Campagne doctorat international 2014
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Campagne doctorat international 2014 Résumé du projet Impact de la neuroinflammation sur la neurotransmission monoaminergique chez la souris Campagne doctorat international 2014 Résumé du projet Doctorant Directeur de thèse Laboratoire Partenaire étranger Financement Hortense FANET Sylvie VANCASSEL Nutrineuro UMR 1286 INRA Université Laval, Canada 2014 Titre du projet : Impact de la neuroinflammation sur la neurotransmission monoaminergique chez la souris Mots-clés : Résumé : Le rôle de l'inflammation en tant que mécanisme commun dans des troubles tels que les maladies cardiovasculaires , le diabète ou le cancer est clairement établi. Il est également aujourd'hui bien reconnu que les processus immunitaires et inflammatoires jouent Ùn rôle important dans les pathologies neurodénénératives ,la schizophrénie et les troubles de l'humeur (anxiété, dépression) (Najjiar et al. 2013; Amor et al. 2014) . Les médiateurs de cette inflammation comprennent notamment les cytokines, produites sur le lieu d'une infection mais également à distance et exercent à ce titre la fonction d'agents de communication entre le système immunitaire et les différents organes, dont système nerveux central (SNC) (Dantzer et al. 2008 ; Miller et al. 2013). L'activation de la réponse inflammatoire périphérique conduit ainsi à la libération aigue et transitoire de facteurs pro- et anti-inflammatoires dans le but d'activer les processus cellulaires de réparation. Cependant, un état inflammatoire chronique ou nonrésolu peut s'installer , avec augmentation modérée mais permanente des taux circulants de cytokines proinflammatoires qui peuvent alors favoriser l'apparition de troubles ou pathologies neuropsychiatriques. Une prévalence élevée de symptômes neuropsychiatriques est ainsi décrite dans des situations d'inflammation chronique telles que le stress, le vieillissement ou l'obésité (Dantzer et al. 1999; Capuron et al. 2011; Castanon et al. 2014). La démonstration d'un effet dépressogène des cytokines a par ailleurs été faite en clinique (apparition de syndrome dépressif après immunothérapie par cytokines) et en recherche expérimentale chez le rongeur de laboratoire (Capuron and Miller 2011 ;Zhang et al. 2014). L'action des facteurs inflammatoires au niveau central s'exerce par différentes voies, incluant notamment 2/4 des perturbations du métabolisme des neurotransmetteurs monoaminergiques (sérotonine,dopamine) qui impactent les circuits neuronaux centraux et induisent des changements comportementaux significatifs, tant au niveau de l'activité locomotrice , de la motivation que de l'humeur (Gibb et al. 2009 ; Dunn 2006 ; Dantzer et al. 2014) . . Les modifications du métabolisme de la sérotonine sont sous-tendues notamment par l'activat ion du système enzymatique 2,3- indolamine dioxygénase (IDO) par certains facteurs inflammatoires, entraînant la conversion du tryptophane en dérivés neuroactifs, kynurénine, 3-0H-kynurénine et acide quinolinique , au détriment de la sérotonine (Capuron and Miller 2011) . La synthèse des monoamines est également très largement dépendante de la présence de BH4 (tétrahydrobioptérine), cofacteur indispensable à l'activité de la tyrosine hydroxylase et de la tryptophane hydroxylase, enzymes .limitantes de la synthèse de dopamine et de sérotonine, respectivement . La formation de BH4 est sous la dépendance de l'enzyme limitante guanosine -triphosphate -cyclohydrolase -1 (GTP-CH1), qui catalyse la pre01ière étape de la voie de biosynthèse de nova impliquant 8 différentes protéines (Sumi-lchinose et al. 2001) . Il a été montré que l'activité de cette enzyme était modulée par certains facteurs inflammatoires , favorisant alors la production de néoptérine, marqueur inflammatoire,au détriment du BH4 (lchinose et al. ; 2013 ; Kaneko et al. 2001). Sur le plan clinique, il est rapporté que la sévér ité des symptômes dépressifs observés chez des patients cancéreux après tra itement par les cytokines était inversement corrélée au taux circulant de tryptophane, suggérant une baisse de disponibilité de l'acide aminé pour la synthèse de sérotonine (Capuron et al. 2002). Des données récemment obtenues dans le laboratoire NutriNeuro indiquent par ailleurs que l'état d'inflammation chronique à bas bruit chez le sujet âgé sain est associé à des altérations marquées de l'activité des voies enzymatiques IDO et GTP-CH1 qui corrèlent avec la symptomatologie neuropsychiatrique du sujet (Capuron et al. 2011, 2014) . Ces données suggèrent donc que l'inflammation impacte la fonction de neurotransmission monoaminergique , cependant les mécanismes cellulaires impliqués restent largement méconnus . Si l'implication de la voie IDO dans le développement des troubles de l'humeur associés à la condition d'inflammation chronique est assez bien documentée , beaucoup moins de données sont disponibles quant au rôle de la voie GTP-CHl dans ces processus . L'activation de la voie GTP-CH1, en modulant la production de BH4, pourrait notamment contribuer à réduire la biodisponibilité des monoamines et ainsi favoriser l'apparition de certains troubles comportementaux , essentiellement des troubles de l'humeur et de la motivation (Capuron etal. 2012) . Le premier objectif de ce travail est d’étudier l’implication de la voie de synthèse du BH4 dans les 3/4 modifications monoaminergiques induites en situation d’activation immunitaire et associées aux troubles de l’humeur chez la souris. Nous évaluerons ainsi l’impact d’une activation inflammatoire par injection de l’agent pathogène bactérien LPS sur 1) les voies de synthèse et la liberation de monoamines dans des structures cérébrales impliquées dans la regulation de processus émotionnels et motivationnels, 2) la voie de synthèse du BH4 et 3) les processus comportementaux associés (statut émotionnel, motivation) Dans un second temps, ces processus seront caractérisés dans une situation expérimentale de neuroinflammation chronique (obésité, veillissement normal et pathologique). Enfin, nous évaluerons les possibilities preventives et/ou curatives d’approches nutritionnelles grace au développement de formulations présentant des proprieties anti inflammatoires (acides gras polyinsaturés n3) ou ciblant différentes étapes de la voie de synthèse des monoamines (supplementation en acides aminés précurseurs, cofacteurs (vitamine B6, BH4). Par exemple; nous étudierons les effets d’un apport alimentaire augmenté ou diminué en acides gras branchés (leucine, isoleucine et valine), connus pour moduler les concentrations cérébrales en catécholamines et indolamines. Ces travaux impliqueront également des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer et/ou de Parkinson. 4/4
