pensé que le phénomène inflammatoire ne concernait pas le
cerveau. On s'aperçoit maintenant que des troubles dépressifs, psychotiques ou des
maladies neuro-dégénératives sont associés à la présence d'une inflammation
cérébrale.
Un article de 2012 fait le point sur les travaux qui concernent le lien entre dépression
et cerveau -voici le lien pour y accéder:
http://www.jain-resources.info/uploads/3/3/5/8/3358541/haroon_-_deplin_ds.pdf
Le titre de l'article est: "PSYCHONEUROIMMUNOLOGY MEETS
NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY: TRANSLATIONAL IMPLICATIONS OF THE IMPACT OF
INFLAMMATION ON BEHAVIOR", Ebrahim Haroon, Charles L Raison and Andrew H
Miller
Je vais tenter de le résumer:
LIEN ENTRE DEPRESSION ET INFLAMMATION
Les patients présentant un état dépressif majeur ( au sens du DSM IV ) ont des
marqueurs biologiques de l'inflammation élevés.
Les premières publications son attribuables à Michaël Maes, psychiatre néerlandais
qui dans les années 1991, fait paraître des articles où il montre que des patients
déprimés présentent des taux plasmatiques élevés de marqueurs de l'inflammation.
Depuis, de nombreuses études ont confirmé ces observations, la CRPus,
l'interleukine 6 et le TNF alpha étant les biomarqueurs, les plus régulièrement élevés
en cas de dépression. Le NF kappa B, induit par le stress, est également augmenté.
On trouve une corrélation entre la résistance au antidépresseurs et l'augmentation
des marqueurs de l'inflammation.
Une population probablement à risque serait les enfants victimes de maltraitance
dans l'enfance , l'inflammation y étant particulièrement présente.
L'administration de cytokines induit des symptômes dépressifs
L'administration de cytokines ou d'inducteurs des cytokines ( ex: traitement des
hépatites C par Interféron, vaccin de la typhoïde ) entraîne des changements
comportementaux et psychologiques qui miment l'état dépressif et peuvent être
suivis de véritables états dépressifs.
Le traitement préalable par antidépresseur annihile la survenue de la dépression.
Le stress augmente l'inflammation.
Ceci est une donnée majeure, qui permet de faire le lien entre psychologie et
biologie. Les stress psycho-sociaux sont les pourvoyeurs les plus fréquents des états
dépressifs, qu'ils soient aigus ou chroniques. De plus, l'état dépressif augmente la
réponse inflammatoire au stress.
On retrouve aussi dans ces observations la plus grande vulnérabilité des populations
exposées jeunes à des évènements vitaux stressants ou à la maltraitance.
Le mécanisme par lequel le stress déclencherait l'inflammation semble être
l'activation du système nerveux sympathique, lequel a pour neurotransmetteur
l'adrénaline. Par la stimulation de ses récepteurs alpha et bêta adrénergiques, il
augmente les taux d'IL6, en périphérie et dans le cerveau des rats.
Le système nerveux parasympathique a un rôle opposé, car il diminue les marqueurs
inflammatoires.
MECHANISMES D'ACTION DES CYTOKINES SUR LE CERVEAU
Les signaux des cytokines parviennent au cerveau
Bien que les cytokines soient des protéines d'assez grande taille et ne pouvant donc
traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), il existerait au moins cinq chemins
par lesquels elles pourraient atteindre le cerveau.
- Il existe en effet des régions de la BHE qui laisseraient passer ces molécules
- Il existe un transport actif de ces molécules au travers de la BHE
- elles activent dans cette membrane des cellules qui a leur tour sécrètent des
cytokines qu'elles envoient vers le cerveau
- elles se lient à des récepteurs aux cytokines situés sur les nerfs afférents qui
relaient alors ces signaux jusqu'au cerveau
-des cellules immunitaires sont recrutées, de la périphérie jusqu’au cerveau où
elles vont alors produire des cytokines
Ces études ont montrées que le NF-kappa B est une protéine majeure dans la
transmission du signal des cytokines au cerveau.
Une fois que les signaux des cytokines sont parvenus au cerveau, un riche réseau
cellulaire y répond : des cellules gliales - la microglie et les astrocytes - et des
neurones. Les cellules du cerveau qui produisent le plus de cytokines sont les
cellules microgliales, qui sont l'équivalent des macrophages dans le cerveau. Ces
cellules répondent au stress en produisant des cytokines.
Les cytokines altèrent le métabolisme des neurotransmetteurs
Ces molécules vont affecter le métabolisme des mono-amines, dont la sérotonine et
la dopamine, molécules dont la diminution d'activité est depuis longtemps connue
pour être impliquée dans les phénomènes dépressifs.
Pour la sérotonine, plusieurs études convergent pour montrer l'implication de cette
molécule dans les troubles de l'humeur associés à l'inflammation. Les premiers
travaux ont montré l'efficacité des antidépresseurs sérotoninergiques dans la
prévention ou le traitement de la dépression induite par l'administration de cytokines.
Par la suite, des études génétiques ont poursuivi ces travaux, en indiquant qu'un
polymorphisme génétique touchant la région du promoteur du gène contrôlant le
transporteur de la sérotonine était associé à la survenue de troubles dépressifs chez
les patients traités par interféron.
Enfin, on a montré que l'élévation de l'IL6, secondaire à l'administration d'interféron
était corrélée négativement au taux de 5HIAA, un métabolite de la sérotonine.
Pour la dopamine, on observe lors d'études de neuro-imagerie qu'il y a une
diminution du flux sanguin et de l'activité métabolique dans les régions du cerveau
riches en dopamine -les noyaux des ganglions de la base-, lors de l'exposition à des
stimuli inflammatoires.
Chez des primates, il y a une corrélation entre la diminution d'un métabolite de la
dopamine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et un comportement dépressif,
après administration d'IL6.
Des études chez des rongeurs ont montré que les cytokines ont pour cible les
ganglions de la base et les voies dopaminergiques. C'est ainsi que l'injection d'une
dose élevée de cytokines induit une diminution d'environ 50% des neurones
exprimant une enzyme essentielle à la synthèse de la dopamine -la tyrolisehydroxylase.
Ces effets semblent en partie liés à la production du TNF alpha par les cytokines et à
l'activité pro-oxydante qui en découle.
Les mécanismes par lesquels les cytokines affectent le métabolisme des
monoamines
L'Indolamine-2,3-dioxygénase (IDO) est une enzyme exprimée par de multiples
cellules de l'organisme.
Elle est activée par un grand nombre de cytokines, au travers d'une stimulation des
voies de signalisation des cytokines tels que le STAT ( signal transducer and
activator of transcription ) , le régulateur du IFN-1 , le MAPK ( p38 mitogen-activated
protein kinase ) et le NFkappaB.
En ce qui concerne la sérotonine, l'IDO transforme le tryptophane en kinurénine ,
l'empêchant ainsi de s'orienter vers la voie de la synthèse de sérotonine. De plus, la
kinurénine peut ensuite être catabolisée en acide kinurénique (KA) et en acide
quinolinique. Ces deux catabolites sont augmentés dans le liquide céphalo-rachidien
de patients traités par IFN alpha.
L’acide quinolinique contribue à augmenter le glutamate et est associé à une
augmentation du stress oxydatif ainsi qu’à une augmentation de l’oxydation des
lipides. Ces phénomènes contribuent à une excitotoxcité neuronale.
Un excès d’acide quinolénique est impliqué dans plusieurs maladies neuronales
dégénératives.
La Mitogen-activated protein kinase (MAPK) augmente l'expression et la fonction du
transporteur de la sérotonine. Cette voie de signalisation influence également le
transporteur de la dopamine.
La Tetrahydrobiopterin (BH4) est un cofacteur essentiel et une enzyme limitante de
la synthèse de la dopamine et de la sérotonine. Elle est par ailleurs très sensible à
l'action du NO (nitric oxyd ou acide nitrique).
L'inflammation augmente la production du NO et cela suggère que l'influence des
cytokines sur la BH4, se fait au travers du NO et du stress oxydatif. C'est ainsi que
l'action de l'inflammation et des cytokines réduirait les neurotransmetteurs en
abaissant la BH4.
Effets des cytokines sur le métabolisme du glutamate En dehors de leur action sur
les monoamines, les cytokines ont également pour cible le glutamate.
Elles peuvent : 1) diminuer l'expression de transporteurs du glutamate dans certaines
cellules gliales, 2) augmenter la sécrétion de glutamate par les cellules
astrocytaires, ce qui a pour résultat d'augmenter l'excito-toxicité et par conséquence
de voir diminuer la production de facteurs neurotrophiques dont le brain-derived
neurotrphic factor (BDNF).
Effets des cytokines sur la neurogénèse
La neurogénèse - la production de nouveaux neurones - est apparue comme un
processus important dans le phénomène de la dépression et dans l'action des
antidépresseurs. Nombre d'antidépresseurs augmentent la neurogénèse dans le
cerveau, et certains de leurs effets sur le comportement sont dépendants de cette
action sur la neurogénèse.
A l'opposé, le stress chronique inhibe la neurogénèse, laquelle est à son tour
associée au développement de comportements dépressifs chez l'animal de
laboratoire.
Ces effets sont induits par les cytokines, par l'intermédiaire du NF-kappaB
Effets des cytokines sur la fonction neuro-endocrine
Les perturbations de l'axe Hypothalamo-hypophyso-adrenergique (HPA) sont parmi
les troubles biologiques les plus étudiés chez les patients souffrant de dépression.
Toutes les hormones de cet axe, dont le cortisol, sont augmentées par les cytokines,
en administration unique.
Lorsque ces cytokines sont données en chronique, il y a alors une diminution de la
sécrétion du cortisol diurne et une augmentation du cortisol vespéral. Les cytokines
diminuent l'activité du récepteur aux glucocorticoïdes.
Effets des cytokines sur les circuits cérébraux
les ganglions de la base sont l'objet d'une déplétion en dopamine. On a suggéré que
l'effet des cytokines sur cette région du cerveau et sur l'activité locomotrice diminuée
qui en résulte serait un mécanisme sélectionné lors de l'évolution, servant à
protégerer l'animal malade.
La réduction de l'activité épargnerait les réserves énergétiques, celles-ci étant alors
employées à lutter contre l'infection ou la blessure.
le cortex cingulaire antérieur dorsal est une région du cerveau impliquée dans la
détection des erreurs et l'adaptation comportementale aux changements. Cette
région du cerveau est activée chez les patients traités par INFalpha lors d'hépatite.
Les patients ayant des traits anxieux , des scores élevés aux échelles de
neuroticisme ou des Tocs présentent une hyperactivité de cette zone cérébrale.
Des auteurs ont également remarqué que cette zone cérébrale serait activée en cas
de stress psycho-social.
ORIGINE DE L'INFLAMMATION PERIPHERIQUE DANS LA DEPRESSION
L'inflammation n'est pas liée qu'aux stress psychosociaux ou à la maltraitance
infantile. Elle peut-être liée à l'existence de maladies inflammatoires, aiguës ou
chroniques, à des problèmes d'origine allergique mais aussi à des problèmes de
santé tels que l'obésité.
L'alimentation joue un grand rôle dans l'inflammation car elle peut à elle seule, être
pro-inflammatoire. Le syndrôme de l'intestin perméable est souvent au carrefour de
ces pathologies ; le stress, l'alimentation, le terrain génétique vont favoriser une
muqueuse inflammatoire qui sera à l'origine d'inflammations, de maladies autoimmunes.
Le stress
Lorsque le stress est aiguë, l'adrénaline est libérée en grande quantité par les
surrénales. Lorsque le stress est chronique, c'est l'axe hypothalamohypophysaire qui prend le relai et entraîne une élévation du cortisol.
L'alimentation et l'obésité
Le tissu adipeux, en particulier abdominal, produit de nombreuses cytokines
pro-inflammatoires et l'indice de masse corporelle est souvent corrélé à des
marqueurs inflammatoires élevés ( ex: CRPus ). Les prises de poids sont souvent
liées à une résistance à l'insuline, en rapport avec une alimentation trop riche en
hydrates de carbones.
L'augmentation récente du rapport OM6/OM3 est un facteur d'inflammation
important, lié à la sécrétion d'un nombre important de molécules proinflammatoires.
La dérégulation des cellules T
Le phénomène inflammatoire qui est observé chez de nombreux patients
dépressifs pourrait être la conséquence d'une dérégulation des cellules T,
caractérisée par une réduction de l'activité des cellules T régulatrices et une
augmentation de l'activité des cellules 17.
Le microbiote intestinal et l'intestin perméable
100 milliards de micro-organismes peuplent notre corps, la majorité d'entre eux
se trouvant dans le côlon. Le microbiote humain, au total ( les bactéries
cutanées, intestinales, buccales, respiratoires ), représente environ 1000 espèces
de bactéries, environ 160 espèces par personne. La composition de ces bactéries
est influencée par la génétique et les facteurs environnementaux.
Ces bactéries jouent un rôle dans la modulation de la réponse immunitaire, en
particulier sur l'inflammation. C'est ainsi que la présence de certaines
populations bactériennes peut influencer le développement relatif des cellules
Treg et Th17.
C'est ainsi que Bacteroïdes fragilis favorise le développement des cellules Treg
et que d'autres bactéries favorisent le développement des cellules Th17.
Le stress a une influence négative sur la paroi intestinale, qu'il rend perméable
("leaky gut"). M Maes a montré qu'il existe davantage d'anti-corps aux
lipopolysaccharides -LPS- , substances provenant de la paroi des bactéries
Gram- , dans le sérum de sujets déprimés, en comparaison de sujets sains.
La composition de la flore intestinale, ainsi que la présence d'un leaky gut , dans
un contexte de stress, va favoriser l'inflammation et la dépression.
IMPLICATIONS: LES CIBLES THERAPEUTIQUES SPECIFIQUES
DES MECANISMES IMMUNITAIIRES
Les cibles immunologiques
Les cytokines sont à l'évidence des cibles thérapeutiques qui pourraient
permettre de traiter les conséquences de l'inflammation périphérique sur le
cerveau. Il existe des anti-corps monoclonaux, des récepteurs solubles aux
cytokines et d'autres antagonistes.
Des essais cliniques utilisant un antagoniste du TNF alpha, dans le traitement du
psoriasis, ont montré une amélioration des symptômes dépressifs chez ces
patients.
Les voies de l'inflammation
a) la cyclooxygénase: l'inhibition de la COX est une voie classique des antiinflammatoires, qui bloquent ainsi la conversion de l'acide arachidonique ( il fait
partie des OM6 ) en prostaglandines pro-inflammatoires. Il s'agit d'une
inhibition sélective COX1 ou COX2, soit d'une inhibition globale, COX1 et 2.
Des essais cliniques chez l'homme ont montré que l'adjonction d'aspirine
(inhibiteur COX 1 et 2) à la Fluoxétine (Prozac), augmentait les taux de réponse
au traitement antidépresseur. D'autres études sont en cours, sur l'efficacité
antidépressive de molécules anti-inflammatoire inhibitrices de la COX2.
b) p38 MAPK
c) le NFkappaB est le pivot de l'inflammation ; il est responsable des effets
comportementaux de l'inflammation ; il transmet les signaux inflammatoires de
la périphérie au cerveau ; il est le médiateur de l'inhibition de la neurogénèse
induite par l'inflammation. Un grand nombre de substances sont susceptibles
d'inhiber l'action du NFkappaB ( cf NF-kappaB.org ).
Trois produits naturels sont capables de diminuer l'activité du NFkappaB , il
s'agit de la curcumine, du resvératrol et de l'alpha-tocophérol qui est une forme
de vitamine E.
Un autre composé, le salicylate est également capable d'inhiber l'action
neurologique du glutamate, par l'inhibition du NFkappaB.
Les chemokines sont sécrétées dans le cerveau par la microglie, secondairement
à l'action du TNFalpha périphérique. A leur tour, elles vont attirer des cellules
immunitaires sanguines vers le cerveau, où elles se transformeront en
macrophages.
Cette voie par laquelle l'inflammation périphérique induit une inflammation
cérébrale donne lieu à la recherche de molécules antagonistes des chemokines
ou de leur récepteurs.
Les cellules T
a) les cellules Treg et les cellules Th17 ont un rôle très important dans la
pathophysiologie des maladies auto-immunes et inflammatoires, de même que
dans des pathologies dans lesquelles l'inflammation joue un rôle ( le diabète 2,
les maladies cardio-vasculaires, les maladies neurodégénératives, le cancer ).
Bien qu'il faille encore confirmer qu'il y ait bien une hyperactivité des
cellules C17 lors de la dépression, de nombreux agents pharmacologiques
sont disponibles ou en voie d'obtention pour cibler les principales molécules
qui contribuent à la différentiation des cellules T naïves en cellules Th17.
La diminution des cellules Treg, présente dans la dépression offre moins de
voies de traitement.
L'administration de probiotiques offre cependant la possibilité de modifier
l'expression des cellules Treg, le lactobacilus acidophilus W55 s'avérant le plus
prometteur. Il faut également noter que l'administration d'agents microbiens est
capable d'induire la différentiation des cellules Treg et l'augmentation d'Il-10 et
TGF beta, protégeant ainsi des réactions inflammatoires des animaux de
laboratoire.
Des agents infectieux seraient donc susceptible d'induire des réactions
immunitaires de tolérance ( au travers de la promotion des Treg ), ceci est à la
base de l'hypothèse hygiéniste qui suppose que l'excès d'hygiène de nos société
favorise les phénomènes inflammatoires et allergiques.
b) Les cellules T eff , une sous population de cellules T sont également des
cibles thérapeutiques. Des stratégies d'immunisation contre différents antigènes
du système nerveux central ( avec par exemple une protéine modifiée de la
myéline qui induit une faible réaction ) ciblent les cellules T eff du cerveau et
auraient des effets.
Les cibles des neurotransmetteurs
L'indoleamine-2,3-dioxygénase représente une cible potentielle importante. Un
antagoniste de cette enzyme - 1 - methyl tryptophan - (1-MT) a pu montrer un
effet antidépresseur chez l'animal rendu déprimé par injection de LPS ou de
bacilles atténués.
Des inhibiteurs plus puissants de l'IDO sont en cours de recherche mais sont
encore loin des essais cliniques. De la même manière des substances intervenant
dans l'inhibition de la voie de la synthèse de la kynurénine sont à l'étude.
La BH4 ayant un rôle essentiel dans la synthèse des neurotransmetteurs, étant
l'objet de processus de diminution ou désactivation durant les processus
inflammatoires, lesquels induisent un stress oxydant et la synthèse de NO, des
stratégies pharmacologiques qui viseraient à augmenter leur taux ou activité
seraient particulièrement intéressantes dans les processus de dépression
immuno-induits.
Plusieurs stratégies sont disponibles, de l'administration de BH4, d'acide folique,
de l-methyl folate à celle de S-adenosyl-methionine, tous ces produits ayant un
rôle dans la synthèse ou la régénération de BH4.
Les cibles neuro-endocriniennes
Le récepteur aux gluco-corticoïdes est une cible thérapeutique, en effet, sa
désensibilisation, lors de processus inflammatoires chroniques ou de stress
chronique est un facteur d'inflammation.
Une stratégie d'augmentation de sa sensibilité passe par
Les cibles du système nerveux autonome sont intéressantes car le système
nerveux autonome contrôle la réponse inflammatoire, en la diminuant. La
transmission se fait par l'acétyl-choline et les agonistes du récepteur alpha7n
sont étudiés.
La stimulation électrique du nerf vague est également déjà utilisée pour traiter
des cas de dépression et d'épilepsie.
TRAITEMENTS COMPLEMENTAIRES ET STRATEGIES DE
PREVENTION POUR LES POPULATIONS A RISQUE
Réduction du poids et modifications alimentaires
Une excellente stratégie pour diminuer l'impact de l'obésité sur la dépression qui
résulte de l'inflammation est de perdre du poids. Une étude mesure les facteurs
inflammatoires avant et après chirurgie gastrique et montre qu'ils sont diminués,
en particulier la CRPus. La dépression et les troubles anxieux sont également
diminués chez ces patients.
L'exercice physique diminue les symptômes dépressifs et les marqueurs
inflammatoires.
Les changements alimentaires tels que l'adhésion au régime méditerranéen, la
diminution du rapport OM6/OM3 sont parmi les recommandations
consensuelles.
Je vous conseille cependant de regarder cette vidéo en américain sur Youtube où une femme médecin
raconte la guérison de sa sclérose en plaque: http://youtu.be/KLjgBLwH3Wc ou Dr Terry Wahls
Minding your Mitochondria. NdT !
La méditation, le yoga, le taï Chi et le système nerveux autonome
Plusieurs études montrent le bénéfice des programmes de méditation
(mindfulness) sur la dépression, sans qu'il soit possible d'en connaître l'effet sur
les marqueurs inflammatoires-hormis une étude portant sur un type de
méditation –la méditation compassionnelle- qui inclut la mindfulness. Dans
cette étude, l'IL6 était diminuée.
Le mécanisme par lequel la méditation réduirait l'inflammation pourrait être son
action sur le nerf vague. En effet, la méditation accroît la cohérence cardiaque et
diminue la conductance cutanée, deux signes de l'augmentation du tonus vagal.
Par ailleurs, une autre étude montre que le Taï Chi diminue l'activité du système
nerveux sympathique, tout en augmentant la réponse au traitement de patients
âgés présentant une dépression. Comme on l'a vu précédemment, le système
nerveux autonome, constitué par le nerf vague, répond au système nerveux
sympathique. Ce dernier déclenche l'inflammation et le nerf vague modère celleci.
LES PISTES FUTURES
Etant donné le nombre de données qui montrent que le système immunitaire
contribue à la fois au développement de troubles neuropsychiatriques et à
l'intégrité des neurones, il y a un besoin important:
1) de tester les stratégies neuropharmacologiques qui ciblent le système
immunitaire pour traiter des troubles tels que la dépression,
2) de développer de meilleurs biomarqueurs afin de mesurer l'importance de la
réponse immunologique.