resume des caracteristiques du produit

BE SPC French Lodotra
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Lodotra 1 mg comprimés à libération modifiée
Lodotra 2 mg comprimés à libération modifiée
Lodotra 5 mg comprimés à libération modifiée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lodotra 1 mg :
Un comprimé à libération modifiée contient 1 mg de prednisone.
Lodotra 2 mg :
Un comprimé à libération modifiée contient 2 mg de prednisone.
Lodotra 5 mg :
Un comprimé à libération modifiée contient 5 mg de prednisone.
Excipient à effet notoire : lactose
Lodotra 1 mg :
Chaque comprimé à libération modifiée contient 42,80 mg de lactose.
Lodotra 2 mg :
Chaque comprimé à libération modifiée contient 41,80 mg de lactose.
Lodotra 5 mg :
Chaque comprimé à libération modifiée contient 38,80 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération modifiée
Lodotra 1 mg :
Comprimé à libération modifiée, cylindrique, blanc jaunâtre pâle, d’une hauteur de 5 mm et d’un diamètre de 9
mm, avec « NP1 » gravé sur une face.
Lodotra 2 mg :
Comprimé à libération modifiée, cylindrique, blanc jaunâtre, d’une hauteur de 5 mm et d’un diamètre de 9 mm,
avec « NP2 » gravé sur une face.
Lodotra 5 mg :
Comprimé à libération modifiée, cylindrique, jaune clair, d’une hauteur de 5 mm et d’un diamètre de 9 mm,
avec « NP5 » gravé sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1.
Indications thérapeutiques
Lodotra est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, en particulier
lorsqu’elle s'accompagne d’une raideur matinale, chez les adultes.
4.2.
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose appropriée dépend de la gravité de l’affection et de la réponse individuelle du patient. En règle
générale, on recommande une dose d’attaque de 10 mg de prednisone. Dans certains cas, une dose d’attaque
plus forte peut être nécessaire (p. ex. 15 ou 20 mg de prednisone). En fonction des symptômes cliniques et de
la réponse du patient, la dose d’attaque peut être progressivement réduite à une dose d'entretien plus faible.
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Lorsqu’on passe du traitement standard (administration de glucocorticoïde le matin) à un traitement par
Lodotra, administré à l’heure du coucher (soit aux environs de 22 heures), la même dose (en mg d’équivalent
prednisone) doit être maintenue. Après le changement de traitement, la dose peut être ajustée en fonction de
la situation clinique.
Pour les doses non réalisables/praticables avec ce dosage, il existe d’autres dosages de ce médicament. Pour
le traitement à long terme de la polyarthrite rhumatoïde, la dose individuelle pouvant atteindre 10 mg de
prednisone par jour doit être ajustée en fonction de la sévérité et de l’évolution de l’affection.
En fonction de l’effet du traitement, la dose peut être réduite par paliers de 1 mg toutes les 2 à 4 semaines
jusqu’à l’obtention de la dose d’entretien appropriée.
Pour interrompre le traitement par Lodotra, la dose doit être réduite par paliers de 1 mg toutes les 2 à
4 semaines, en surveillant les paramètres de l'axe hypophyso-surrénalien si nécessaire.
Population pédiatrique
Compte tenu de l’insuffisance des données concernant la sécurité et l’efficacité, l’utilisation de ce médicament
n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.
Mode d’administration
Lodotra doit se prendre à l’heure du coucher (aux environs de 22 heures), pendant ou après le repas du soir ;
le comprimé doit être avalé entier avec une quantité suffisante de liquide. Si plus de 2 à 3 heures se sont
écoulées depuis le repas du soir, il est recommandé de prendre Lodotra avec un repas léger ou un en-cas (p.
ex. une tranche de pain avec du jambon ou du fromage). Lodotra ne doit pas être administré à jeun car cela
pourrait diminuer sa biodisponibilité.
Lodotra est conçu pour libérer la substance active avec un délai d’environ 4 à 6 heures après la prise. La
libération de la substance active et les effets pharmacologiques commenceront durant la nuit.
Lodotra comprimés à libération modifiée consiste en un noyau contenant la prednisone et un revêtement inerte.
La libération retardée de la prednisone implique l'intégrité du revêtement. Pour cette raison, les comprimés à
libération modifiée ne doivent pas être cassés, divisés ni mâchés.
Chez les patients atteints d’hypothyroïdie ou de cirrhose hépatique, des doses comparativement faibles
peuvent être suffisantes ou il peut s’avérer nécessaire de diminuer la dose.
4.3.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une pharmacothérapie à base de prednisone ne doit être administrée qu’en cas de nécessité absolue. Elle doit
s'accompagner d'une thérapie anti-infectieuse appropriée en présence des pathologies suivantes :
Infections virales aiguës (Herpes zoster, Herpes simplex, varicelle, kératite herpétique),
Hépatite chronique active positive pour l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg),
Environ 8 semaines avant et 2 semaines après une immunisation par des vaccins vivants,
Mycoses et parasitoses systémiques (p. ex. nématodes).
Poliomyélite,
Lymphadénite après inoculation du BCG,
Infections bactériennes aiguës ou chroniques,
- Antécédents de tuberculose (attention à la réactivation !). En raison de leurs propriétés
immunosuppressives, les glucocorticoïdes peuvent provoquer ou aggraver des infections. Ces patients
doivent faire l’objet d’une surveillance attentive, p. ex. réalisation d’un test à la tuberculine), Les
patients présentant un risque particulier doivent recevoir un traitement prophylactique antituberculeux.
En outre, une pharmacothérapie à base de prednisone ne doit être administrée qu’en cas de nécessité
absolue. Elle doit s'accompagner d'une thérapie appropriée en présence des pathologies suivantes :
Ulcères gastro-intestinaux,
Ostéoporose et ostéomalacie sévères,
Hypertension difficile à maîtriser,
Diabète sucré sévère,
Troubles psychiatriques (également en cas d'antécédents),
Glaucome à angle fermé ou ouvert,
Ulcères cornéens et lésions cornéennes.
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En raison du risque de perforation intestinale, la prednisone ne doit être utilisée que si elle est absolument
nécessaire et avec une surveillance adéquate en cas de :
Rectocolite hémorragique sévère avec perforation imminente,
Diverticulite,
Anastomoses intestinales (en postopératoire immédiat).
Si Lodotra est administré à jeun, il est possible que les concentrations sanguines escomptées de prednisone
ne soient pas atteintes. Par conséquent, Lodotra doit toujours se prendre pendant ou après le repas du soir,
afin d’assurer une efficacité suffisante. De plus, des concentrations plasmatiques faibles peuvent survenir pour
6 à 7% des doses de Lodotra comme l’ont révélé toutes les études pharmacocinétiques et pour 11% des doses
au cours d’une seule étude pharmacocinétique, en cas de prise selon les recommandations. Ceci devra être
pris en compte si Lodotra n’est pas suffisamment efficace. Dans ces situations, il est possible d’envisager un
passage vers une formulation conventionnelle à libération immédiate.
Lodotra ne doit pas être remplacé par des comprimés de prednisone à libération immédiate en conservant le
même schéma d’administration en raison du mécanisme de libération retardée.
En cas de substitution, d’arrêt ou d’interruption d’un traitement prolongé, les risques suivants doivent être pris
en considération : récurrence de la polyarthrite rhumatoïde, insuffisance surrénalienne aiguë (notamment dans
les situations de stress, p. ex. au cours d’infections, après un accident, avec une contrainte physique accrue),
syndrome de sevrage cortisonique.
En raison de ses propriétés pharmacologiques, Lodotra ne doit pas être utilisé dans les indications aiguës à la
place des comprimés de prednisone à libération immédiate.
Pendant l’utilisation de Lodotra, il faut tenir compte d’une éventuelle augmentation des besoins en insuline ou
en antidiabétiques oraux. Les patients atteints de diabète sucré devront par conséquent être traités sous
surveillance étroite.
Pendant le traitement par Lodotra, il est nécessaire de contrôler régulièrement la tension artérielle chez les
patients dont l’hypertension est difficile à maîtriser.
Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque grave doivent être surveillés étroitement en raison du risque
d'aggravation de leur pathologie.
Il est nécessaire d’être prudent lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes, y compris la prednisone, à des patients
ayant récemment subi un infarctus du myocarde, en raison du risque de rupture myocardique.
Il est nécessaire d’être prudent lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes, y compris la prednisone, à des patients
atteints d’insuffisance rénale.
Les cas de troubles du sommeil sont rapportés plus fréquemment sous Lodotra qu’avec les formulations
conventionnelles à libération immédiate qui sont administrées le matin. Si une insomnie survient et ne
s’améliore pas, il peut être conseillé de passer à une formulation conventionnelle à libération immédiate.
Le traitement par Lodotra peut aussi masquer les signes et symptômes d’une infection existante ou en
évolution et peut ainsi rendre le diagnostic plus difficile.
L’utilisation prolongée de Lodotra, même à doses faibles, entraîne un risque accru d’infection. Ces infections
éventuelles peuvent également être causées par des micro-organismes induisant rarement des infections dans
des circonstances normales (ce qu’on appelle des « infections opportunistes »).
Certaines viroses (varicelle, rougeole) peuvent prendre une forme plus grave chez les patients traités par les
glucocorticoïdes. Les personnes immunodéprimées n’ayant jamais eu la varicelle ou la rougeole sont
particulièrement exposées. Si, pendant le traitement par Lodotra, ces personnes ont un contact avec des
individus ayant la varicelle ou la rougeole, un traitement préventif doit être instauré, le cas échéant.
En cas de strongyloïdiose (infection à nématode) connue ou suspectée, le traitement par glucocorticoïdes peut
provoquer une surinfection strongyloïde et une dissémination larvaire étendue.
Les vaccinations à l'aide de vaccins inactivés sont habituellement possibles. Cependant, il faut tenir compte du
fait que la réponse immunitaire et par conséquent la réussite de la vaccination peuvent être diminuées avec
des doses plus élevées de glucocorticoïdes.
En cas de traitement à long terme par Lodotra, des bilans médicaux réguliers (y compris un examen
ophtalmologique tous les trois mois) sont indiqués. En cas d’administration de doses comparativement élevées,
assurer un apport suffisant de suppléments de potassium, appliquer une restriction de sodium et surveiller la
kaliémie.
Si pendant le traitement par Lodotra, certains événements (accidents, intervention chirurgicale, etc.)
provoquent un stress physique élevé, il peut être nécessaire d’augmenter temporairement la dose.
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En fonction de la durée du traitement et de la posologie utilisée, on peut s'attendre à un impact négatif sur le
métabolisme du calcium. Il est donc recommandé de prendre des mesures prophylactiques contre
l’ostéoporose, surtout en présence d’autres facteurs de risque (tels qu’une prédisposition familiale, un âge
avancé, un état post-ménopausique, des apports protéiques et calciques insuffisants, un tabagisme excessif,
une consommation exagérée d’alcool ainsi qu’un manque d’activité physique). La prophylaxie repose sur un
apport suffisant en calcium et en vitamine D ainsi que sur l’activité physique. En cas d’ostéoporose
préexistante, un traitement complémentaire doit être envisagé.
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients
présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du
glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Au cours de l’utilisation de fortes doses de prednisolone sur une période prolongée (30 mg/jour pendant au
moins 4 semaines), on a observé des troubles réversibles de la spermatogenèse, ayant persisté plusieurs mois
après l’arrêt du médicament.
4.5.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
•
Glycosides cardiotoniques : le déficit en potassium peut renforcer l’effet des glycosides.
•
Salurétiques/laxatifs : augmentation de l’excrétion du potassium.
•
Antidiabétiques : diminution de l’effet hypoglycémiant.
•
Dérivés coumariniques : diminution ou augmentation de l’efficacité des anticoagulants coumariniques.
•
Anti-inflammatoires non stéroïdiens/antirhumatismaux, salicylés et indométacine : augmentation du
risque d’hémorragies gastro-intestinales.
•
•
•
•
Myorelaxants non dépolarisants : prolongation possible de la relaxation musculaire.
Atropine et autres anticholinergiques : l’utilisation concomitante de Lodotra peut augmenter davantage
une pression intraoculaire déjà élevée.
Praziquantel : les glucocorticoïdes peuvent abaisser les concentrations sanguines du praziquantel.
Chloroquine, hydroxychloroquine, méfloquine : risque accru de survenue de myopathies ou de
cardiomyopathies.
•
Somatropine : réduction possible de l’efficacité de la somatropine.
•
Œstrogènes (p. ex. contraceptifs oraux) : augmentation possible de l’efficacité des glucocorticoïdes.
•
Réglisse : inhibition possible du métabolisme des glucocorticoïdes.
•
Rifampicine, phénytoïne, barbituriques, bupropione et primidone : diminution de l’efficacité des
glucocorticoïdes.
•
Ciclosporine : augmentation des taux sanguins de la ciclosporine. Risque accru de crises.
Amphotéricine B : le risque d’hypokaliémie peut être accru.
Cyclophosphamide : augmentation possible des effets du cyclophosphamide.
•
IECA : risque accru d’anomalies de la numération sanguine.
•
•
•
Inhibiteur du CYP3A : Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteur CYP3A, y compris de
produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets secondaires systémique. L’association doit
être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des
corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets
secondaires systémiques des corticostéroïdes.
•
Antiacides à base d’aluminium et de magnésium : diminution de l’absorption des glucocorticoïdes.
Cependant, en raison du mécanisme d’action retardé de Lodotra, une interaction entre la prednisone et les
antiacides à base d’aluminium/magnésium est peu probable.
•
Influence sur les méthodes de diagnostic : suppression possible des réactions cutanées provoquées par
les tests d’allergie. L’augmentation des taux de TSH consécutive à l’administration de protiréline peut être
réduite.
4.6.
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
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Lodotra ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si les bénéfices l’emportent sur les risques éventuels. Il
convient d’utiliser la dose efficace la plus faible de Lodotra nécessaire pour maintenir un contrôle adéquat de la
maladie.
Les études chez l’animal indiquent que l’administration de doses pharmacologiques de glucocorticoïdes
pendant la grossesse peut augmenter le risque de retard de croissance intra-utérine, de maladie
cardiovasculaire et/ou métabolique à l’âge adulte et peut avoir un effet sur la densité des récepteurs des
glucocorticoïdes et sur le renouvellement des neurotransmetteurs ou le développement neuro-comportemental.
La prednisone a provoqué la formation de fentes palatines au cours d’expérimentations animales (voir rubrique
5.3). La possibilité d’un risque accru de fentes buccales chez le fœtus humain, suite à l’administration de
glucocorticoïdes pendant le premier trimestre de la grossesse, fait l’objet de discussions.
Si les glucocorticoïdes sont administrés plutôt en fin de grossesse, il existe un risque d’atrophie du cortex
surrénalien du fœtus, pouvant nécessiter un traitement substitutif chez le nouveau-né. Ce traitement devra
ensuite être diminué lentement.
Allaitement
Les glucocorticoïdes sont excrétés en petites quantités dans le lait maternel (jusqu'à 0,23 % d'une dose
donnée). Pour les doses allant jusqu’à 10 mg/jour, la quantité ingérée par l'intermédiaire du lait maternel est
inférieure au seuil de détection. Aucun effet délétère pour les nourrissons n'a été rapporté à ce jour.
Néanmoins, les glucocorticoïdes ne doivent être prescrits que si les bénéfices pour la mère l’emportent sur les
risques pour l’enfant.
Le rapport des concentrations lait/plasma augmente avec les doses supérieures à 10 mg/jour (p. ex. on
retrouve 25 % de la concentration sérique dans le lait maternel avec 80 mg de prednisone/jour). Il est donc
recommandé d’interrompre l’allaitement dans ces cas.
4.7.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8.
Effets indésirables
La fréquence et la gravité des effets indésirables énumérés ci-dessous dépendent de la posologie et de la
durée du traitement. Dans l’intervalle des doses recommandées pour Lodotra (corticothérapie à faible dose
avec des doses quotidiennes comprises entre 1 et 10 mg), les effets indésirables énumérés surviennent moins
fréquemment et sont moins graves qu’avec des doses supérieures à 10 mg.
Les effets indésirables suivants peuvent se produire en fonction de la durée du traitement et de la posologie.
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent: Leucocytose modérée, lymphopénie, éosinopénie, polycythémie
Affections cardiaques :
Fréquence indéterminée : Tachycardie
Affections du système immunitaire:
Fréquent: Diminution des défenses immunitaires, masquage des infections, aggravation des infections latentes
Rare: Réactions allergiques
Infections et infestations
Fréquent : Augmentation de la sensibilité aux infections et de leur gravité
Affections endocriniennes:
Fréquent: Suppression surrénalienne et syndrome de Cushing iatrogène (symptômes typiques : visage lunaire,
obésité tronculaire et pléthore)
Rare: Troubles de la sécrétion des hormones sexuelles (aménorrhée, impuissance), troubles thyroïdiens
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
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Fréquent: Rétention de sodium avec œdème, excrétion accrue de potassium (attention aux arythmies),
augmentation de l’appétit et prise de poids, diminution de la tolérance au glucose, diabète sucré,
hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie
Fréquence indéterminée: Lipomatose réversible épidurale, épicardique ou médiastinale, alcalose
hypokaliémique
Affections psychiatriques:
Fréquent: Insomnie
Rare: Dépression, irritabilité, euphorie, augmentation des pulsions, psychose
Affections du système nerveux:
Fréquent: Céphalées
Rare: Hypertension intracrânienne bénigne, manifestation d'une épilepsie latente et prédisposition accrue à la
survenue de convulsions en cas d'épilepsie avérée
Affections oculaires:
Fréquent:
Cataracte,
notamment
avec
opacité
sous-capsulaire
postérieure,
glaucome
Rare: Aggravation des symptômes associés à un ulcère cornéen, effet favorisant le développement
d’inflammations oculaires d’origine virale, fongique ou bactérienne
Fréquence indéterminée: Choriorétinopathie séreuse centrale
Affections vasculaires:
Peu fréquent: Hypertension, risque accru d’artériosclérose et de thrombose, vascularite (également comme
syndrome de sevrage après un traitement à long terme)
Affections gastro-intestinales:
Peu fréquent (sans traitement concomitant par AINS) : Ulcérations gastro-intestinales, hémorragies gastrointestinales
Rare: Pancréatite
Fréquence indéterminée : Nausées, diarrhée, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquent: Vergetures, atrophie, télangiectasies, augmentation de la fragilité capillaire, pétéchies, ecchymoses
Peu fréquent: Hypertrichose, acné cortico-induite, retard de cicatrisation des plaies, dermatite de type rosacée
(péribuccale), modifications de la pigmentation cutanée
Rare: Réactions d’hypersensibilité, p. ex. exanthème médicamenteux
Fréquence indéterminée : Hirsutisme
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :
Fréquent: Atrophie et faiblesse musculaires, ostéoporose (dose-dépendante, peut survenir même en cas de
traitement de courte durée)
Rare: Ostéonécrose aseptique (au niveau de l’humérus et de la tête du fémur)
Fréquence indéterminée : myopathie cortico-induite, rupture tendineuse, fractures des vertèbres et des os
longs
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. Pour la Belgique : www.afmps.be ou par email à [email protected]. Pour le Luxembourg : http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmaciemedicament/index.html.
4.9.
Surdosage
On ne connaît aucune intoxication aiguë avec Lodotra. En cas de surdosage, on devrait observer une
augmentation des effets indésirables, notamment les effets endocriniens, métaboliques et électrolytiques (voir
rubrique 4.8).
Il n’existe pas d’antidote connu pour la prednisone.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
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5.1.
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Glucocorticoïdes, code ATC : H02AB07
La prednisone est un glucocorticoïde non fluoré par voie générale.
La prednisone exerce un effet dose-dépendant sur le métabolisme de presque tous les tissus. Dans les
conditions physiologiques, ces effets sont vitaux pour maintenir l’homéostasie de l’organisme au repos et dans
des conditions de stress, ainsi que pour réguler les activités du système immunitaire.
Aux doses de Lodotra habituellement prescrites, la prednisone exerce un effet anti-inflammatoire immédiat
(anti-exsudatif et antiprolifératif) et un effet immunosuppresseur retardé. Elle inhibe le chimiotactisme et
l’activité des cellules immunitaires ainsi que la libération et l’action des médiateurs de l’inflammation et des
réactions immunitaires, tels que les enzymes lysosomiales, les prostaglandines et les leucotriènes.
Le traitement prolongé par de fortes doses entraîne une diminution de la réponse du système immunitaire et du
cortex surrénalien. L’effet minéralotrope, qui est marqué avec l’hydrocortisone, reste détectable avec la
prednisone et peut nécessiter une surveillance des concentrations sériques des électrolytes.
Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, les cytokines pro-inflammatoires, comme les
interleukines IL-1 et IL-6 ainsi que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) atteignent des pics
plasmatiques tôt le matin (entre 7 et 8 h pour l’IL-6, par exemple). On a observé que les concentrations de
cytokines diminuent après l’administration de Lodotra et la libération nocturne de prednisone qui s’ensuit (avec
un début d’absorption entre 2 h et 4 h du matin et une Cmax atteinte entre 4 h et 6 h du matin).
L’efficacité et la sécurité de Lodotra ont été évaluées au cours de deux études randomisées, contrôlées et
réalisées en double aveugle chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde active.
Au cours de la première étude, une étude de phase III, multicentrique, randomisée, réalisée en double aveugle
pendant une durée de 12 semaines sur un total de 288 patients prétraités par la prednisone ou la prednisolone,
on a observé une diminution moyenne de 23 % de la durée de la raideur matinale pour le groupe passant à un
traitement par Lodotra à la même dose, alors que pour le groupe de référence, la durée ne se modifiait pas.
Les détails figurent dans le tableau suivant.
Variation relative de la durée de la raideur matinale après 12 semaines de traitement :
Variation relative [%]
Moyenne
(écart-type)
Médiane
(min, max)
Lodotra
(n = 125)
Prednisone à
libération
immédiate
(n = 129)
–23
(89)
–34
(–100, 500)
0
(89)
–13
(–100, 610)
Au cours d’une phase d’extension ultérieure de l’étude en ouvert (9 mois de traitement), la variation relative
moyenne de la durée de la raideur matinale était d’environ -50 % par rapport à la durée initiale.
Variation de la durée de la raideur matinale après 12 mois de traitement par Lodotra :
Durée de la raideur
matinale [min]
0 mois
Début de l’étude
12 mois
Fin de la phase en
ouvert
Lodotra
Moyenne
N
(écart-type)
156
107
(97)
74
(92)
96
Au cours de la même étude, après 12 semaines de traitement, une diminution médiane de 29 % de la cytokine
pro-inflammatoire IL-6 a été observée dans le groupe traité par Lodotra, alors qu’aucun changement n’a été
observé dans le groupe témoin ayant reçu de la prednisone classique. Après 12 mois de traitement par
Lodotra, le taux d’IL-6 est resté stable.
Variation du taux d’IL-6 après 12 mois
IL-6
[UI/l]
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Lodotra
Médiane
N
7
BE SPC French Lodotra
(min, max)
0 mois
860
142
Début de l’étude
(200, 23000)
12 mois
470
103
Fin de la phase en ouvert
(200, 18300)
Les valeurs < 200 UI/l ont été considérées comme égales à 200 UI/l pour les analyses statistiques.
L’efficacité de Lodotra, administré avec un DMARD, a été confirmée au cours d’une seconde étude
randomisée, contrôlée par placebo, réalisée chez des patients ayant présenté une réponse insuffisante au
traitement par un DMARD seul. Après 12 semaines, les patients sous Lodotra présentaient un taux de réponse
ACR20 et ACR50 significativement plus élevé (respectivement 46,8% et 22,1%) par rapport aux patients sous
placebo (respectivement 29,4% et 10,1%). On a également constaté dans le groupe Lodotra une modification
moyenne plus importante des scores DAS28 (-1,2 point) par rapport au score initial (5,2 pour le groupe Lodotra
et 5,1 pour le groupe placebo), par comparaison à ce qui a été observé dans le groupe placebo (-0,7 point).
En outre, la durée moyenne de raideur matinale dans le groupe Lodotra était de 86,0 minutes (modification de
-66 minutes) et de 114,1 minutes (modification de -42,6 minutes) dans le groupe placebo. Lodotra a pu être
utilisé de manière sûre en association avec d’autres DMARD.
5.2.
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption :
Lodotra consiste en des comprimés de prednisone à libération modifiée. La prednisone est libérée entre 4 et
6 heures après la prise de Lodotra. Ensuite, la prednisone est rapidement et presque complètement absorbée.
Distribution :
Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ 6 à 9 heures après la prise.
Biotransformation :
Plus de 80 % de la prednisone sont convertis en prednisolone par métabolisme de premier passage hépatique.
Le rapport entre prednisone et prednisolone est d’environ 1 :6 à 1 :10. Les effets pharmacologiques de la
prednisone elle-même sont négligeables. La prednisolone est le métabolite actif. Les composés sont liés de
façon réversible aux protéines plasmatiques avec une forte affinité pour la transcortine (globuline liant les
corticoïdes, CBG) et une faible affinité pour l’albumine plasmatique.
Pour la gamme des doses faibles (jusqu’à 5 mg), on observe environ 6 % de prednisolone sous forme libre.
L’élimination métabolique en fonction de la dose est linéaire dans cet intervalle de doses. Pour la gamme des
doses supérieures à 10 mg, la capacité de liaison de la transcortine est fortement dépassée et on observe une
plus grande quantité de prednisolone libre. Il peut en résulter une accélération de l’élimination métabolique.
Elimination :
La prednisolone est essentiellement éliminée par métabolisme hépatique, à environ 70 % par
glucuroconjugaison et environ 30 % par sulfoconjugaison. Il existe également une conversion en 11ß, 17ßdihydroxyandrosta-1,4-diène-3-one et en 1,4-pregnadiène-20-ol. Ces métabolites ne présentent aucune activité
hormonale et subissent essentiellement une élimination rénale. Des quantités négligeables de prednisone et de
prednisolone sont retrouvées sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie d’élimination plasmatique de la
prednis(ol)one est d’environ 3 heures. Chez les patients ayant une dysfonction hépatique sévère, la demi-vie
peut être allongée ; il convient donc d’envisager une réduction de la dose. Les effets biologiques de la
prednis(ol)one persistent au-delà de sa présence dans le sérum.
Biodisponibilité :
Une étude de biodisponibilité menée en 2003 chez 27 sujets sains a mis en évidence les résultats suivants,
par comparaison aux comprimés de prednisone à libération immédiate :
Critère
Concentration
plasmatique
maximale
(Cmax) :
ng/ml
Délai d’obtention des
concentrations
plasmatiques
Version Janvier 2017_IA-034
Lodotra 5 mg :
2,5 heures
après un repas
léger
Lodotra
5 mg :
Juste après un
repas
Formulation de
référence
à
5 mg à jeun
20,2
(18,5 - 21,9)
21,8
(20,0 - 23,7)
20,7
(19,0 - 22,5)
6,0
(4,5 - 10,0)
6,5
(4,5 - 9,0)
2,0
(1,0 - 4,0)
8
BE SPC French Lodotra
maximales (tmax) : h
Durée du retard de
libération
du
médicament (tlag) : h
4,0
(3,5 - 5,0)
3,5
(2,0 - 5,5)
0,0
(0,0 - 0,5)
Aire sous la courbe
de concentration en
fonction du temps
(ASC 0–∞) : ng x h/ml
110
(101 - 119)
123
(114 - 133)
109
(101 - 118)
Les valeurs correspondent aux moyennes géométriques selon la méthode du moindre carré ainsi
qu’aux valeurs extrêmes.
Version Janvier 2017_IA-034
9
Concentration plasmatique de la prednisone (ng/ml)
BE SPC French Lodotra
30,0
25,0
Decortin 5 mg à jeun (A)
Lodotra 5 mg après un repas léger (B)
Lodotra 5 mg après un repas normal (C)
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0
Temps après l’administration (h)
Figure : Taux plasmatiques moyens de prednisone après l’administration d’une dose
unique de 5 mg de prednisone, sous forme de Lodotra 5 mg ou d’un comprimé à
libération immédiate. Comprimé de 5 mg à libération immédiate (A : à jeun, prise à 2 h du
matin) ; Lodotra 5 mg (B : 2,5 heures après un repas du soir léger) et Lodotra 5 mg (C :
juste après un repas du soir complet).
Le profil des concentrations plasmatiques de Lodotra est très similaire à celui d’un comprimé à libération
immédiate, à cette différence importante près que le profil de Lodotra est retardé de 4 à 6 heures après la
prise du médicament. Des concentrations plasmatiques plus faibles ont été observées avec 6 à 7 % des
doses.
La proportionnalité de la dose a été démontrée pour Lodotra 1 mg, 2 mg et 5 mg sur base de l’ASC et de la
Cmax.
5.3.
Données de sécurité préclinique
Toxicité subaiguë/chronique
On a observé des modifications des cellules des îlots de Langerhans de rat, visibles aux microscopes optique
et électronique, après l’administration intrapéritonéale quotidienne de 33 mg/kg de poids corporel pendant 7 à
14 jours chez le rat. Chez le lapin, l’administration quotidienne de 2 à 3 mg/kg de poids corporel pendant 2 à
4 semaines a provoqué des lésions hépatiques expérimentales. Des effets histotoxiques (myonécroses) ont été
décrits après plusieurs semaines d’administration de 0,5 à 5 mg/kg de poids corporel à des cobayes et de
4 mg/kg de poids corporel à des chiens.
Potentiel mutagène et cancérigène
La toxicité observée avec la prednisone au cours des études animales a été associée à une activité
pharmacologique exagérée. Aucun effet génotoxique de la prednisone n’a été observé dans les tests
conventionnels de génotoxicité.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d’études de reproduction réalisées chez l’animal, les glucocorticoïdes tels que la prednisone ont induit
des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Des anomalies mineures du crâne, de la
mâchoire et de la langue ont été observées chez le rat après administration parentérale. On a observé des
retards de croissance intra-utérine (voir également rubrique 4.6).
La survenue de tels effets est considérée comme étant improbable chez les patients recevant des doses
thérapeutiques.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1.
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Version Janvier 2017_IA-034
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BE SPC French Lodotra
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Povidone K 29/32
Oxyde de fer rouge E172
Enveloppe du comprimé :
Silice colloïdale anhydre
Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
Dibéhénate de glycérol
Stéarate de magnésium
Povidone K 29/32
Oxyde de fer jaune E172
6.2.
Incompatibilités
Sans objet.
6.3.
Durée de conservation
2 ans
Durée de conservation après première ouverture du flacon : 14 semaines.
6.4.
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon contenant 30 ou 100 comprimés à libération modifiée
Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD). Bouchon à visser (contenant une capsule d’agent
dessicatif) en PEHD comportant trois points surélevés répartis sur le contour du bouchon afin de
faciliter l’ouverture.
Flacon de 500 comprimés à libération modifiée
Flacon blanc en polyéthylène haute densité (contenant une petite quantité de PEBD). Bouchon à visser
(sans les trois points surélevés) en polypropylène.
Présentations :
Flacons contenant 30 et 100 comprimés à libération modifiée
Emballages hospitaliers :
Flacons contenant 30, 100 et 500 comprimés à libération modifiée
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6.
Précautions particulières d’élimination
Pas de précautions particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Mundipharma Comm.VA
Blarenberglaan 3C
2800 Mechelen
BELGIQUE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Lodotra 1 mg comprimés à libération modifiée :
BE337714
Lodotra 2 mg comprimés à libération modifiée
BE337723
Lodotra 5 mg comprimés à libération modifiée
BE337732
Version Janvier 2017_IA-034
11
BE SPC French Lodotra
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 30.03.2009
Date de dernier renouvellement : 17.07.2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Janvier 2017
Date d’approbation: 03/2017
Version Janvier 2017_IA-034
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