Campagne doctorat international 2014

Campagne doctorat international 2014
Résumé du projet
Impact de la neuroinflammation sur la neurotransmission monoaminergique chez la souris

Campagne doctorat international 2014
Résumé du projet
Doctorant
Hortense FANET
Directeur de thèse
Sylvie VANCASSEL
Laboratoire
Nutrineuro UMR 1286 INRA
Partenaire étranger
Université Laval, Canada
Financement
2014
Titre du projet :
Impact de la neuroinflammation sur la neurotransmission monoaminergique chez la souris
Mots-clés :
Résumé :
Le rôle de l'inflammation en tant que mécanisme commun dans des troubles tels que les maladies
cardiovasculaires
, le diabète ou le cancer est clairement établi. Il est également aujourd'hui bien reconnu
que les processus immunitaires et inflammatoires jouent Ùn rôle important dans les pathologies
neurodénénératives ,la schizophrénie et les troubles de l'humeur (anxiété, dépression) (Najjiar
et al. 2013;
Amor et al. 2014) . Les médiateurs de cette inflammation comprennent notamment les cytokines,
produites sur le lieu d'une infection mais également à distance et exercent à ce titre la fonction d'agents
de communication entre le système immunitaire et les
différents organes, dont système nerveux central
(SNC) (Dantzer et al. 2008
; Miller et al. 2013). L'activation de la réponse inflammatoire périphérique
conduit ainsi à la libération aigue et transitoire de facteurs pro- et anti-inflammatoires dans le but
d'activer les processus
cellulaires de réparation. Cependant, un état inflammatoire chronique ou non-
résolu peut s'installer
, avec augmentation modérée mais permanente des taux circulants de cytokines pro-
inflammatoires qui peuvent alors favoriser l'apparition de troubles ou pathologies
neuropsychiatriques. Une
prévalence élevée de symptômes neuropsychiatriques est ainsi décrite dans des situations d'inflammation
chronique telles que le stress, le vieillissement ou l'obésité (Dantzer et al. 1999; Capuron et al. 2011;
Castanon et al. 2014). La
démonstration d'un effet dépressogène des cytokines a par ailleurs été faite en
clinique (apparition de syndrome dépressif après
immunothérapie par cytokines) et en recherche
expérimentale chez le rongeur de laboratoire (Capuron and Miller 2011 ;Zhang et al. 2014).
L'action des facteurs inflammatoires au niveau central s'exerce par différentes voies, incluant
notamment des perturbations du métabolisme des neurotransmetteurs monoaminergiques
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(sérotonine,dopamine) qui impactent les circuits neuronaux centraux et induisent des changements
comportementaux significatifs, tant au niveau de l'activité locomotrice , de la motivation que de
l'humeur (Gibb et al. 2009 ; Dunn 2006 ; Dantzer et al. 2014) .
. Les modifications du métabolisme de la sérotonine sont sous-tendues notamment par l'activat ion
du système enzymatique 2,3-
indolamine dioxygénase (IDO) par certains facteurs inflammatoires,
entraînant la conversion du tryptophane en dérivés neuroactifs,
kynurénine, 3-0H-kynurénine et acide
quinolinique
, au détriment de la sérotonine (Capuron and Miller 2011) . La synthèse des monoamines est
également très largement dépendante de la présence de BH4 (tétrahydrobioptérine), cofacteur
indispensable à l'activité de la tyrosine
hydroxylase et de la tryptophane hydroxylase, enzymes .limitantes
de la synthèse de dopamine et de sérotonine, respectivement . La
formation de BH4 est sous la
dépendance de l'enzyme limitante guanosine -triphosphate -cyclohydrolase
-1 (GTP-CH1), qui catalyse la
pre01ière étape de la voie de biosynthèse de nova impliquant 8 différentes protéines (Sumi-lchinose et
al. 2001)
. Il a été montré que l'activité de cette enzyme était modulée par certains facteurs
inflammatoires
, favorisant alors la production de néoptérine, marqueur inflammatoire,au détriment du
BH4 (lchinose et al.
; 2013 ; Kaneko et al. 2001).
Sur le plan clinique, il est rapporté que la sévér ité des symptômes dépressifs observés chez des
patients cancéreux après tra itement par les cytokines était inversement corrélée au taux circulant de
tryptophane, suggérant une baisse de disponibilité de l'acide aminé pour la
synthèse de sérotonine (Capuron
et al. 2002). Des données récemment obtenues dans le laboratoire NutriNeuro indiquent par ailleurs que
l'état d'inflammation chronique à bas bruit chez le sujet âgé sain est associé à des altérations marquées de
l'activité des voies enzymatiques
IDO et GTP-CH1 qui corrèlent avec la symptomatologie neuropsychiatrique
du sujet (Capuron et al. 2011, 2014) .
Ces données suggèrent donc que l'inflammation impacte la fonction de neurotransmission
monoaminergique
, cependant les mécanismes cellulaires impliqués restent largement méconnus . Si
l'implication de la voie IDO dans le développement des troubles de
l'humeur associés à la condition
d'inflammation chronique est assez bien documentée
, beaucoup moins de données sont disponibles quant au
rôle de la voie GTP-CHl dans ces processus . L'activation de la voie GTP-CH1, en modulant la production
de BH4, pourrait notamment contribuer à réduire la biodisponibilité des monoamines et ainsi favoriser
l'apparition de certains troubles comportementaux
, essentiellement des troubles de l'humeur et de la
motivation (Capuron etal. 2012) .
Le premier objectif de ce travail est d’étudier l’implication de la voie de synthèse du BH4 dans les
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modifications monoaminergiques induites en situation d’activation immunitaire et associées aux troubles de
l’humeur chez la souris. Nous évaluerons ainsi l’impact d’une activation inflammatoire par injection de
l’agent pathogène bactérien LPS sur 1) les voies de synthèse et la liberation de monoamines dans des
structures cérébrales impliquées dans la regulation de processus émotionnels et motivationnels, 2) la voie de
synthèse du BH4 et 3) les processus comportementaux associés (statut émotionnel, motivation)
Dans un second temps, ces processus seront caractérisés dans une situation expérimentale de
neuroinflammation chronique (obésité, veillissement normal et pathologique).
Enfin, nous évaluerons les possibilities preventives et/ou curatives d’approches nutritionnelles grace
au développement de formulations présentant des proprieties anti inflammatoires (acides gras polyinsaturés n-
3) ou ciblant différentes étapes de la voie de synthèse des monoamines (supplementation en acides aminés
précurseurs, cofacteurs (vitamine B6, BH4). Par exemple; nous étudierons les effets d’un apport alimentaire
augmenté ou diminué en acides gras branchés (leucine, isoleucine et valine), connus pour moduler les
concentrations cérébrales en catécholamines et indolamines. Ces travaux impliqueront également des modèles
animaux de la maladie d’Alzheimer et/ou de Parkinson.
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