ABREVIATIONS: AA: Acides Aminés AACC: American Association for Clinical Chemistry ACB©: Albumin Cobalt Binding test ACC: Collège américain de cardiologie ACFA: Arythmie complète par arythmie auriculaire ARAII : Antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ASP : Abdomen sans préparation ATCD : Antécédent BBD : Bloc de branche droit BBG : Bloc de branche gauche BNP: Brain natriuretic peptide CEC: Circulation extracorporelle CK MB: Créatine kinase MB CRP : Protéine C réactive CV : Coefficient de variation DFG (ou GFR): Débit de filtration glomérulaire DPCA : dialyse péritonéale continue ambulatoire DTD : Diamètre télédiastolique ECG: Electrocardiogramme EP: Embolie pulmonaire EPO : Erythropoïétine ESC: Consensus de la société européenne ESV: Extrasystole ventriculaire FABP: Fatty acid binding protein FE VG : Fraction d'éjection du ventricule gauche GB : Globules blancs GR : globules rouges HTA : Hypertension artérielle HVG : Hypertrophie ventriculaire gauche IDM : Infarctus du myocarde IEC : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion IMA: Ischemia modified albumin IMC (=BMI): Indice de masse corporelle IRC : Insuffisance rénale chronique IRT : Insuffisance rénale terminale LDH: Lactico-déshydrogénase NO: Monoxyde d'azote NSTEMI : Infarctus du myocarde sans élévation ST OMS : Organisation mondiale de santé OG: oreillette gauche PAPPA: Pregnancy associated plasma protein A PGF: Placental Growth Factor PP: Paroi postérieure PTH : Parathormone SCA: Syndrome coronarien aigu SIV: Septum interventriculaire STEMI : Infarctus du myocarde avec surélévation ST TnT : Troponine T TnI : Troponine I VG : ventricule gauche Vs : versus PLAN: Introduction …………………………………………………………………………………1 Généralités sur l'insuffisance rénale chronique................................. 3 I-Introduction –Définition…………………………………………………………… 3 II-Diagnostic et calssification de l'insuffisance rénale chronique…………… 4 III- Orientation du diagnostic étiologique devant une insuffisance rénale chronique…………………………………………………………………………………… 5 IV- Retentissement viscéral…………………………………………………………… 6 V- Modalités thérapeutiques ………………………………………………………… 9 VI- Les efforts de prévention………………………………………………………… 13 Complications cardiovasculaires chez l'hémodialysé…………………15 I- L'HTA…………………………………………………………………………………16 II- L'athérosclérose…………………………………………………………………..18 III- L'état urémique………………………………………………………………… 20 1- L'anémie…………………………………………………………………… 20 2- Les troubles de l'équilibre phosphocalciques………………………21 3- La dyslipiémie…………………………………………………………… 21 4- L'hyperhomocystéinémie……………………………………………… 22 5- Le stress oxydant…………………………………………………………23 6- La réaction inflammatoire………………………………………………23 7- L'hyperfibrinémie et les facteurs vasoconstricteurs…………… 24 IV- L'atteinte cardiaque………………………………...................................24 1- La cardiopathie ischémique………………………………………… 25 2- L'hypertrophie ventriculaire………………………………………… 27 3- L'insuffisance cardiaque congestive……………………………… 29 4- Péricardite urémique………………………………………………… 30 5- Calcifications valvulaires……………………………………………… 31 6- La cardiomyopathie urémique……………………………………… 32 7- Autres………………………………………………………………………32 Les marqueurs biologiques dans les syndromes coronariens aigus………………………………………………………………………………………… 33 I- Les syndromes coronariens aigus: Rappel physiologique et nosologique………………………………………………………………………………… 34 1- Physiopathologie……………………………………………………… 34 2- Nosologie……………………………………………………………… 36 II- Marqueurs d'inflammation coronaire……………………………………… 37 1- La CRP…………………………………………………………………… 37 2- Autres…………………………………………………………………… 39 III- Marqueurs d'ischémie myocardique…………………………………… 39 IV- Marqueurs de nécrose myocardique…………………………………… 40 1- La CK-MB……………………………………………………………. 40 2- La myoglobine………………………………………………………. 43 3- Les troponines………………………………………………………… 45 V- Marqueurs d'activation neuro-hormonale………………………………. 45 VI- Autres marqueurs……………………………………………………………. 47 1- Les transaminases: ASAT………………………………………… 47 2- La lacticodéshydrogénase: LDH…………………………………. 48 VII- Nouveaux marqueurs dans l'avenir……………………………………….49 1- Le h-FABP………………………………………………………………49 2- Autres……………………………………………………………………50 Les troponines…………………………………………………………………………… 51 I- Généralités …………………………………………………………………………51 II- Anecdote……………………………………………………………………………51 III- Structure et propriétés………………………………………………………….52 IV- Formes circulantes………………………………………………………………54 V- Immunodosage……………………………………………………………………57 1- Expression épitopique……………………………………………… 58 2- Calibration des dosages…………………………………………… 60 3- Modalités de prélèvement et effet matrice…………………… 63 4- Stabilité………………………………………………………………… 64 5- Faux positifs et faux négatifs analytiques……………………….64 6- Contrôle de qualité……………………………………………………65 VI- Aspects pratiques du dosage de troponine ………………………………65 1- Troponine dans les syndromes coronariens aigus…………… 65 2- Infarctus postopératoire…………………………………………… 74 3- Autres situations cliniques………………………………………… 76 4- Divers …………………………………………………………………… 81 Troponine et insuffisance rénale chronique: Principales conclusions de la littérature………………………………………………………………84 I- Généralités………………………………………………………………………… 84 II- Il existe une fréquente élévation de troponines chez les IRC en hémodialyse……………………………………………………………………… 85 III- L'élévation de troponine n'est pas liée à un manque de spécifité chez les IRC hémodialysés………………………………………………………………… 86 IV- L'élévation de troponines est d'origine myocardique…………………… 87 V- L'hémodialyse semble jouer un rôle sur la concentration de troponines………………………………………………………………………… 89 VI- Valeur pronostique de la troponine chez les hémodialysés chroniques………………………………………………………………………… 90 VII- La TnT possède une valeur pronostique supérieure à celle de la TnI chez les IRC hémodialysés asymptomatiques…………………………………… 91 VIII- L'élévation de TnT chez les IRC hémodialysés justifie une évaluation cardiovasculaire approfondie………………………………………………… 91 IX- L'élévation de troponine chez les IRC hémodialysés asymptomatiques n'est pas un faux positif…………………………………………………………92 X- Interprétation de la troponine cardiaque chez les patients symptomatiques atteints de maladie rénale……………………………… 93 Matériel et méthodes ……………………………………………………………… 95 Résultats ………………………………………………………………………………….100 Discussion………………………………………………........................................115 Conclusion ……………………………………………………………………………….121 Annexes………………………………………………………………………123 Références ……………………………………………………………………………….126 INTRODUCTION Au Maroc, la maladie rénale chronique touche prés de 291 personnes par million d’habitants et progresse au rythme de 5% par an. Elle est très souvent liée aux causes de l’hypertension artérielle et au diabète maltraités. En plus de son coût de traitement difficilement supporté par le patient et sa famille, la forme terminale de la maladie induit un coût social engendré par les absences et les pertes d’emplois et donc de revenus qui peut faire sombrer dans la précarité les ménages atteints [1,2]. Les maladies cardiovasculaires sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de maladie rénale. Par conséquent, le diagnostic de ces syndromes coronariens aigus est important chez ces patients. Alors que les troponines cardiaques T (TnT) et I (TnI) sont actuellement le gold standard de la souffrance myocardique dans la population générale en raison de leur sensibilité et leur spécificité, leur intérêt diagnostique et pronostique a suscité des interrogations chez les insuffisants rénaux chroniques hémodialysés. Ces patients ont fréquemment une élévation de TnT et TnI en l'absence de symptômes ischémiques aigus. Plusieurs hypothèses ont été avancées expliquant que cette élévation est la conséquence d'une atteinte myocardique mineure évolutive liée à la maladie coronaire, à l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) et/ou à la dysfonction endothéliale. Des anomalies du catabolisme et des différences dans la libération ou la détection des formes complexées et libres des troponines contribuent selon certains auteurs à expliquer l'élévation plus fréquente de TnT chez les insuffisants rénaux chroniques asymptomatiques. 1 Dans cette étude prospective, nos objectifs sont de relever les difficultés diagnostiques de la nécrose myocardique chez les patients insuffisants rénaux chroniques et de déterminer l'incidence et la signification pronostique d'élévations de la troponine T chez eux. Nous essayons également d'établir un profil descriptif et comparatif de cette population étudiée. Le choix de la troponine T a été guidé par sa supériorité démontrée comparée à la troponine I, lors de plusieurs études pilotes, en tant qu'important facteur pronostique chez ce groupe de patients. 2 Généralités sur l'insuffisance rénale chronique I- Introduction -Définition : Le nombre de patients en insuffisance rénale chronique terminale nécessitant un traitement de suppléance coûteux (dialyse ou transplantation) est en augmentation constante et représente donc un problème grave de santé publique. Les conséquences défavorables de la maladie rénale chronique peuvent être prévenues par une détection et un traitement précoce [3]. L’insuffisance rénale est caractérisée par une diminution de la filtration glomérulaire en rapport avec une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. L’évolution clinique est typiquement progressive avec une perte régulière et inexorable du nombre de néphrons fonctionnels, aboutissant à l’insuffisance rénale dite « terminale ». Le délai entre le début de la maladie et l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) varie considérablement non seulement entre les différentes formes d’atteintes rénales, mais aussi chez des patients ayant une même forme de maladie rénale [4,5]. En pratique, la détermination de la filtration glomérulaire par la clairance de l’inuline n’est pas réalisée facilement et l’on fait appel à la mesure de la clairance de substances endogènes comme par exemple la créatinine (figure 1). Figure 1 : Relation hyperbolique inverse entre la créatinine plasmatique (en ordonnée) et le débit de filtration glomérulaire (en abscisse). 3 II- Diagnostic et classification de l'insuffisance rénale chronique: La maladie rénale chronique peut être retenue devant la présence, depuis au moins trois mois d'un des deux éléments suivants: -des marqueurs biologiques et/ou morphologiques d'atteinte rénale; -Une insuffisance rénale. La stratégie diagnostique est détaillée dans l'annexe 1. La classification proposée par la National Kidney Foundation (NKF, USA), décrit 5 stades selon la sévérité de l'IRC et de la maladie rénale chronique. Stade Définition DFG ml/min/1.73m2) 1 Maladie rénale chronique* avec ≥90 2 Maladie rénale chronique avec 3 Insuffisance rénale modérée 30-59 4 Insuffisance rénale sévère 15-29 5 Insuffisance rénale terminale DFG normale ou élevé 60-89 légère diminution du DFG <15 ou traitement de suppléance (hémodialyse ou transplantation) Tableau I : Classification de la maladie rénale chronique (selon [3]) *anomalies rénales biologiques et /ou histologiques et/ ou morphologiques Les marqueurs d’atteinte rénale sont définis comme suit [3,6]: 1-Albuminurie : >30mg/24h 2-Microalbuminurie : 20-200mg/min ou 30-300mg/24h ou rapport albuminurie/créatininurie >2mg/mmol 3-Protéinurie : >300mg/24h ou rapport protéinurie/créatininurie > 200mg/g 4-Hématurie pathologique:> 10 GR/mm3 ou >10000/ml 4 5-Leucocyturie pathologique: GB>10/mm3 ou >10000/ml 6-Anomalie morphologique à l’échographie rénale: asymétrie de taille, contours bosselés, reins de petite taille, ou gros reins polykystiques, hydrocalcinose, hydronéphrose, calcul. III- Orientation du diagnostic étiologique: Il faut s’efforcer de retrouver la cause de l’IRC car certaines d’entre elles sont réversibles lorsqu’elles sont identifiées et traitées correctement. Le diabète est devenu la cause la plus fréquente d’IRT. Les diabétiques développent une atteinte rénale dans environ 30 % à 20 ans [4] (Figure 2). Orientation diagnostique des principales étiologies de l’insuffisance rénale chronique Néphropathie glomérulaire : Arguments cliniques : ATCD de protéinurie, hématurie, HTA, oedèmes Arguments paracliniques : Protéinurie >3g/j ou >300mg/mmol de créatinine Protéinurie associée à une hématurie ou cylindres hématiques Reins symétriques, contours réguliers, atrophie harmonieuse à un stade évolué Néphropathie tubulo-interstitielle Arguments cliniques : HTA modérée ou absente et tardive ATCD d’infections urinaires hautes récidivantes,uropathie , maladie métabolique, goutte Arguments paracliniques : Protéinurie faible souvent <1g/j Leucocyturie sans germes Cylindres leucocytaires Atrophie rénale asymétrique, contours bosselés Atteinte vasculaire parenchymateuse : Arguments cliniques : HTA ancienne Facteurs de risque cardiovasculaire Arguments paracliniques : Reins symétriques Protéinurie faible Atteinte réno-vasculaire : Arguments cliniques : HTA sévère résistante à une bithérapie synergique Souffle vasculaire Facteurs de risque cardiovasculaire Arguments paracliniques : Protéinurie faible Reins de taille asymétrique (petit rein du coté de la sténose) Figure 2- Orientation diagnostique des principales étiologies de l’IRC (selon [4] et [5]). 5 IV- Retentissement viscéral : Il constitue le syndrome urémique, et il est d’autant plus important que l’insuffisance rénale chronique est évoluée (Figure 3). Figure 3-Principaux éléments du retentissement viscéral lors de l'insuffisance rénale chronique. 1- Retentissement cardiovasculaire : Item le plus important parmi les éléments du retentissement viscéral de l'IRC, il est détaillé dans le chapitre suivant. 6 2- Retentissement hématologique : • Anémie: Il s'agit d'une anémie normochrome, normocytaire, arégénérative. Elle est essentiellement la conséquence d’un défaut de production rénale d’érythropoïétine [7]. Habituellement bien tolérée, elle peut lorsqu’elle est intense entraîner une dyspnée d’effort, des douleurs angineuses ou favoriser une insuffisance cardiaque [7,8]. • Leucocytes: le nombre de polynucléaires est normal mais il existe une diminution du pouvoir phagocytaire et du chimiotactisme. Une lymphopénie modérée est fréquente et il existe un défaut de l’immunité à médiation cellulaire. Toutes ces anomalies prédisposent les patients aux infections bactériennes et virales [4,8]. • Le nombre des plaquettes est habituellement normal mais il existe des anomalies de la fonction plaquettaire avec diminution de l’adhésivité et de l’aggrégabilité responsable de troubles de l’hémostase primaire et d’une tendance hémorragique à un stade avancé de l’IRC [8]. 3- Retentissement osseux : L’ostéodystrophie rénale est un terme générique pour désigner l’ensemble des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de leurs conséquences sur le squelette (fragilité par ostéopénie) et sur les tissus mous (calcifications métastatiques au niveau des articulations, des vaisseaux et de certains viscères en particulier coeur et poumon). On en exclut cependant l’ostéoarthropathie des urémiques liée à l’amylose bêta-microglobulinique. Ces perturbations sont dominées par l’hyperparathyroïdie secondaire responsable d’une ostéite fibreuse. Les autres maladies cliniques osseuses rencontrées chez l’insuffisant rénal à savoir l’ostéomalacie et l’ostéopathie adynamique sont essentiellement iatrogéniques 7 en rapport avec une intoxication par le dialysat (aluminium, strontium) ou par les complexants aluminiques des phosphates [9]. 4- Retentissement neuro-musculaire : •Des crampes apparaissent à un stade évolué de l’IRC. •Une neuropathie périphérique peut compliquer l’évolution de l’IRC. D’apparition tardive, elle est d’abord surtout sensitive (paresthésies) puis devient motrice. Elle prédomine au niveau des membres inférieurs et peut être dépistée au stade infraclinique par la mesure des conductions nerveuses. L’apparition d’une neuropathie clinique peut être une indication de mise en dialyse [8]. • Les troubles neurologiques centraux se manifestent par une obnubilation, une désorientation temporo-spatiale, des convulsions ou un coma et doivent faire rechercher une hypertension artérielle sévère responsable d’une encéphalopathie hypertensive, des désordres hydroélectrolytiques et surtout une hyponatrémie [8]. 5- Retentissement digestif: Les troubles digestifs sont fréquents: odeur ammoniacale de l’haleine; nausées et anorexie favorisent la dénutrition; l’incidence des gastrites, ulcères gastro-duodénaux et angiodysplasies est augmentée. La physiopathologie des troubles digestifs n’est pas clairement établie. 6- Anomalies endocriniennes: De nombreuses hormones ont une sécrétion et un métabolisme modifiés: augmentation du taux sérique d’hormone de croissance mais résistance périphérique à son action expliquant les retards de croissance chez l’enfant urémique; la sécrétion d’hormone antidiurétique est augmentée mais le canal collecteur est résistant à cette hormone; la sécrétion d’adrénaline est 8 augmentée; la sécrétion d’oestrogènes chez la femme et de testostérone chez l’homme est diminuée avec une hyperprolactinémie dans les deux sexes expliquant stérilité et impuissance [8] . 7- Anomalies métaboliques : •Métabolisme lipidique: une hypertriglycéridémie est fréquente par défaut traduisant un déficit en lipoprotéine-lipase. Elle s’accompagne d’une diminution du HDL cholestérol [4,8]. •Métabolisme glucidique: intolérance aux hydrates de carbone avec une courbe d’hyperglycémie provoquée anormale, une hyperinsulinémie et une résistance périphérique à l’insuline [8]. V- Modalités thérapeutiques : Il comporte trois aspects: étiologique, médical, dit conservateur, à entreprendre avant la phase d’insuffisance rénale chronique terminale et de suppléance. 1- Traitement étiologique: Il doit être entrepris chaque fois qu’il est possible: contrôle de l’hypertension artérielle dans la néphro-angiosclérose; arrêt de l’intoxication par exemple dans le cas de l’abus d’analgésiques; levée d’obstacle urologique; traitement spécifique d’une maladie générale (lupus, vascularite). 2 - Traitement médical conservateur: Il associe des mesures diététiques et médicamenteuses. Il a pour but de ralentir la progression de l’IRC et de prévenir ou de traiter les complications afin d’amener le patient à la dialyse et (ou) à la transplantation rénale dans le meilleur état cardiovasculaire, osseux et nutritionnel possible [4]. 2-1 Diététique: – La ration hydrique doit être adaptée à la diurèse et à la sensation de soif [10]. 9 – La ration sodée est déterminée en fonction du poids, de la pression artérielle et de la natriurèse de 24 heures. – La ration protidique doit être suffisante pour éviter amyotrophie et dénutrition. Elle doit cependant être limitée pour réduire les apports en phosphate et chez certains patients pour ralentir la progression de l’IRC. – L’apport glucidique doit être réduit au bénéfice d’un apport lipidique riche en graisses polyinsaturées pour corriger l’hypertriglycéridémie ; Quelles que soient les consignes diététiques prescrites, il faut toujours veiller à maintenir un apport calorique d’environ 35 Cal/kg/j [4,10]. Le dosage de l’hypoalbuminémie l’albuminémie constitue un est particulièrement facteur prédictif de intéressant mortalité car chez l’hémodialysé [4,12]. 2-2 Traitement médicamenteux : •L’hypertension artérielle doit être impérativement traitée. Toutes les recommandations actuelles ont défini la valeur tensionnelle cible comme devant être inférieure à 130/80 mm Hg [4,11]. Pour atteindre ce but, le patient avec une IRC doit recevoir un traitement anti-hypertenseur agressif qui se composera le plus souvent de plusieurs molécules [11]. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARAII) sont les médicaments de premier choix et ont montré un effet bénéfique dans la progression de la néphropathie diabétique et non diabétique [11,12]. •Le traitement de l’ostéodystrophie rénale, préventif ou curatif, comporte du carbonate de calcium; les dérivés un hydroxylé de la vitamine D qui ne doivent être utilisés qu’en cas d’hyperparathyroïdie secondaire avérée en raison de leur effet inhibiteur sur la sécrétion de la PTH [9]. 10 •Le traitement de l’anémie consiste en premier lieu à rechercher et à supprimer d’éventuels facteurs d’aggravation tels que hémorragies occultes, carence en fer ou en acide folique. Il a été révolutionné par l’arrivée sur le marché de l’érythropoïétine recombinante humaine (Eprex ou Recormon). Ce traitement doit être envisagé dès que le taux d’hémoglobine devient inférieur à 10 g/dL et doit viser à maintenir ce taux entre 11 et 12 g/dL [7,11]. Il nécessite le plus souvent la coprescription de fer per os [11]. 2-3 Traitement de suppléance: Il doit être envisagé dès que la clairance de la créatinine devient inférieur à 10 mL/min/1,73m² ou plus tôt en cas de complications telles que l’hypertension artérielle non contrôlée, l’hyperhydratation rebelle au traitement diurétique, l’oedème aigu du poumon, la polynévrite des membres inférieurs ou la dénutrition [8]. Le choix existe entre plusieurs techniques et modalités. • L’hémodialyse est basée sur les échanges diffusifs et convectifs qui s’effectuent entre le sang du patient et un liquide de dialyse dont la composition est proche de celle du milieu extracellulaire à travers une membrane semi perméable de nature cellulosique ou synthétique. Elle nécessite la mise en place, idéalement plusieurs mois à l’avance d’une fistule artérioveineuse [13]. Elle est mise en oeuvre grâce à un hémodialyseur à plaques ou à fibres creuses de membrane et de surface variables, des lignes connectant le dialyseur au circuit sanguin et au circuit du dialysat et un générateur dont le rôle principal est de contrôler la fabrication du dialysat à partir d’un concentré et de surveiller les débits, les pressions, les températures et le taux d’ultrafiltration [14]. L’hémodialyse à raison de 3 séances par semaine peut s’effectuer selon des modalités différentes: dans un centre ambulatoire implanté dans un établissement hospitalier privé ou public; dans un centre lourd comportant un service de réanimation continue et de soins 11 lourds; en dehors d’une structure de soins. Le lieu de traitement est alors le domicile du patient ou une unité d’autodialyse (considérée comme substitut du domicile). • La dialyse péritonéale repose sur des échanges de solutés par gradient de concentration (diffusion passive) et de solvant (pression osmotique) caractérisant l’ultrafiltration à travers une membrane semi perméable naturelle qui est le péritoine. Elle nécessite la mise en place chirurgicale d’un cathéter permanent. Elle peut être réalisée selon 2 grandes modalités: la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) avec 4 échanges quotidiens 7 jours/7; la dialyse péritonéale automatisée en régime intermittent ou continu. Dans tous les cas, le traitement s’effectue au domicile par le patient lui-même ou par un tiers membre de la famille ou infirmier libéral. Une caractéristique importante de la dialyse péritonéale est que contrairement à l’hémodialyse, elle est un traitement à moyen terme qui peut difficilement être poursuivi après la perte de la fonction rénale résiduelle. Dans certains cas, le choix entre hémodialyse et dialyse péritonéale va dépendre de facteurs extramédicaux liés au mode de vie du patient (activité socio-professionnelle, éloignement d’un centre) ou à son contexte culturel. Quelle que soit la technique ou la modalité choisie, une vaccination contre l’hépatite B doit être réalisée le plus tôt possible pour obtenir un taux de réponse vaccinale optimal [15]. • La transplantation rénale peut se faire à partir d’un donneur vivant apparenté (père ou mère, frère ou soeur) bien informé et volontaire et dans ce cas la greffe pourra être réalisée avant que la dialyse ne soit nécessaire. La majorité des transplantations rénales sont en France comme ailleurs effectuées à partir d’un donneur en état de mort encéphalique n’ayant pas fait connaître de refus du prélèvement d’organes avant son décès [15]. Les greffons sont 12 attribués aux patients inscrits sur une liste nationale d’attente selon des critères de compatibilité ABO et HLA et liés aux conditions du donneur et du receveur (âge, durée d’attente, immunisation anti- HLA). VI- Les efforts de préventions : Le traitement de l'IRC parvenue à son stade terminal coûte très cher. Nos efforts doivent porter sur la prévention. C'est à trois niveaux qu'il faut agir. 1 – La prévention primaire : Elle consiste à identifier les personnes à risque de développer une maladie rénale. Il existe des facteurs de risque de lésion rénale non modifiables, comme l’âge, une histoire familiale de maladie rénale, un petit poids à la naissance. D’autres sont modifiables, comme l’HTA, le diabète sucré, l’usage de substances néphrotoxiques, certaines professions, diverses affections auto-immunes (notamment lupus), le reflux vésico-urétéral ou encore la lithiase urinaire [13] (figure 4). Figure.4 Dépistage de l'atteinte rénale chronique 2 – La Prévention Secondaire : Elle vise à arrêter ou au moins ralentir la progression de la maladie rénale existante. En cas de néphropathie chronique confirmée, il faut définir et 13 appliquer des mesures actuellement validées destinées à ralentir une évolution vers la constitution ou l’aggravation d’une insuffisance rénale [11] (Figure 5). Figure.5 Principaux facteurs de risque de progression de la maladie rénale. 3- La prévention tertiaire: Elle est mise en oeuvre pour limiter les complications potentiellement associées à la maladie rénale (cardiovasculaire, neurologique…). En effet, ceci implique ostéo-articulaire, des mesures particulières de surveillance clinique et biologique pour pouvoir dépister de façon précoce ces complications et offrir au patient les thérapeutiques adéquates à chaque situation. 14 Les complications cardiovasculaires de l'insuffisance rénale chronique: Le patient atteint d’insuffisance rénale terminale a un risque de mortalité fortement accru (10 à 30 fois plus haut) par rapport à une population générale d’âge identique [12]. Cet excès de mortalité est principalement lié à la survenue de complications cardiovasculaires, raison pour laquelle l'insuffisance rénale chronique a été définie récemment comme un "état vasculopathologique". En effet, les accidents cardiovasculaires représentent la principale cause de décès chez les patients en IRC avancée et représentent environ 50% des causes du décès [12,16]. L'hypertension artérielle, l'athérosclérose et l'état urémique sont les 3 grands vecteurs, additionnant leurs effets, à l'origine des manifestations cliniques de l'atteinte cardiaque et de nombreuses l'artériopathie périphérique. Ils jouent un rôle important dans la morbidité et la mortalité de l’insuffisant rénal chronique, aussi bien dans le stade prédialytique que pendant le traitement par dialyse ou par transplantation rénale. Les facteurs de risque cardiovasculaire conventionnels selon l’étude Framingham (hypertension, tabagisme, âge, hypercholestérolémie et antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire) ont donné lieu à une stratification des risques et à l’élaboration de stratégies de prévention primaire et/ou secondaire chez les patients en insuffisance rénale chronique. Cependant, de nombreux écrits scientifiques [12,17] indiquent que de nombreux facteurs de risque « liés à l’urémie » devraient également être la cible des stratégies thérapeutiques et préventives. L'ensemble de ces facteurs sont résumés dans le tableau II. 15 Il a été établi aussi que les facteurs du risque majeurs chez ces sujets étaient plus particulièrement la dyslipidémie (hypertriglycéridémie et diminution du HDL-cholestérol); le stress oxydant (apprécié par les taux d’AOPP [advanced oxydation protein products] et de vitamine E); et le syndrome inflammation-malnutrition athérogène (ou MIA syndrom des Anglo-saxons) apprécié par le dosage de la CRP et de la préalbumine, ainsi que l’élévation de l’homocystéine. Les facteurs qui apparaissent comme les plus directement corrélés à un risque d’athérosclérose sont ceux liés au MIA syndrom (CRP et préalbumine) [16,17]. Tableau II: Facteurs de risque cardiovasculaire dans l’urémie I- L’hypertension artérielle (HTA) L’HTA est une complication fréquente de l’insuffisance rénale chronique, sa prévalence est de 50% à 90% selon le type de la maladie rénale et le degré de l’insuffisance rénale. D’une façon générale, la fréquence et la sévérité de l’HTA augmentent en parallèle avec l’aggravation de la fonction rénale [12]. Dans la plupart des cas, le mécanisme principal de l’HTA est la rétention d’eau et du 16 sodium et l’expansion du volume intra vasculaire. Le système rénine angiotensine est paradoxalement activé ou en tout cas inadéquatement supprimé compte tenu du degré d’expansion du volume intra vasculaire. D'autres facteurs pourraient être en cause: rôle du système nerveux sympathique, les taux de noradrénaline étant généralement élevés, déficit du système des prostaglandines ou du facteur natriurétique atrial [12,16]. La pression artérielle (PA) doit être contrôlée avec une cible tensionnelle de 130/80mmHg quel que soit le traitement antihypertenseur nécessaire pour arriver à cet objectif. Une baisse supplémentaire de la PA peut être même bénéfique notamment chez les diabétiques ou si protéinurie >1g/l [11,13]. En raison du rôle important de la rétention sodée dans la genèse de l’HTA, la réduction du sodium alimentaire au-dessous de 6g/j est spécialement utile chez ces patients pour le contrôle de l’HTA [10,11]. L’hypertension associée à l’insuffisance rénale est volontiers résistante aux médicaments et une association de plusieurs médicaments est souvent nécessaire [12]. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) doivent être privilégiés en l’absence de contre indications, car ces médicaments ont un effet néphroprotecteur plus important que les autres antihypertenseurs [4,13]. En effet, l'utilisation des IEC mène à un meilleur pronostic chez les patients avec haut risque cardiovasculaire que les autres classes selon l'étude HOPE [12,16]. La combinaison d’un IEC et d’un diurétique est idéale pour débuter un traitement anti-hypertenseur. En effet, l’hypertension artérielle associée à l’IRC est volume-dépendante, cette caractéristique augmentant avec le degré de l’IRC. On choisira un diurétique type thiazidique pour un GFR >30 ml/min/1,73 17 m² et l’on préférera un diurétique de l’anse pour un GFR <30 ml/min/1,73 m² [4,11]. Chez le sujet dialysé, le contrôle de l'inflation hydrosodée est le préalable indispensable: le retour au poids de base, même en l'absence d'oedèmes, et le maintien du "poids sec", est l'objectif d'une ultra-filtration bien conduite; ce contrôle suffit à normaliser la PA chez la moitié des dialysés [16]. II- L’athérosclérose : Le fait important est que plus de la moitié des décès d'origine cardiovasculaire chez les insuffisants rénaux chroniques sont la conséquence de lésions athéromateuses: cardiopathie ischémique, artérite des membres inférieurs, infarctus cérébral ou mésentérique, anévrisme aortique, liste à laquelle on peut ajouter les morts subites par arrêt cardiaque [18]. L'athérome artériel se définit par endothéliale de la paroi artérielle, avec l'infiltration lipidique sous- calcifications secondaires. Les agressions de l’endothélium vasculaire entraînent la perméabilité accrue des cellules endothéliales, l’augmentation de l’expression des molécules d’adhésion aux leucocytes et la sécrétion de cytokines. La migration des leucocytes dans la membrane basale de l’épithélium augmente la réponse inflammatoire locale, entraînant l’activation des plaquettes, le recrutement des cellules musculaires lisses et la formation de cellules spumeuses. Cette affection « microinflammatoire » peut entraîner l’activation d’une réponse inflammatoire subclinique caractérisée par la libération de cytokines inflammatoires et par l’activation de la réponse de phase aiguë, de même que par la production hépatique accrue de protéine C-réactive (CRP) [17] (Figure 6). 18 Figure 6: Athérosclérose –Réponse aux lésions A l'origine de cet athérome, on retrouve les facteurs de risque habituels notés dans la population générale: hypertension artérielle, diabète sucré, dyslipidémie, âge. On insiste beaucoup sur le tabagisme, dont l'effet néfaste est augmenté chez l'urémique: la rétention de nicotine réduit la fonction rénale et stimule la production de radicaux oxygénés libres favorisant la peroxydation lipidique déjà accrue chez l'urémique. Le sexe masculin et la race blanche sont également des facteurs de risque [19]. Mais l'athérome est également favorisé par des facteurs de risque propre à l'état urémique. Les différentes études épidémiologiques réalisées confirment que c'est bien l'état urémique qui, par rapport à une population comparable non urémique, facilite, "accélère" l'apparition de cet athérome qui est présent dès les premiers stades de l'IRC et qui n'est donc pas, comme on l'avait d'abord envisagé, la conséquence de la seule dialyse: en prolongeant la vie des malades, la dialyse ne fait que permettre l'expression de cet athérome [18,19] (Figure 7). Le terme d’athérome accéléré avait été proposé par le groupe de Belding Scribner, il y a une vingtaine d'années, pour décrire l’incidence 19 anormalement élevée de morts par athérosclérose chez les patients hémodialysés [19]. Figure7: Proteine C-réactive et inflammation III- L’Etat urémique : Certains facteurs spécifiques de l'état urémique vont amplifier le rôle de l'hypertension artérielle et de l'athérome: 1-L’anémie : Elle est un facteur de risque bien identifié d'hypertrophie ventriculaire gauche et d'insuffisance cardiaque. Sa correction par l’érythropoïétine réduit le risque relatif cardiovasculaire de 35 % [19]. La National Kidney Foundation Dialysis Outcome and Quality Initiative (DOQI) Guidelines et l' European Best Practice Guidelines recommandent une cible d'hématocrite de 33-36% et une cible d'hémoglobine de 11-12 g/dl [16] . Au stade de la décompensation cardiaque, l’anémie est multifactorielle: participent l’hémodilution, le petit effet lié à la prise d’inhibiteur d’enzyme de 20 conversion, le développement, parallèle à la réduction du débit cardiaque, de l’insuffisance rénale avec son état inflammatoire et la production de cytokines, la diminution de synthèse d’EPO et la relative insensibilité de la moelle osseuse à cette EPO dans ce contexte d’insuffisance rénale, associée par ailleurs à un trouble de la libération et de l’utilisation du fer [7]. 2-Les troubles de l’équilibre phosphocalcique: L'état urémique est associé avec une variété d'anomalies métaboliques et endocriniennes touchant notamment le métabolisme phosphocalcique [18]. Dans une étude historique de 6047 hémodialysés, des taux élevés d'hyperphosphatémie ont été significativement corrélés avec un risque élevé de mortalité et c'est la raison pour laquelle on tend actuellement à la qualifier de "tueur silencieux" [12]. Les calcifications phosphocalciques sont favorisées par un produit phosphocalcique élevé, aussi bien en la présence qu'en l'absence d'hyperparathyroïdie [20]. Les calcifications des plaques coronaires, des valves et du tissu myocardique, ainsi qu'une fibrose diffuse du myocarde sont des pathologies fréquemment retrouvées dans les "cœurs urémiques"[16]. Le mécanisme physiopathologique exact par lequel cette hyperphosphatémie mène à une mortalité élevée n'a pas été parfaitement élucidé [12]. 3-La Dyslipidémie : L'IRC est généralement associée à des troubles du métabolisme des lipoprotéines. L'anomalie lipidique la plus fréquente chez les patients urémiques chroniques est l'hypertriglycéridémie [21,22]. Cette anomalie est rencontrée chez 20 à 70 % de ces patients [22]. On retrouve également une concentration normale ou élevée du cholestérol LDL et une diminution de celle du cholestérol HDL avec diminution des apolipoporotéines AI et AII, augmentation de l'apo B, qui vont finalement contribuer à la progression de 21 l'athérosclérose [12,17]. Les lipoprotéines non-HDL (VLDL, IDL et LDL) sont étroitement associées à l’athérosclérose chez les patients atteints d’IRC [17]. Les objectifs d’un traitement hypolipémiant visent à obtenir un LDL cholestérol inférieur à 2,6 mmol/L et des triglycérides inférieurs à 2 mmol/l [4,12]. Les prescriptions diététiques sont nécessaires (diminution des graisses saturées et des sucres d'absorption rapide) de même que le maintien d'un minimum d'activité physique chez les sujets hémodialysés, en particulier les diabétiques, l'utilisation de membranes type polysulfone ou AN69, qui a un pouvoir d'adsorption des apolipoprotéines, pourrait être une mesure utile [21]. Les traitements hypolipidémiants pharmacologiques comprennent les acides nicotiniques, les fibrates et les statines. Les statines sont des agents hypolipidémiants plus efficaces que les fibrates chez les patients atteints d’IRC parce qu’ils permettent de réduire le cholestérol non-HDL et de prévenir les événements cardiovasculaires primitifs et secondaires dans la population générale [17]. 4-L’hyperhomocystéinémie : L'homocystéine est un acide aminé intermédiaire formé lors du métabolisme de la methionine et épurée par le rein. L'hyperhomocystéinémie est considérée comme un marqueur du risque d'athérome dans la population générale, elle est notée dès un stade précoce de l'IRC [12,18]. Elle entraînerait de nombreuses modifications du métabolisme cellulaire, en particulier au niveau de l'endothélium, d'où son rôle favorisant l'athérogénèse [18]. L'altération du métabolisme de l'homocystéine (acide aminé dérivé du métabolisme de la méthionine) est due au déficit en folate, vitamine B12 et B6, qui normalement interviennent dans sa régulation. La prescription d'acide folique seul ou en 22 association avec la vitamine B12 est recommandée car favorisant la conversion de l'homocystéine en cystéine non athérogène [8,12]. 5-Le stress oxydant : Défini comme la rupture de l'équilibre entre la génération d'oxydants et l'activité des systèmes antioxydants [23]. Le stress oxydant est noté dès les premiers stades de l'IRC, et il est fortement majoré par les phénomènes de biocompatibilité des membranes au moment de la dialyse [12]. Son résultat est une augmentation de la concentration plasmatique des produits de la peroxydation lipidique et de l'oxydation avancée des protéines. Altérant l'endothélium vasculaire, attirant les macrophages et déclenchant une réaction inflammatoire, ces molécules favorisent l'athérogénèse accélérée [23]. L'apport en vitamine E semble utile; le régime du type "méditerranéen", riche en lipides monoinsaturés et la consommation de produits riche en flavonoïdes antioxydants, sont tout à fait recommandables chez l'urémique [8,16]. 6-La réaction inflammatoire : Dès les premiers stades de l'IRC, on note un état inflammatoire chronique dû à l'activation des monocytes/lymphocytes avec production de cytokines proinflammatoires (TNF alfa et IL-I) favorisant le stress oxydant. Tous ces stimulants sur les cellules endothéliales vont aboutir à la production de tissu fibreux sous-intimal et à la prolifération des cellules musculaires lisses [23]. Il existe de nombreuses causes d’inflammation clinique et sub-clinique chez les patients en comprennent IRC. les Les sources maladies potentielles athéroscléreuses, d’inflammation les infections sub-clinique chroniques (périodontales ou greffe artérioveineuse) ou les altérations métaboliques urémiques comprenant l’augmentation du stress oxydatif et l’accumulation de produits terminaux avancés de glycation (PTAG) [17]. 23 L'hypoalbuminémie, facteur prédictif de mortalité chez le dialysé, serait le témoin de cet état inflammatoire, du fait de la diminution de sa synthèse hépatique au cours de la phase inflammatoire aigue, alors que la synthèse de la Protéine C-Réactive (CRP) et du fibrinogène est augmentée, la malnutrition intervenant également dans cette hypoalbuminémie [23]. Dans ce contexte, des concentrations plasmatiques élevées des marqueurs d'inflammation systémique (CRP et interleukine 6 inclus) ont été associé avec athérosclérose et une mortalité cardiovasculaire augmentée chez les patients hémodialysés chroniques [12]. 7-L’hyperfibrinémie et les facteurs vasoconstricteurs: L'hyperfibrinémie entraîne une modification des fonctions des cellules endothéliales avec une augmentation de la concentration plasmatique de l'inhibiteur de type I de l'activateur du plasminogène d'où une réduction de l'activité fibrinolytique. Elle est significativement élevée chez les sujets prédialysés ou dialysés qui ont eu un accident cardio-vasculaire. De plus, il existe une relation étroite entre tabagisme et hyperfibrinémie, la moitié des effets athérogènes du tabac étant médiée par l’augmentation du fibrinogène [23]. L'élévation de l'endothéline vasoconstrictive et l'inhibition de la synthèse du monoxyde d'azote (NO) vasodilatateur sont notées chez l'urémique [18]. IV- L’Atteinte cardiaque : Présente chez 80% des malades, manifestée cliniquement par un angor, une insuffisance cardiaque, des troubles du rythme, elle est la conséquence de tous ces mécanismes dont l'association explique la complexité des situations cliniques [24]. 24 1-La cardiopathie ischémique : Dans l’étude de Framingham, pour des patients dont la créatinémie était entre 150 et 250 mmol/l, la prévalence de la pathologie coronarienne était de 14,2 % chez les hommes et de 16,3 % chez les femmes. Il semble que déjà à ce stade les lésions athéromateuses se forment, puis elles s’aggravent avec la pathologie néphrologique [19]. Le risque de mort par cardiopathie ischémique a été évalué comme 16 à 19 fois plus élevé chez les dialysés que dans la population générale de même âge et de même sexe [23], et l’existence d’une atteinte coronarienne est un élément déterminant du pronostic [24]. Il est très important dans cette population fortement diabétique de rechercher l’ischémie myocardique qui est souvent silencieuse [19,25]. En effet, la prévalence de la coronaropathie chez l’insuffisant rénal chronique sans aucune symptomatologie cardiaque est très élevée (53 % si l’on réalise une coronarographie systématique) [26]. Par ailleurs, l’ischémie coronaire peut survenir en l’absence même de lésion sténosante significative des troncs coronaires en raison d’une réduction de la réserve vasodilatatrice coronaire, d’une altération de l’utilisation de l’oxygène par le myocarde et de la fibrose intercardiomyocytaire liée à l’urémie [25]. L’anémie crée un état circulatoire hyperdynamique et diminue la quantité d’oxygène délivré au myocarde. Cette situation est aggravée en cas d’existence d’une fistule artério-veineuse [16,25]. Le diagnostic d’ischémie coronarienne chez ces patients est souvent malaisé; L’électrocardiogramme est souvent pathologique du fait de la fréquence très élevée de l’hypertrophie ventriculaire gauche (plus de 65%) et des troubles électrocardiographiques d'origine électrolytiques (kaliémie) [18,19]. L’épreuve d’effort est difficilement réalisable du fait des troubles de 25 l’électrocardiogramme mais aussi de la faible capacité qu’ont ces patients à atteindre 85% de la fréquence maximale théorique et ceci à cause de complications telles l’anémie, l’amyotrophie, la polynévrite, etc. [18,19]. Les recommandations parfaites n’existent pas à l’heure actuelle mais une tendance agressive dans le choix des examens complémentaires semble se dessiner, confortée par un rapport d’experts nord-américains datant de mai 2003 (coronarographie quasi systématique chez l’insuffisant rénal diabétique asymptomatique) [26]. L’association de tests non invasifs imprécis et très souvent non interprétables (scintigraphie au thallium ou échographie de stress, maquillées par la prise de divers antihypertenseurs et/ou antiangoreux) et d’une population à très haut risque de coronaropathie entraîne un risque inacceptable de résultats faussement négatifs [26]. En effet, l’examen de référence reste la coronarographie, permettant d’évaluer avec précision la sévérité, la topographie et l’extension des lésions coronariennes, bien qu’elle ne soit pas dénuée de risque dans cette population très athéromateuse [19,27]. Le problème de la voie d’abord est entier dans cette population fortement exposée au risque hémorragique, ainsi que le pouvoir osmotique des produits de contraste utilisés qui entraîne une expansion volumique parfois responsable d’une surcharge circulatoire. C’est dire l’intérêt d’utiliser des produits osmotiquement moins actifs et de pratiquer une hémodialyse le plus tôt possible après l’examen [18,19]. L’avenir appartient peut-être à la coronarographie non invasive par coronaroscanner multibarrettes pour dépister et analyser les lésions coronaires et apprécier l’épaisseur et la consistance de la plaque d’athérome ce que ne peut pas réaliser la coronarographie conventionnelle [26]. 26 Concernant le traitement, différentes techniques de revascularisation sont utilisées. Aujourd’hui, l’angioplastie coronaire est dans une très grande majorité des cas réalisée avec mise en place d’un stent avec un taux de succès immédiat très élevé, plus de 93 %, comparable aux résultats obtenus chez les patients non insuffisants rénaux. En revanche, il persiste un risque plus élevé d’événements cardiaques en période hospitalière (6–10 % chez les patients dialysés ou transplantés), le taux de revascularisation est aussi élevé (jusqu’à 35 versus 30 %) [19]. Les stents actifs (imprégnés de rapamycine (sirolimus) qui est doué d'un effet antiprolifératif et antiathéromateux) ont clairement démontré leur efficacité pour prévenir la resténose en particulier dans les sous-groupes à haut risque de resténose comme les diabétiques [19,26]. Les indications de revascularisation chirurgicale sont discutées chez les sujets candidats à une transplantation rénale. Néanmoins, il faut être prudent dans ces indications car la mortalité périopératoire varie largement de 3 à 20 % selon les équipes, et la mortalité postopératoire de 24 %, 4 à 5 fois supérieure à celle observée dans une population à fonction rénale normale [26,28]. 2-L'hypertrophie ventriculaire: Figure 8- Aspect macroscopique d'une HVG sévère 27 Levey et Eknoyan ont publié en 1999 une analyse complète décrivant la prévalence de l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) (figure 8), des maladies cardiovasculaires cliniquement manifestes et de l’insuffisance cardiaque congestive dans les populations générales et atteinte d’IRC. Dans les populations en dialyse péritonéale et en hémodialyse, la prévalence de l’HVG, des maladies cardiovasculaires et de l’insuffisance cardiaque congestive est de 75%, de 40% et de 40% respectivement. Ces taux élevés contrastent fortement avec ceux dans la population générale qui sont de 5% à 12%, de 20%, et de 5% pour la coronaropathie, l’HVG et l’insuffisance cardiaque respectivement [17]. Ces donnés sont résumées à la figure 9. Figure 9 : Données sur la prévalence des maladies cardiovasculaires L'HVG est un facteur indépendant de mortalité [29]. En effet,il a été démontré que plus des deux tiers des patients dialysés avec HVG meurent d'insuffisance cardiaque ou de mort subite et que le taux de mortalité à 5ans augmente de 23 à 52% quand l'index de masse du ventricule gauche dépasse 125 g/m² [16]. La physiopathologie de l'HVG est complexe et dont les bases biologiques commencent à se renverser sur le niveau moléculaire [30], mais bien que les facteurs hémodynamiques ne puissent être tenus pour seuls responsables, l'augmentation du travail cardiaque, liée aussi bien à une 28 surcharge de volume qu'à une surcharge de pression en est la raison principale [24,30]. En effet, trois facteurs participent à la surcharge volémique: la fistule et les court circuits artérioveineux; la surcharge hydrosodée; et l'anémie. Trois autres facteurs à la surcharge barométrique: la résistance vasculaire; la compliance artérielle; l'intensité et le couplage des ondes de réflexion artérielles [24]. Ces anomalies sont réversibles par la transplantation mais seulement partiellement, ce qui suggère que la durée d'exposition aux facteurs de risque traditionnels et spécifiques peut être aussi important dans la pathogénicité que les niveaux de ces risques [30]. Et du fait de la multiplicité de ces facteurs de risque et sauf à pouvoir les corriger dans le cadre de la néphroprotection, il est difficile de faire régresser l'HVG. Ainsi, la correction de l'anémie par l'érythropoïétine permet d'obtenir une régression partielle de l'HVG [7,16], de même, la correction des hyperdébits de fistule et l'observance des règles limitant les apports hydrosodés. Le traitement de l'HTA est primordial [12,16]. Les études les plus récentes ont montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion étaient capables de réduire efficacement l'HVG en dehors même de leurs effets antihypertenseurs [12,24]. 3-L'insuffisance cardiaque congestive : Elle se manifeste par une dyspnée d'effort, des épisodes d'oedème pulmonaire, des incidents d'hypotension au cours des séances de dialyse [24]. En pratique, les malades se présentent soit avec une dysfonction diastolique associée à une hypertrophie ventriculaire gauche, ceci dans 2/3 des cas, soit, à un stade plus évolué, avec une dysfonction systolique et dilatation du ventricule 29 gauche [30]. Ces malades sont particulièrement sensibles à une surcharge hydro-sodée, responsable de mortalité peri-opératoire et de mort subite. Chez les dialysés, une minime diminution de la pression de remplissage effondre le volume d'éjection systolique, donc le débit cardiaque, d'où une hypotension perdialytique en cas d'ultrafiltration trop rapide qui doit donc être évitée [24]. 4-Péricardite urémique : Une meilleure surveillance des malades en IRC terminale, incluant une échographie cardiaque, conduit à une dialyse plus précoce et a pratiquement fait disparaître cette manifestation classique du syndrome urémique, mais qui se voient toujours en Afrique [31]. Dans son expression clinique, radiologique et échographique, elle ne diffère pas de la péricardite sérofibrineuse classique (figure 10). Elle est souvent associée à une polysérite avec épanchement pleural, voire péritonéal. Son origine est attribuée à l'accumulation de « toxines urémiques » car elle est liée directement à la gravité de l'insuffisance rénale que reflète l'importance de l'urémie [24]. Figure 10- Adhésions fibrineuses péricardiques 30 Actuellement, cette péricardite n'est observée que chez les malades dialysés, mais insuffisamment dialysés, le liquide péricardique d'abord de type exsudatif pouvant devenir hémorragique du fait de l'héparinisation réalisée au cours des séances de dialyse. Si l'épanchement est d'importance modérée, une dialyse quotidienne sans héparinisation permet en quelques jours de le faire disparaître. S'il est plus abondant avec risque de tamponnade, un drainage chirurgical est nécessaire [32]. 5-Calcifications valvulaires : Les études échocardiographiques ont montré que 30 à 50 % des patients en hémodialyse chronique présentaient des calcifications valvulaires [33] . Ces calcifications s'observent plus volontiers chez les sujets âgés, mais l'âge d'apparition, qui est habituellement supérieur à 70 ans dans la population générale, est bien plus précoce chez l'insuffisant rénal et on peut voir des calcifications valvulaires symptomatiques chez des sujets de moins de 40 ans [18,24]. Parmi celles-ci, les calcifications aortiques sont particulièrement préoccupantes, car elles s'accompagnent dans 3 à 20 % des cas d'un rétrécissement aortique hémodynamiquement significatif [33]. Les facteurs de risque invoqués sont l'âge, la durée du traitement, l'athérosclérose, et les troubles phosphocalciques, particulièrement l'hyperparathyroïdie secondaire [8,33]. Hormis l'âge et la durée du traitement par hémodialyse, aucun de ces facteurs ne peut être incriminé de façon probante [33]. Le pronostic est mauvais, la moitié des patients décédant dans les 2 ou 3 ans si aucune intervention n'est tentée [24], d'où l'intérêt d'une surveillance régulière et d'une indication précoce à l'intervention. 31 6-La cardiomyopathie urémique : Son individualité a été très discutée, mais on admet actuellement l'existence d' altérations fonctionnelles des cellules myocardiques en rapport avec l'état urémique: tous les facteurs mentionnés dans l'état urémique, en particulier l'hyperparathyroïdie, les calcifications métastatiques, l'hyperhomocystéinémie, la malnutrition, le stress oxydant, sont à l'origine d'une fibrose interstitielle du myocarde, avec raréfaction des micro-vaisseaux, réduction de la réserve vasodilatatrice coronaire, déficit d'utilisation de l'oxygène par le myocarde, aggravé par l'anémie [24,34]. 7- Autres: Citons, sans être exhaustif; troubles de rythme, poumon urémique, hypotension…. 32 Les marqueurs biologiques dans les syndromes coronariens aigus : Les marqueurs cardiaques occupent une place essentielle dans la stratégie diagnostique et thérapeutique des syndromes coronaires aigus. Pour chaque étape biologiques de sont l’évolution du désormais à syndrome notre coronarien, disposition: des des marqueurs marqueurs de l’inflammation (protéine C réactive, CRP), des marqueurs d’ischémie (ischemia modified albumin, IMA), des marqueurs de nécrose du myocarde (créatine kinase MB; myoglobine et troponines T et I), et des marqueurs d’activation neuro-hormonale (B-type natriuretic peptide et N-proBNP). Ces marqueurs explorant différentes étapes de l’évolution des syndromes coronaires aigus (Figure 11), ils amènent des informations pronostiques indépendantes lorsqu’ils sont prescrits ensemble. Cette prescription simultanée va aider à préciser le risque des syndromes coronariens et orienter les traitements [35]. Figure 11-Marqueurs cardiaques utilisés dans l’évaluation du risque coronaire. Un marqueur biologique doit répondre à certains critères généraux pour être utilisable en pratique courante. Il doit pouvoir être mesuré rapidement, de façon fiable et à un prix raisonnable. De plus, il doit apporter des informations complémentaires ou supplémentaires 33 aux techniques d’investigation habituelles en termes de diagnostic, de pronostic ou aider à la prise en charge des patients [35,36]. Les définitions à connaître concernant les dosages des marqueurs cardiaques sont résumées dans le tableau suivant : Tableau III. Les définitions à connaître. Limite de détection avec une Plus petite valeur détectable, différente de zéro méthode (moyenne + 2 DS du zéro de calibration) Limite supérieure de la 97,5e ou 99e percentile d'une population normale normale Précision (mesurée par le CV) Capacité d'une technique à reproduire les mêmes résultats à partir d'un échantillon identique (CV = DS/moyenne) Valeur seuil pour le diagnostic Valeur donnée par le laboratoire, dépend de la d'infarctus méthode et du critère retenu (99e percentile et CV < 10 %) CV : coefficient de variation ; DS : déviation standard. I-les syndromes coronariens aigus: Rappel physiologique et nosologique : 1-Phyisiopathologie : Les syndromes coronaires aigus résultent de la formation d'un thrombus à la surface d'une plaque d'athérome instable rompue (Figure 12). La rupture de plaque résulte de la conjonction d'une fragilisation du capuchon la recouvrant et des forces exercées sur celle-ci aboutissant à la thrombose intracoronaire [36]. Il existe des nombreuses contraintes mécaniques au niveau de la plaque athéromateuse qui pourraient expliquer 34 la survenue d'une rupture : stress pariétal, hypertension artérielle, spasme coronaire, etc. En fait, il est admis que c'est la composition de la plaque qui est l'élément déterminant de son instabilité et de sa rupture [37]. De multiples facteurs intriqués comme les facteurs vasoactifs et thrombogènes libérés ou les différences individuelles d'état prothrombotique expliquent la grande variabilité de son expression clinique. Le rôle de l'inflammation dans l'athérogenèse et en particulier dans le processus de fragilisation et de rupture de plaque semble de plus en plus évident comme en témoignent la corrélation entre les marqueurs de l'inflammation (C reactive protein ou CRP) et la morbi/mortalité coronaire [36,37]. Figure 12. La plaque d'athérome Les états préthrombotiques liés à une altération du système de l'hémostase primaire ou du système fibrinolytique (plasminogen activator inhibitor de type 1 ou PAI-1, facteur Willebrand) prédisposent à la récidive des accidents coronariens aigus [36]. Les facteurs de risque cardiovasculaires classiques (hypercholestérolémie, hypertension artérielle, agissent à toutes les étapes de la maladie athérothrombotique. 35 tabac, diabète) 2-Nosologie : La définition du syndrome coronarien aigu comprend les entités «angine de poitrine instable» et «infarctus du myocarde». Ces deux derniers concepts ont vu leur signification évoluer au cours des dernières années, dans la mesure où, d’après la nouvelle définition des sociétés américaines et européennes de cardiologies, un infarctus du myocarde est défini comme la preuve d’un mouvement typique de marqueurs spécifiques de nécroses du myocarde en présence d’une ischémie prolongé ou lors d’une intervention coronarienne [38,39]. Comme pour la plupart des manifestations de la maladie coronaire, le diagnostic des syndromes coronaires aigus est avant tout un diagnostic d'interrogatoire. Cliniquement, la douleur thoracique est le point d'appel. Le diagnostic clinique reste cependant souvent difficile et il est donc essentiel de se donner les moyens d’une surveillance appropriée de l’évolutivité clinique, électrocardiographique et biologique. Aussi, dès que le diagnostic est évoqué, l’hospitalisation en urgence s’impose, afin de surveiller l’évolution clinique et mettre en oeuvre l’exploration permettant une confirmation du diagnostic suivie d’une prise en charge thérapeutique appropriée [40,41]. L'électrocardiogramme est l'examen à réaliser en toute priorité, en faisant un enregistrement sur 12 dérivations. Le résultat permettra de hiérarchiser le degré de l'urgence médicale et donc le degré de gravité immédiate. Les autres examens nécessaires sont peu nombreux: dosages biologiques, en particulier des marqueurs de souffrance myocardique [40]. Il est important de classifier dès le premier contact médical le syndrome coronarien aigu dans l’une des catégories suivantes, importantes pour la prise en charge ultérieure: 36 -Infarctus du myocarde aigu avec surélévation ST (STEMI = ST elevation myocardial infarction) de >1 mm (resp. >2 mm dans les dérivations V1-V2) [39]. Dans certains cas, le diagnostic peut être porté sur l’association d’une douleur évocatrice et d’un bloc de branche gauche nouvellement apparu [39,41]. -Infarctus aigus avec choc cardiogène: Cette catégorie de patients a la plus haute mortalité et nécessite un diagnostic/traitement invasif et précoce [39]. -Infarctus du myocarde aigu sans élévation ST (NSTEMI = non-ST elevation myocardial infarction) et angine de poitrine instable (sans mouvement enzymatique): ces cas forment une continuité sur le plan pathogénique, du risque et de la prise en charge [42]. II- Marqueurs d’inflammation coronaire : 1- La protéine C réactive (CRP): Elle est produite essentiellement par le foie après stimulation par l’interleukine 6 et son élévation est ainsi un bon reflet de la phase aiguë de l’inflammation [35,43]. Elle est constituée de cinq chaînes polypeptidiques identiques formant un anneau de cinq éléments; son poids moléculaire est de 105 000 daltons. Son appellation provient du fait qu’elle fixe le polysaccharide C de la paroi cellulaire de Streptococcus pneumoniae [43]. Elle est retrouvée dans les adipocytes et les plaques athéromateuses de la paroi vasculaire riches en macrophages [35,44]. Ses concentrations augmentent de façon exponentielle, entre la quatrième et la sixième heure suivant une stimulation inflammatoire aiguë et atteignent un pic en 24 à 48 heures2. Les taux de CRP peuvent augmenter de 37 plusieurs centaines de fois ou plus, en réponse à un stimulus inflammatoire et ne retourneront à la normale qu’une fois l’inflammation calmée [44]. L’amélioration des techniques de dosage de cette protéine, CRP ultrasensible (CRPus), permet désormais de mesurer plus précisément la zone comprise entre 1 et 5 mg/l considérée jusqu’à présent comme normale [35]. L’American Heart Association et les Centers for Disease Control and Prevention ont publié plusieurs recommandations relatives à l’utilisation de la protéine C-réactive ultrasensible (usCRP) dans l’évaluation du risque cardiovasculaire et ils définissent ainsi trois niveaux de risque : risque faible < 1mg/l; risque modéré 1-3 mg/l; risque élevé >3mg/l [35,43,44]. Bien entendu, le dosage doit être effectué à distance de tout traumatisme, de signes d’infection ou d’inflammation depuis 3 semaines et en dehors de toute prise d’aspirine ou de bêtabloquants [35]. Ainsi une valeur>10mg/l doit être contrôlée et ne pourra être interprétée sans une recherche étiologique et certains conseillent deux mesures successives en retenant la plus basse. Une fois ces précautions respectées, la mesure de la CRPus apporte une excellente prédiction concernant le risque de premier infarctus du myocarde (IDM) ou d’accident vasculaire cérébral, supérieure à celle apportée par les différents marqueurs lipidiques (voir Tableau IV d'après [44]). Tableau IV: Taux de usCRP et risque cardiovasculaire associé. Différents essais thérapeutiques incluant la prescription de statine ou d’aspirine en prévention primaire chez les malades ayant une CRP élevée ont 38 montré une réduction significative du risque de survenue d’infarcus du myocarde (IDM) [35,44]. La CRP n’a en revanche aucune valeur diagnostique et ne prédit ni la présence ni l’étendue des lésions retrouvées par coronarographie. Elle est le reflet dans l’angor instable de l’instabilité des plaques et de l’inflammation de l’ensemble de la vascularisation coronaire et pas du territoire souffrant. Elle constitue un marqueur indépendant et complémentaire de la troponine concernant la mortalité à deux ans après un angor instable [35]. 2- Autres marqueurs d'inflammation: Citons: Fibrinogène, Albumine, Haptoglobine, Transferrine, Amyloïde sérique A, etc. III- Marqueurs d’ischémie myocardique : La détection de marqueurs de l'ischémie cardiaque peut aider à fournir une première indication de l'ischémie myocardique et ainsi contribuer à prévenir la possible apparition plus tard d'un infarctus du myocarde [45]. L’IMA (Ischemia Modified Albumin) est un nouveau marqueur qui est produit lorsque la partie N terminale de l’albumine circulante est altérée sous l’influence des radicaux libres émanant du tissu ischémié [35,46,47]. Il a été noté que l'ischémie myocardique résulte de la réduction de la capacité de l'albumine de fixer le cobolat. C'était la base du test ACB© (Albumin CobaltBinding test) utilisé pour le dosage de l'IMA [47]. L’IMA est produite durant toute la période d’ischémie et sa concentration sanguine augmente ainsi rapidement. Dans une étude incluant 256 malades présentant un syndrome coronarien aigu, ce marqueur présente une très bonne valeur prédictive négative et devrait permettre d’exclure, en association avec la troponine, un syndrome coronarien lorsque les deux paramètres sont négatifs [46,47]. 39 Témoin de l’ischémie, ce test se positive avant l’apparition de la nécrose à la différence des autres marqueurs. Des études complémentaires sont en cours pour préciser la place de ce marqueur récent dans l’arsenal diagnostique [45,47]. IV- Marqueurs de nécrose myocardiques : 1-CK-MB : 1-1-Structure, localisation et rôle: La créatine kinase, enzyme abondamment retrouvée dans le myocyte, a une structure dimérique de masse moléculaire 87000 Da. L’association de deux monomères différents M (Muscle) et B (Brain) conduit à la formation de trois isoenzymes [48]: - la CK-MM (ou CK3) qui prédomine dans le muscle squelettique (99%) mais qui est aussi présente dans le coeur (80%), - la CK-MB (ou CK2) essentiellement présente dans le muscle cardiaque (20%), - la CK-BB (ou CK1) qui prédomine dans le cerveau mais qui est aussi présente dans la prostate, le foie, l’utérus ... Dans le sérum et dans les conditions physiologiques, la fraction MM représente environ 95% de l’activité mesurée, la fraction MB environ 5% et la fraction BB est absente. Le muscle cardiaque est le seul tissu à présenter une quantité importante de CK-MB; cependant, la spécificité d’organe n’est pas absolue [50]. Outre les 3 isoenzymes, des macro CK ont été décrites: la macro CK1 qui résulte de l’association de la CK-BB avec une immunoglobuline et la macro CK2, forme polymérique de la CK mitochondriale. Leur existence est importante à connaître du fait de la possibilité d’interférences dans certaines méthodes de 40 détermination de CK-MB. Par ailleurs, ils ne semblent avoir aucune incidence clinique [49,50]. 1-2-Dosage de la CK-MB La technique d’immunoinhibition a été largement utilisée: après inhibition de la sous-unité M par un anticorps spécifique, l’activité résiduelle B mesurée est multipliée par 2 pour quantifier l’activité CKMB. Cette méthode a l’avantage d’être automatisable, mais elle manque de sensibilité et elle est prise en défaut lorsqu’il existe d’autres formes que la CKMB dans le sérum dosé [51]. Elle a été supplantée par les techniques immunométriques. Elles consistent à doser la CKMB comme une protéine, par une méthode immunométrique grâce à 2 anticorps: un anti-CKMB et un anti CKM ou anti-CKB. L’un des anticorps est fixé sur une phase solide et l’autre est marqué par une molécule fluorescente ou luminescente. On mesure la cinétique d’apparition du composé fluorescent ou luminescent, proportionnelle à la quantité de CKMB présente dans le sérum [48,49]. Leur limite de détection et de l’ordre de 2 µg/l. Cette sensibilité permet de repérer des cas d’infarctus du myocarde sans onde Q. Une standardisation a été validée en 1999 par l’AACC (American Association for Clinical Chemistry). Elle permet une meilleure comparaison des résultats des techniques commercialisées [48]. Les valeurs de référence pour les méthodes basées sur l’activité enzymatique (chromatographie, électrophorèse, immunoinhibition), sont de 10 à 20 U/L. Pour les techniques de dosage immunométrique de la CKMB, les valeurs physiologiques sont inférieures à 6 µg/l, et l’on utilise un Index Relatif pour tenir compte de la concentration de CK totale. Cet index: CKMB x100 /CK totale varie selon la température de mesure de la CK totale. Il est normalement inférieur à 10%. Aussi, Il existe de nombreuses variations physiologiques: l'activité CK est fonction de la masse musculaire (H>F), variation selon l’âge et le sexe en 41 relation avec la masse musculaire, CK enfants > à CK adulte, exercice physique: > CK (+50%), marathon (proportion CK-MB augmentée) [49,51]. 1-3-Intérêt du dosage de la CKMB et des isoformes de la CK dans les syndromes coronaires aigus : C’est essentiellement au cours de l’infarctus du myocarde que les isoenzymes et les isoformes de la CK sont utilisés, soit pour un diagnostic précoce, soit pour le suivi de la thrombolytique reperfusion pendant un traitement [47]. La concentration de CKMB augmente dans les 3 à 6 heures qui suivent le début d’un IDM, parallèlement à celle de la CK totale, avec un pic vers H20 et un retour à la normale en environ 72h [46,49]. Par conséquent, parmi tous les marqueurs cardiaques étant largement étudiés et utilisés, les isoformes de la créatine kinase-MB semblent avoir la libération la plus précoce et la plus forte sensibilité pour le diagnostic de l'infarctus du myocarde chez les patients qui se présentent à l'hôpital dans les 4-6 heures suivant l'apparition des symptômes (Figure 13) [52]. Figure 13: Cinétique des isoenzymes et des isoformes de la CK après un infarctus du myocarde. Aussi, grâce à la très bonne sensibilité et spécificité du dosage des CPK massique (ng/mL), il est possible de détecter de petites élévations qui ont été 42 associées à un risque à long terme plus élevé de complications cardiaques en particulier après angioplastie. En dépit des recommandations visant à les substituer par la troponine, les CPKMB gardent leur intérêt dans le diagnostic des récidives d’infarctus précoce et dans l’estimation non invasive de la taille de la zone infarcie [35]. 2-la myoglobine : La myoglobine est une protéine de faible poids moléculaire (17,5 kDa) composée d’une chaîne de 153 acides aminés [50]. Elle possède un noyau héminique contenant du fer, identique à celui de l’hémoglobine, et elle est reversiblement oxygénée et désoxygénée. Son affinité pour l’oxygène est supérieure à celle de l’hémoglobine et elle a un rôle de transporteur d’oxygène de la membrane cellulaire aux mitochondries [53] (Fig.14). Figure 14. Structure de la Myoglobine. Elle est localisée essentiellement dans le cytosol des cellules musculaires squelettiques et cardiaques, sans aucune différence de structure selon la localisation de sorte que sa concentration augmente dans toutes les pathologies musculaires [49,50]. Elle peut être mesurée dans le sérum par turbidimétrie ou néphélométrie ou d’une façon plus précise par une méthode 43 immunométrique [49]. La valeur supérieure de la normale est d’environ 80 mg/l, mais il n’y a pas de standardisation et les résultats varient sensiblement d’une technique à l’autre [49,53]. La myoglobine est utilisée comme marqueur d’infarctus du myocarde depuis les années 1970 [45,49]. Au cours d’un IDM, elle est relarguée en circulation très précocement, 1 à 2 heures après la douleur, avec un pic entre 6 et 10 heures et un retour à la normale en 24 à 36 heures [35] (Figure 15). Fig.15. Cinétique des différents marqueurs cardiaques. Du fait de sa non-spécificité cardiaque, elle est plutôt utilisée comme marqueur d’exclusion de l’IDM dans les 12 heures qui suivent la douleur [46]. Dans la stratégie actuellement proposée pour le diagnostic d’infarctus du myocarde, la myoglobine est utilisée à cause de la précocité de son élévation, malgré sa non spécificité cardiaque [45,52]. La myoglobine est aussi un bon marqueur pour suivre l’efficacité du traitement de reperfusion : en cas de succès, elle apparaît plus vite dans le sang circulant et son pic est plus précoce. Le dosage de la myoglobine peut aussi amener des informations pronostiques indépendantes des autres marqueurs cardiaques. Les malades avec une élévation du segment ST et traités par administration du traitement fibrinolytique, ont un risque trois fois plus élevé de mortalité à 30 j lorsque ils présentent à l’entrée un taux élevé de myoglobine. Chez les malades sans élévation du segment ST, un taux élevé de myoglobine reste associé à un risque 44 plus élevé de mortalité indépendamment des facteurs de risques cliniques, électriques et des autres marqueurs biologiques [35]. L’inconvénient de la myoglobine est son manque de spécificité. En effet, les causes possibles de son élévation, en dehors de l’IDM, sont nombreuses: rhabdomyolyses (polytraumatisés, intoxication alcoolique aiguë et chronique...), angor instable, troubles du rythme, péricardites aiguës, cardiomyopathies, intoxication digitalique, chirurgie cardiaque, lésions des muscles squelettiques (chocs électriques, anoxie, dystrophie musculaire), brûlures, exercice physique, insuffisance rénale ou toute situation induisant une diminution de la filtration glomérulaire [45]. 3-les troponines : Actuellement les troponines sont le gold standard pour le diagnostic de l'infarctus du myocarde, c'est pour cela nous avons souhaité leur réserver un chapitre à part pour mieux les décrire. Voir le chapitre suivant. V- Marqueurs d’activation neuro-hormonales : Le BNP (brain natriuretic peptide) a été d’abord découvert dans le cerveau du porc (expliquant sa nomination) puis dans le cœur humain où il est synthétisé essentiellement dans les myocytes du ventricule gauche en réponse à des stimuli mécaniques, distension du ventricule ou augmentation de pression [35,54] (Figure 16). Figure 16. Structure du BNP 45 Le BNP est synthétisé sous forme de prépro-BNP par les myocytes ventriculaires, puis sécrété sous forme de pro-BNP et enfin clivé en BNP (32 acides aminés), forme active de cette molécule, et en NT-pro-BNP qui est biologiquement inactif et éliminé par le rein [35,56]. Les dosages biologiques actuellement disponibles permettent de mesurer l’une ou l’autre de ces formes qui reflètent la quantité de BNP libéré [54]. Chez l’adulte normal, les valeurs augmentent avec l’âge et sont plus élevées chez la femme et chez les insuffisant rénaux [46,54,56]. Il a une action natriurétique, vasodilatatrice par action antagoniste du système rénine – angiotensine [55] (voir figure 17). Si l’intérêt du dosage du BNP ou du N-proBNP est bien établi dans la surveillance et le diagnostic de l’insuffisance cardiaque, l’utilisation de ces marqueurs dans le pronostic des syndromes coronariens aigus est plus récent [46]. L’ischémie myocardique même sans nécrose stimule le relargage deBNP, l’amplitude de l’élévation étant plus faible dans les syndromes coronariens que dans l’insuffisance cardiaque [35]. Figure 17.Effets endocriniens du BNP 46 Chez les malades ayant un syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST, une valeur élevée de BNP ou N-proBNP permet de prédire un risque de mort ou de défaillance cardiaque indépendamment de la mesure de la fraction d’éjection. L’apparition d’un second pic autour du cinquième jour reflète le développement d’une reconstruction ventriculaire défaillante. En analyse multivariée, des valeurs élevées de BNP, comme celles de la troponine I et de la CRP sont chacun indépendamment, prédictifs d’une plus grande mortalité à 10 mois après un SCA [54]. Le rôle pronostique du dosage du facteur natriurétique effectué à l’admission aux urgences pour les malades souffrant d’une douleur thoracique sans signe électrocardiographique a été mis en évidence. En effet, quel que soit le diagnostic ultérieur retenu (IDM, angor instable ou autres causes cardiaques) le dosage du N-proBNP identifie les malades à haut risque de mortalité indépendamment d’autres facteurs de risque comme l’âge, le diabète, des antécédents d’IDM ou d’insuffisance cardiaque, l’augmentation de la troponine T. En l’état actuel des connaissances, le BNP et N-proBNP apportent des informations comparables dans le pronostic des SCA [45,47]. VI- Autres marqueurs 1-transaminases : ASAT C’est une enzyme dimérique de masse moléculaire 90000 Da qui catalyse le transfert du groupement aminé du L-aspartate sur le 2-oxoglutarate. Cette enzyme fonctionne avec le phosphate de pyridoxal comme coenzyme [50]. Présente principalement dans les cellules du muscle strié (muscle squelettique et cardiaque), on la trouve également dans les érythrocytes (proscrire une mesure d’activité sur prélèvement hémolysé). Elle présente deux isoenzymes, l’une d’origine cytoplasmique et l’autre d’origine mitochondriale [57]. 47 Lors d’un IDM, l’activité de l’ASAT s’élève vers la 10ème heure pour atteindre un maximum entre la 24ème heure et la 48ème heure [50]. Le retour aux valeurs normales s’observe 3 à 6 jours après le début de l’IDM. L’augmentation de l’ASAT reflète quantitativement l’importance de la lésion et elle ne varie pas au cours des crises d’angor. Toutefois, l’ASAT est un marqueur qui manque de spécificité car on observe une augmentation de son activité au cours d’atteintes musculaires (myopathies, rhabdomyolyses), de cytolyses hépatiques, d’hémolyse, d’embolie pulmonaire, de myocardite et de péricardite [57]. 2 - La lactico-déshydrogénase (LDH) C’est une enzyme de masse moléculaire 134000 Da qui catalyse l’oxydation du L-lactate en pyruvate. Elle est présente dans la plupart des tissus humains en quantité importante (coeur, reins, foie, muscles, rate, poumons, utérus, globules rouges). Elle est constituée par l’association, quatre à quatre, de 2 chaînes peptidiques: M (musculaire) et H (cardiaque). Il existe donc 5 isoenzymes différentes: LDH1 (H4), LDH2 (H3M1), LDH3 (H2M2), LDH4 (H1M3) et LDH5 (M4) et la proportion de ces isoenzymes varie d’un tissu à l’autre [58]. Dans le coeur, la LDH1 prédomine et représente 20 à 30% de l’activité de la LDH totale [50]. Lors d’un IDM, l’activité de la LDH totale augmente 12 à 16 heures après le début des symptômes. L’activité maximale est atteinte après 30 à 40 heures et les valeurs restent élevées pendant 8 à 12 jours. Les méthodes de détermination de l’activité des isoenzymes de la LDH (notamment la LDH1) sont peu adaptées à l’urgence (comme l’électrophorèse) ou manquent de sensibilité et de spécificité (comme les méthodes d’immunoinhibition). De plus, les isoenzymes de la LDH ne sont plus utilisées comme marqueur de l’IDM en pratique courante [50,58]. 48 L’avantage de la LDH réside principalement dans le fait que des valeurs élevées persistent longtemps dans le sang après un IDM, ce qui lui confère un intérêt diagnostique en cas d’hospitalisation tardive du patient [58]. VII- Nouveaux marqueurs : 1- h-FABp : Appartenant à la famille des fatty acid binding protein (FABP), l’h-FABP (heart-FABP), petite protéine cytosolique (15kDa), est l’une des protéines les plus abondantes du cœur. Retrouvée physiologiquement en faible concentration dans la circulation sanguine (<6μg/L), elle possède une excrétion urinaire avec une demi-vie d’élimination estimée à 20minutes [59,60]. Son intérêt en cardiologie a été établi dès 1988 avec la démonstration de sa libération rapide en cas de nécrose myocardique. Lors d’un syndrome coronarien aigu, une élévation significative de sa concentration sanguine est observée dans les deux à trois heures suivant les premiers symptômes [59]. Son pic de concentration se situe entre la 4ème et la 6ème heure, le retour aux valeurs physiologiques s’effectuant vers la 20ème heure (Tableau V). Tableau V: Résultats de sensibilité, spécificité, VPP, VPN de la h-FABP et de la troponine. Depuis, de nombreux travaux ont évalué ses principales applications cliniques: diagnostic d’exclusion des SCA, suivi de la reperfusion après thrombolyse, évaluation du pronostic postinfarctus [45]. Des travaux complémentaires sont nécessaires pour conforter ces données et préciser la place de ce marqueur dans la prise en charge et le suivi des patients souffrant 49 d’un SCA. En effet, si son dosage en cardiologie préhospitalière semble intéressant, il paraît plus limité dans un cadre hospitalier [59]. 2-Autres: D’autres marqueurs cardiaques, encore en évaluation dans les est une laboratoires de biologie, pourraient être bientôt disponibles. La PAPPA (Pregnancy associated plasma protein A) métalloprotéase synthétisée par le trophoblaste mais également par les cellules musculaires lisses vasculaires. La PAPPA est à l’origine un marqueur de la trisomie 21 au premier trimestre de grossesse, mais plusieurs études ont montré son utilisation possible comme test de diagnostic des syndromes coronariens aigus. La PAPPA pourrait devenir un marqueur d’exclusion du SCA chez un patient ne présentant ni modifications électriques à l’ECG, ni douleur thoracique typique persistante [60]. Citons aussi Choline, Cystatin C, PGF (Placental Growth Factor), CD40 Ligand, Myeloperoxidase… [47]. 50 Les Troponines І- Généralités: Les troponines I et T sont le nouveau gold standard biologique chez les patients avec syndrome coronarien aigu, et sont impliquées dans la nouvelle définition biologique de l’IDM. Grâce à leur excellente sensibilité et spécificité cardiaque, les troponines détectent une souffrance myocardique mineure dans l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [47]. Elles participent dans ce cas à l’identification précoce des patients à haut risque de complications cardiaques secondaires, et permettent de prédire l’efficacité des traitements pharmacologiques associés et d’une stratégie invasive. Les troponines ont un intérêt clinique pour affirmer ou infirmer le diagnostic d’IDM lorsqu’il existe un doute diagnostique chez des patients vus en urgence, et après chirurgie cardiaque ou non cardiaque [61]. Cependant, une élévation des troponines est retrouvée dans des pathologies non ischémiques où cette élévation a le plus souvent une valeur pronostique. Des immunodosages très sélectifs, utilisant des anticorps dirigés contre les formes cardiaques des troponines I et T, sont développés. Une standardisation des méthodes de dosage de la troponine I est souhaitable pour la comparaison des résultats. L’évolution des immunodosages réside dans la mise au point de méthodes très sensibles permettant la détection de lésions myocardiques minimes. II- Anecdote : Un taux élevé de troponine a été retrouvé dans une momie égyptienne dont la mort remonte aux environs de 1085 avant notre ère (momie d'Horemkenesi), la protéine ayant été bien conservée dans le natron servant à la 51 momification. Cette augmentation serait révélatrice d'un infarctus du myocarde, cause probable de son décès [62]. III- Troponine: Structure et propriétés La troponine (Tn) est un complexe protéique constitutif des myofibrilles, contrairement à la myoglobine et à la CK-MB qui sont à plus de 90 % cytosoliques [63]. Le filament fin du myocyte, régulateur de la contraction myocardique, est composé principalement de l’actine, de la tropomyosine et du complexe des troponines. Le complexe des troponines se compose de trois protéines: les troponines I, C et T (Fig. 18) [61]. Figure18. Structure du complexe troponine. Les Troponines sont codées par une superfamille de gènes induisant la synthèse d’isoformes exprimées différemment selon le type de fibre musculaire. Le complexe de troponine est exprimé de manière ubiquitaire et retrouvé en grande quantité dans l’atrium et le ventricule cardiaque [64]. Ce complexe régule la contraction musculaire par l’interaction de l’actine et de la tropomyosine dans le muscle strié squelettique et cardiaque [35,61]. Les trois sous-unités ont des rôles différents. 52 La troponine C a une masse moléculaire de 18 kDa. Elle fixe le calcium grâce à quatre sites de fixation, ce qui induit un changement de conformation de la troponine I (TnI) sous une forme étirée (Fig. 19). Elle module ainsi l’action de la TnI avec laquelle elle se complexe. Il n’existe qu’une seule isoforme de TnC et il n’y a pas de différence majeure entre les formes exprimées dans le muscle squelettique et le myocarde. Son dosage n’a donc pas d’intérêt dans le diagnostic des pathologies cardiaques [63,65]. Figure 19. Schéma des interactions calcium-dépendantes du complexe troponine. La troponine T (TnT) a une masse moléculaire de 37 kDa. Elle est constituée de 298 acides aminés (aa). Elle est liée à la tropomyosine alors que la TnI, régulatrice, est fixée au repos à l’actine et inhibe la fixation de l’actine et de la myosine. La fixation du calcium entraîne un changement de conformation de la tropomyosine et de la troponine, permettant la fixation de la tête de la myosine sur l’actine (Fig. 19) [61]. Il existe des isoformes cardiaques (TnTc) et squelettiques de la TnT présentant une homologie de séquence d’aa. La TnTc est codée par un gène situé sur le chromosome 1 q 32 [63,64]. 53 La TnI fait partie du complexe régulateur qui règle l’interaction du complexe actine-myosine avec le complexe ATPasique du muscle strié. C’est une protéine myofibrillaire non globulaire mais linéaire avec cinq hélices α adoptant en solution une structure allongée. La TnI a une masse moléculaire de 24kDa. Elle est formée de 210 aa. Elle existe sous trois isoformes: des isoformes du muscle squelettique lent et rapide et l’isoforme cardiaque qui possède sur son extrémité N-terminale une séquence spécifique de 31 acides aminés non retrouvée dans les formes squelettiques d'où une cardiospécificité supérieure. La TnI est codée par un gène situé sur le chromosome 19 q 13,3 [61,63,64]. Les troponines I et T cardiaques renferment des sérines et des thréonines qui peuvent être phosphorylées in vivo modifiant la capacité de contraction de la fibre musculaire; il peut ainsi exister des formes phosphorylées et des formes déphosphorylées de ces deux protéines. De plus, la troponine I cardiaque renferme deux cystéines dans sa séquence, ce qui n’est pas le cas de la troponine T; il peut ainsi exister des formes oxydées et des formes réduites de la troponine I [61,66]. IV- Formes circulantes de la troponine En l’absence de pathologie cardiaque, la concentration de troponine dans le sang est très faible. La structure moléculaire des formes circulantes commence à être mieux connue et fait l’objet de nombreuses études. À l’inverse de la myoglobine et de la créatine kinase MB (CKMB), la TnT et la TnI sont présentes en faible concentration dans le cytosol (5 à 8 % de la troponine totale). Voir Tableau VI. 54 TnT TnI Pool cytosolique 6 à 8% 5 à 6% Pool myofirillaire 90% 95% Tableau VI. Localisation de la troponine. Il a été démontré qu’après infarctus myocardique, au moins trois formes peuvent être retrouvées dans la circulation: une forme libre, une forme binaire ((C-I), forme majoritaire, ou (I-T)) et une forme tertiaire (C-T-I) [67]. Il faut retenir que les formes retrouvées dans la circulation diffèrent selon le délai écoulé depuis la nécrose (forme libre essentiellement au début) et qu’elles se transforment soit au niveau du myocyte soit dans la circulation. Les modifications post-traductionnelles (après la synthèse de la molécule) de la TnI sont nombreuses: protéolyse à différents sites, phosphorylation, oxydation, etc. Elles peuvent modifier la fonctionnalité des troponines et l’interaction de la TnI avec les Ac utilisés pour son dosage [64]. En cas de nécrose cellulaire, le dosage des formes circulantes est positif deux à trois heures après le début de la nécrose, ce qui permet un diagnostic assez précoce [55,65]. Le pic de concentration plasmatique survient en moyenne vers la 20 heure (Fig. 20). Au pic, il y a dans le sang circulant 5 à 12 fois plus de formes complexées de la troponine I que de troponine I libre [67]. Figure 20. Cinétique des marqueurs cardiaques. 55 À l’opposé de ce que l’on observe avec les CK-MB, le dosage reste positif: la partie liée aux myofibrilles est relarguée pendant cinq à neuf jours pour la TnI, jusqu’à 14 jours pour la TnT. Cela permet un diagnostic précoce ou rétrospectif d’un IDM [46,63]. Il est admis que tous les marqueurs solubles apparaissent dans le tissu interstitiel indépendamment de leur masse moléculaire dès que la membrane plasmique est lésée, mais les plus petites molécules diffusent plus rapidement dans le système vasculaire; cette notion s’applique à la libération du pool cytosolique des troponines [65]. À l’opposé, les protéines structurales comme les chaînes lourdes de la myosine apparaissent tardivement dans la circulation sanguine après un épisode de nécrose (2 jours au moins après un IDM). Cependant, le complexe des troponines peut se dissocier facilement et être dégradé non seulement sous l'influence de la modification du pH intracellulaire mais aussi sous l’action de protéases, les microcalpaïnes cytosoliques et les calpaïnes lysosomiques; ceci explique l’apparition précoce des différents complexes (I–C, I–T et T–I–C) dans la circulation sanguine [61] (Figure 21). Figure 21. Libération du complexe ternaire troponine C–troponine I–troponine T sous l’action de protéases. Les « calpaïnes » sont des protéases provenant du cytosol (microcalpaïnes) ou du lysosome (calpaïnes). 56 Sept formes de troponine I différant par leur masse moléculaire ont ainsi été mises en évidence dans le myocarde humain lors d’épisodes de nécrose, ces formes correspondant à différents degrés de protéolyse et sont majoritairement sous forme d’un complexe binaire TnI-TnC (masse moléculaire d’environ 42 kDa) et minoritairement sous forme d’un complexe ternaire TnI-TnT-TnC. Pour la troponine T, deux formes majeures ont été mises en évidence: le complexe ternaire TnI-TnT-TnC et la forme libre [61,65]. V- Immunodosages Des techniques automatisées de dosage de TnI et TnT, adaptables à l’urgence, sont disponibles, permettant d’obtenir un résultat quantitatif en 1015 minutes. Ces immunodosages se différencient par la nature, la spécificité des anticorps sélectionnés et par leur mode de détection (fluorescence, chimiluminescence). Ils nécessitent l’utilisation de plasma, de sérum, ou plus récemment de sang total [68]. Le dosage de la TnI n’est pas encore standardisé d’un système à l’autre, il n’y a pas de correspondance entre les complexes antigènes-anticorps utilisés, les anticorps (Ac) utilisés ne reconnaissant pas les mêmes épitopes (la même séquence d’acides aminés). De plus il y a une reconnaissance non équimolaire des différentes formes (libre ou complexée), en plus des modifications post-traductionnelles [64]. Pour le dosage de la TnT, le problème est simplifié par le fait qu’un seul fabricant propose le dosage (Tableau VII). Il existe malgré tout des différences entre les valeurs obtenues avec les Ac de première ou de dernière génération [46,65]. Les trousses de dosage la TnT de la 3ème génération, par leur grande spécificité, ont résolu les problèmes de réaction croisée posés par les anciennes méthodes. 57 Tableau VII. Troponine T: analyse au laboratoire (appareils de 2ème et 3ème génération) 1- Expression épitopique Les anticorps sélectionnés dans les dosages de la TnT correspondent aux séquences cardiospécifiques (Figure 22). Pour, la TnI étant retrouvée uniquement dans le myocarde, ce marqueur devrait en théorie poser le moins de problème pour sa mesure. A noter qu'au cours du développement, l’expression plus précoce de la TnI squelettique par rapport à la TnI cardiaque, rend inutilisable le dosage de la TnI dans les pathologies cardiaques néo et périnatales [63]. Figure 22. Carte épitopique de la TnI 58 La sélection d’anticorps utilisés dans la technique«sandwich» (dont le principe consiste en l’utilisation de 2 anticorps monoclonaux anti-troponine T spécifique l’un marqué à la biotine et l’autre au ruthénium et qui forme un sandwich) permet la reconnaissance de la partie cardiospécifique de la molécule, absente des isoformes squelettiques de TnI [67]. Le premier anticorps dit « de capture », capte toutes les troponines cardiaques présentes dans le sérum. Le second anticorps appelé le « révélateur», est ajouté après un lavage et se lie à la troponine associée avec le premier anticorps. Cet anticorps révélateur produit un signal luminescent. Ce signal est quantifié après un ultime lavage et produit le taux de troponine. Il convient de noter que tous les systèmes de dosage n’utilisent pas les mêmes anticorps et que le nombre d’anticorps n’est pas toujours de deux, des associations étant possibles [61]. Les dosages de TnI commercialisés utilisent des anticorps monoclonaux différents reconnaissant les diverses formes circulantes de façon hétérogène et il existe plus de 14 trousses industrielles de dosage sur le marché jusqu'à l'heure actuelle [63] (Tableau VIII). Tableau VIII. Troponine I : Analyse au laboratoire (Principaux automates) 59 2-Calibration des dosages : Le calibrant utilisé par les différentes trousses de réactifs n’est pas encore standardisé, de sorte que les résultats des techniques varient d’un fabricant à l’autre. Des sérums de patients testés à l’aide de réactifs utilisant des standards ou calibrateurs de TnI libre native ou recombinante peuvent présenter des concentrations en TnI variant d’un facteur de 1 à 10 [64]. Les comités de standardisation de l’AACC (American Association for Clinical Chemistry) et de l’IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) évaluent l’utilisation d’un matériau de référence international composé de complexes binaires. Cela améliorerait en partie la standardisation (fig.23), mais ne résoudrait pas les écarts liés à l’immunoréactivité des différentes formes circulantes [61]. Figure 23.Evolution des concepts des seuils décisionnels des marqueurs cardiaques. 60 En effet, les anticorps présents sur le marché reconnaissent les différentes formes (libres, complexes binaires, ternaires) mais pas les mêmes épitopes et avec des affinités différentes. La partie la plus stable de la TnI, protéine myofibrillaire chargée positivement en solution, présente des zones de phosphorylation (aa 22 et aa 23), des zones de rupture (aa 27) et des zones où se fixe l’héparine (chargée négativement) qui ont permis de pressentir la partie la plus stable de la molécule comme étant la fraction médiane aa 30–10 [63]. Cette zone de la TnI, protégée par la TnC, est donc la cible préférentielle vers laquelle devraient être dirigés les anticorps utilisés dans les trousses de réactifs. Il est important de préciser que l’hétérogénéité des protocoles d’établissement des seuils ainsi que celle de la nature des échantillons utilisés limitent la portée de la comparaison de ces données, et expliquent probablement en partie certaines différences avec des seuils annoncés par ailleurs [69]. La « norme fabricant » correspond au seuil d’interprétation du dosage proposé par celui-ci pour le diagnostic de l’IDM. Le seuil diagnostique de l’infarctus est la valeur de la troponine au 99ème percentile observée dans une population de référence avec une imprécision totale (reproductibilité) qui doit demeurer inférieure à 10 % (Coefficient de Variation CV < 10 %) à ce niveau de concentration; de plus, un rapport optimal de 5 est souhaité entre le seuil décisionnel et la limite de détection. Le seuil de 10% est choisi par analogie avec l’imprécision totale observée pour les autres marqueurs cardiaques (CKMB masse et myoglobine) car il est impossible de calculer la variabilité inter- et intra-individuelle de la troponine dans une population de référence, puisque ces valeurs sont souvent inférieures à la limite de détection des systèmes; dans ce cas, la détermination précise du 99ème percentile est également impossible [61]. 61 Ainsi, le seuil de diagnostic d’une nécrose myocardique aiguë varie de 0,10 à 2,00 μg/l en fonction de la méthode de dosage [70] (Figures 24 et 25). Figure 24. Troponine I : Seuils décisionnels 62 Figure 25. Troponine T : Seuils décisionnels 3- Modalités de prélèvement et effet matrice: Des différences de résultats ont été mises en évidence selon l’anticoagulant utilisé pour le prélèvement. Wu a montré que l’EDTA chélate le Ca²⁺ et provoque la rupture des complexes, entraînant ainsi une forte proportion de TnIc libre [67]. La plupart des dosages sont réalisés sur sérum ou sur plasma recueilli sur héparine. L’utilisation du plasma héparinée est préférée pour une plus grande rapidité d’exécution et parce que la présence de particules de fibrine peut entraîner des faux positifs [69]. Cependant, l’héparine semble modifier l’interaction de la troponine avec les anticorps utilisés pour son dosage et les résultats entre le plasma et le sérum ne sont pas identiques: 63 ils semblent plus bas pour le plasma hépariné [63]. La molécule de TnI est chargée positivement négativement. Ce et peut phénomène se lier pourrait à l’héparine, réduire polyanion chargé l’immunoréactivité en provoquant des changements de conformation des molécules de troponine ou en recouvrant directement les épitopes [61]. 4- Stabilité La molécule de TnI est très stable à température ambiante, +4°C et congelée. Le redosage d’échantillons conservés pendant une longue période (5 ans à– 70°C) ne montre pas de dégradation significative; aucune variation n’est observée après cinq cycles de congélation-décongélation [63]. 5- Faux positifs et faux négatifs analytiques Un certains nombre de facteurs peuvent être responsables de résultats faussement positifs: automate, anticoagulant, anticorps hétérophiles, facteur rhumatoïde, … alors que les cas documentés de résultats faussement négatifs sont beaucoup plus rares [71]. En effet, dans la littérature un cas de faux négatif a été rapporté chez un patient opéré pour un pontage coronarien, chez lequel au contraire d’autres marqueurs cardiaques, comme la TnT et la CK-MB, la TnI n’augmentait pas. Une IgG anti-TnI a été mise en évidence chez ce patient [63,64]. Certaines trousses de dosage utilisent des anticorps «anti-troponine» de type murin; l’utilisation en thérapeutique d’anticorps monoclonaux de type murin est à l’origine de l’immunisation des sujets traités, conduisant à la formation d’anticorps humains anti-souris (HAMA, human anti mouse antibody): ces derniers pourront se fixer sur la région idiotypique des anticorps utilisés dans la réaction de dosage et conduire à l’existence de «faux positifs» [65]. 64 6- Contrôle de qualité La norme ISO 15189 [89] précise que «le laboratoire doit concevoir des systèmes de contrôle interne de qualité permettant de vérifier que la qualité prévue des résultats est bien obtenue» et que «le laboratoire doit déterminer l’incertitude des résultats, dans les cas où cela est pertinent et possible». Pour apprécier au mieux les performances de la trousse de dosage choisie, il est recommandé d’utiliser un sérum de contrôle dont la concentration soit la plus proche possible de la valeur décisionnelle. Il importe de noter à la fois une grande hétérogénéité des valeurs absolues des contrôles et une dispersion des valeurs variant entre 3 et 13 % selon les niveaux et les appareils. L’absence de standardisation, qu’il s’agisse des conditions de prélèvement, des sites de reconnaissance des anticorps, des étalons…constitue aujourd’hui un obstacle majeur à la comparaison de résultats issus de systèmes analytiques différents, et fait l’objet d’une attention toute particulière des sociétés savantes européennes et américaines, pour obtenir dans un avenir proche une homogénéité satisfaisante dans la production de résultats de marqueurs cardiaques [71]. VI- Aspects pratiques du dosage de troponine : 1-troponine dans les syndromes coronariens aigus: Les critères de l’infarctus du myocarde aigu, en évolution ou récemment guéri, redéfinis en 2000 lors de la conférence de consensus de la Société européenne (ESC) et du Collège américain de cardiologie (ACC), mettent en avant le rôle prépondérant des marqueurs biologiques, et notamment des troponines cardiaques I ou T (Figure 26). Ce consensus a introduit la notion d’une valeur supérieure de référence (URL pour upper reference limit), valeur supérieure de normalité, et défini que toute augmentation de la concentration 65 sanguine de ce biomarqueur au-delà du 99ème percentile d’une population référente, signe une atteinte myocardique [72]. L’imprécision (coefficient de variation) au 99ème percentile doit être inférieur ou égal à 10%. Figure 26.Libération de la troponine cardiaque au cours de l'infarctus du myocarde L’introduction de ces nouveaux marqueurs plus sensibles et spécifiques permet une redéfinition de la souffrance et de la nécrose cellulaire myocardique [68], qui accompagne la terminologie actuelle du syndrome coronarien aigu (SCA) conçu comme un continuum physiopathologique, englobant l’angor instable, l’infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (IDM-NST) et l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IDM-ST) [67] (Figure 28). 66 Figure 27. Classifications des syndromes coronariens aigus selon les nouvelles recommandations. 1-1-Place du dosage des troponines dans le diagnostic d’infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM-ST): Le diagnostic d’IDM-ST et la décision thérapeutique (thrombolyse intraveineuse, angioplastie primaire) reposent sur l’association de la douleur thoracique caractéristique et du sus-décalage du segment ST à l’électrocardiogramme (ECG). Dans ce cas, le dosage des troponines n’est pas nécessaire pour établir le diagnostic et pour entreprendre le traitement [46,68]. Cependant, lorsque les signes cliniques (douleur atypique) et/ou les signes ECG (ECG sans modification ou avec peu d’anomalie des formes vues précocement, ECG non contributif [bloc de branche gauche, tracé de stimulation]) sont d’interprétation difficile, le dosage répété des troponines (I ou T) couplé au dosage de la myoglobine (marqueur précoce) quand moins de 6 heures se sont écoulées depuis le début de la douleur, est déterminant pour affirmer ou infirmer le diagnostic. Ce dosage permet, associé à l’évaluation clinique et ECG répétée, d’orienter et de traiter les patients de manière optimale [68]. Pour certains auteurs, le dosage de troponine sera en pratique toujours réalisé, car il ne saurait en rien retarder la prise en charge rapide du patient, lequel doit se voir proposer une technique de revascularisation, que cette dernière soit pharmacologique ou mécanique. Le résultat du dosage pourra parvenir à l’issue 67 de la procédure de revascularisation, afin de confirmer le diagnostic évoqué [61,64]. La sensibilité et la spécificité élevées des dosages répétés de TnIc et TnTc pour établir le diagnostic d’IDM-ST ne sont plus à démontrer. N’étant pas retrouvé dans les muscles squelettiques, elles sont très cardio-spécifiques ce qui permet de définir des valeurs de détection significative très basses. Dans le cadre du diagnostic d’IDM, les deux types de troponine T et I amènent à des résultats comparables [35]. La sensibilité de TnI et TnT approche 100%, 12 heures après le début de la douleur, et reste voisine de 100% dans les 5 jours suivants [68]. Cependant, TnI et TnT ne sont pas des marqueurs plus précoces que CK et CK-MB ou myoglobine. En effet, TnI et TnT sont détectées dans le sang 4 à 6 heures après le début de la douleur, et leur sensibilité est comparable à celle des marqueurs conventionnels lorsque les dosages sont réalisés moins de 6 heures après le début de la douleur. Cette faible sensibilité précoce justifie la répétition des dosages [68,73]. La cinétique particulière de la troponine, avec persistance de concentrations sanguines élevées plusieurs jours après l’infarctus, permet un diagnostic tardif et rétrospectif d’IDM mais nuit à la détection des récidives d’ischémie ou d’infarctus dans les premiers jours qui suivent une thrombolyse, la ré-ascension des concentrations n’étant pas forcément perceptible sur des dosages sériés. Dans une telle situation, le dosage de la myoglobine ou de la CK-MB massique sera préféré [61,74]. La corrélation entre le pic de concentration de TnT à la 72ème heure et la quantification isotopique des territoires infarcis, permet d’évaluer la taille de l’IDM-ST [74]. 68 Les infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (ou apparition d’un bloc de branche gauche) correspondent le plus souvent à l’occlusion d’un gros tronc épicardique. Ils représentent une indication urgente à la recanalisation de l’artère [69]. L’élévation initiale des troponines après reperfusion est liée au relargage de leur fraction cytosolique. Après reperfusion par thrombolyse, les troponines présentent une élévation initiale parallèle. En utilisant un index relatif de reperfusion 90 minutes après la thrombolyse, TnI et TnT ont une sensibilité et une spécificité supérieures à 80 %. Cependant, les cinétiques des troponines ne permettent pas de distinguer les patients avec une reperfusion complète et incomplète [68]. 1-2 –dosage des troponines dans l’angor instable et dans l’infarctus du myocarde sans sus décalage de ST (IDM-NST): La place du dosage des troponines est essentielle dans l’IDM-NST et dans l’angor instable pour établir le diagnostic, le pronostic et la stratégie thérapeutique. Chez les patients admis pour syndrome coronarien aigu associant douleur thoracique et ECG sans sus-décalage du segment ST, les recommandations officielles préconisent la réalisation d’un dosage sanguin des troponines à l’admission, puis un 2ème dosage 6 à 9 heures après, en cas de négativité du premier [56,75]. Si une forte suspicion clinique existe et si les deux premiers prélèvements sont négatifs, un 3ème prélèvement 12 à 24 heures après l’admission doit être réalisé. Des dosages qualitatifs peuvent être utilisés selon le même schéma de prélèvements [61,75] (Figure 28). Les troponines sont élevées chez 30 à 40 % des patients admis pour SCA sans sus-décalage du segment ST, en l’absence d’élévation des marqueurs conventionnels [68]. Cette élévation des concentrations, plus faible qu’en cas d’IDM-ST, est liée à des micro-infarctus, et suggère que les dosages des troponines sont plus sensibles pour détecter une souffrance myocardique mineure [55,60]. 69 Fig 28. Algorithme de prise en charge des SCA d’après les recommandations de la Société européenne de cardiologie 1-3-troponine et stratification du risque : La détermination des troponines dans l’IDM-NST apporte une information pronostique précoce. La valeur pronostique des troponines est montrée dans plusieurs études. Dans le travail d’Antman et al. portant sur 1404 patients hospitalisés pour un syndrome de menace (Figure 29), le taux de mortalité à 42 jours des patients dont la troponine I restait inférieure à 0,40 μg/l (taux de mortalité: 1 %) est significativement plus bas que celui dont la troponine I se trouvait au-dessus de 0,40 ng/l (taux de mortalité: 3,7 %; p< 0,001). Le risque 70 de mortalité croissait de manière régulière avec l’élévation du taux de troponine I [73,77]. Fig 29 .Relation quantitative entre libération de troponine et taux de mortalité dans les 42 jours. Une élévation même minime des troponines en cas d’IDM-NST définit ainsi un groupe de patients à haut risque de complications cardiaques (IDM, décès) à court ou à long terme. Une relation étroite existe entre le degré d’élévation des troponines et l’importance du risque de survenue de complications [74,79]. La difficulté à évaluer avec précision le risque dans cette population hétéroclite de patients et le défaut de prise en considération de ce risque sont probablement une explication à cette surmortalité, en plus de la comorbidité constatée par les auteurs. En effet, les SCA sans sus-décalage du segment ST regroupent des patients avec des facteurs de risque cardiovasculaire, des antécédents, des présentations clinique, biologique et électrocardiographique extrêmement variables et qui ont donc un risque évolutif tout aussi variable. Tous les critères vus précédemment ont leur place dans la stratification du risque [74]. Le critère le plus couramment utilisé est un score composite, le score TIMI. Le calcul de ce score repose sur sept critères simples et rapidement accessibles. Ce score est bien corrélé au pronostic des 71 patients. Il est ainsi couramment utilisé dans les choix thérapeutiques (Figure 31) [64]. Fig.30. Calcul du score TIMI (Calcul du score selon les items (à gauche) et évolution: mortalité toute cause, infarctus ou revascularisation en urgence avant j14 en % selon le score TIMI (à droite)) L’efficacité comparée de TnI et TnT pour la stratification du risque en cas d’IDM-NST, est démontrée [78]. Par ailleurs, l’absence d’élévation des troponines en cas de syndrome coronarien (qui définit l’angor instable) ne signifie pas l’absence totale de risque, et ne doit pas faire éliminer sans exploration complémentaire de la maladie coronarienne [69,75]. 1-4-Rôle des troponines dans la prédiction de l’efficacité des traitements par HBPM et inhibiteurs des glycoprotéines plaquettaires (GP) IIb-IIIa: Les infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (syndrome coronarien aigu avec troponine positive) sont le plus souvent secondaires à une occlusion transitoire liée à un thrombus essentiellement plaquettaire, au niveau d’une plaque instable. Ils ne sont pas améliorés par les fibrinolytiques, mais au contraire par les agents antiplaquettaires [64]. L’étude FRISC montre que parmi les patients avec SCA sans sus-décalage du segment ST, seuls ceux qui présentent une élévation de TnT, bénéficient du 72 traitement par héparine de bas poids moléculaire (HBPM). Il existe dans ce groupe une réduction à court terme de mortalité et d’IDM [46,61,68]. L’étude CAPTURE (890 patients) qui regroupe des patients avec angor instable réfractaire nécessitant une angioplastie coronaire, met en évidence une diminution du pourcentage d’événements cardiaques à court terme et à 6mois chez les patients avec élévation de TnT avant angioplastie coronaire et recevant de l’abciximab [73,75]. Les patients sans TnT ont un faible pourcentage d’événements et n’ont pas de bénéfice à un traitement par abciximab [78]. Chez les patients avec SCA sans sus-décalage du segment ST et qui présentent une élévation des troponines, le bénéfice combiné d’une stratégie invasive associée aux HBPM ou aux inhibiteurs des GP IIb-IIIa a été validé [76,80] ( Figure 31). Fig. 31. Bénéfice du traitement « agressif » (colonnes sombres) chez les patients ayant une troponine positive :TIMIIIB(enoxaparine);FRISC(dal-teparine) ; CAPTURE (abciximab) ; PRISM (tirofiban) ; TACTICS (traitement invasif). Colonnes claires : traitement « conventionnel». Dans chacune de ces études, aucun bénéfice du traitement n’était retrouvé dans le groupe de patients ayant des troponines négatives (résultats non présentés sur la figure). 2- Infarctus périopératoire 2-1. Chirurgie non cardiaque Depuis le travail d’Adams et al, la supériorité des troponines cardiaques sur la CK et même la CK-MB pour la détection des infarctus myocardiques 73 périopératoires est bien documentée. Cela s’explique aisément par une sensibilité supérieure et surtout une parfaite cardiospécificité, fondamentale car les lésions musculaires périphériques sont toujours présentes en cas de chirurgie. Ce dernier point est d’autant plus important que l’ECG est souvent peu contributif et que la plupart des nécroses sont sans onde Q [73,81]. Quelle est la signification de ces modifications? Plusieurs études ont montré qu’il existait une relation entre une élévation des troponines en postopératoire et le risque de complications cardiaques. Ainsi, Lopez-Jimenez et al. ont montré qu’une TnT > 0,1 ng/ml (et non les CK-MB) était corrélée à la survenue, dans les six mois, de décès d’origine cardiaque, d’IDM non léthal, et d’admission pour angor instable. Après chirurgie vasculaire, Kim et al rapportent une augmentation par un facteur six du risque de mortalité à six mois chez les patients ayant une TnI>1,5ng/ml postopératoires (analyseur [64]. Les Dade-Behring) résultats de dans l’étude les trois publiée premiers récemment jours par Landesberg et al. sont encore plus démonstratifs: en prenant une valeur seuil basse, tenant compte des nouvelles recommandations, l’élévation des troponines, retrouvée chez 24% des patients après chirurgie vasculaire, est un facteur indépendant associé à la mortalité à presque trois ans [73]. Ainsi après chirurgie majeure non cardiaque, une élévation des troponines cardiaques, aussi minime soit-elle, permettrait d’identifier des patients à haut risque, comme au cours des SCA. Les conséquences pratiques sur l’optimisation de la prise en charge de ces patients restent à préciser [61,64,73]. 2-2. Chirurgie cardiovasculaire: La survenue d’une nécrose myocardique, chez les opérés, mise en évidence par la troponine I est de l’ordre de 5 % à 6 %, alors que pour les CKMB elle n’est que de 2 % à 5 %. Le dosage de la TnI permet, grâce à sa grande 74 spécificité, de diagnostiquer l’évolutivité d’une maladie coronaire pendant la période périopératoire [69,82]. En chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle (CEC), les seuils de positivité sont entre 12 et 15 ng/ml. En dessous de ce seuil, il n’existe pas de complications cardiaques et l’élévation de la troponine n’est due qu’au dommage myocardique consécutif à la CEC, la canulation et la cardioplégie [64,69]. À l’inverse, un taux supérieur au seuil est le reflet de complications cardiaques. La troponinémie mesurée 20 heures après la fin de l’intervention est un facteur pronostique indépendant de complications cardiaques majeures et de mortalité [83]. La suspicion d’ischémie doit faire pratiquer ce dosage dans les périodes pré- et postopératoires, lorsque les symptômes décrits et les modifications électriques (ECG de repos) évoquent une évolutivité de la maladie coronaire [73,82]. En chirurgie cardiovasculaire, en l’absence d’utilisation de la CEC, le dosage de la troponine a les mêmes indications qu’en cardiologie [69]. En chirurgie vasculaire extra-cardiaque (réparation aortique), la technique chirurgicale se divise en deux catégories: la chirurgie par sternotomie et la chirurgie par thoracotomie gauche avec hypothermie profonde. La troponine, dans la première catégorie, a des indications identiques à celles de la chirurgie cardiaque. En revanche, dans la seconde catégorie, les seuils de positivité ont été relevés jusqu’à 20 voire 22 ng/ml. Au-dessus de ce seuil, la menace de complications est réelle, en dessous elle est faible [64,73]. Le rôle pronostique de la troponine n’est pas aussi évident lors de la chirurgie aortique sans CEC. La corrélation entre complications cardiaques et élévation de la Tn est réelle à la phase initiale, mais il n’existe pas à long terme de différences de morbidité et de mortalité entre les patients à Tn positive et les patients à Tn négative [73]. 75 De façon intéressante, plusieurs études récentes ont montré que le pronostic à moyen et à long terme était associé au degré d’élévation des marqueurs de la nécrose, que ce soit les CK-MB ou la TnI [64]. 3-Autres situations cliniques 3-1. Embolie pulmonaire Dans l’embolie pulmonaire, il peut y avoir une élévation de la troponine chez 20 à 40 % des patients victimes d’embolie modérée à sévère [56,65], voire jusqu'à 50% selon d'autres auteurs [84]. La cinétique d’augmentation plasmatique est différente de celle des syndromes coronariens aigus: détection à partir de 6 à 9 heures, pic à 10 heures, disparition dès 40 heures. La présence de dilatation ventriculaire et le nombre de défects de perfusion sur la scintigraphie pulmonaire sont corrélés à la valeur absolue de troponine et à son augmentation [69]. La possibilité, rare, de survenue d’un infarctus myocardique à la phase aiguë d’une embolie pulmonaire (EP) avait déjà été rapportée [64]. L’élévation de Tn dans l’EP est un facteur de gravité indépendant, que ce soit en présence ou en absence d’atteinte coronaire. L’élévation de la TnI signe l’existence d’une atteinte myocardique même minime [85]. Son taux est le reflet de la gravité de l’EP [84,85]. Le dosage de la Tn intervient dans la stratification du risque et dans la stratégie de prise en charge. La TnI et la TnT sont corrélées aux résultats de l’ECG et de l’échocardiographie. La valeur pronostique négative des deux Tn est très élevée (environ 92 %) ce qui suggère que l’absence d’élévation de la Tn est synonyme de bon pronostic [69,85]. L’association entre la gravité de l’EP et la positivité des troponines est renforcée par les résultats de Giannitsis et al. qui ont rapporté une mortalité hospitalière beaucoup plus élevée chez les patients ayant une TnT >0,1ng/ml [64,84]. De 76 plus, elle est corrélée au risque de récidive d’embolie pulmonaire et de développement de choc cardiogénique [56]. Les mécanismes évoqués permettant d’expliquer l’augmentation de troponine sont essentiellement l’augmentation des pressions ventriculaires droites diminuant la perfusion des couches endocardiques à l’origine de microinfarctus «droits» [65,84]. 3-2. Myocardite La myocardite est caractérisée par une infiltration du myocarde par des leucocytes avec une nécrose ou une dégénérescence des myocytes, focale ou diffuse. Elle est le plus souvent d’origine virale. Sa présentation clinique et son évolution secondaire sont très variables. Les troponines sont élevées, plus souvent que les CK-MB, dans 30 à 40 % des cas voire plus [64,86]. Les cas négatifs sont essentiellement liés au délai entre le début de l’inflammation et le dosage [73]. Contrairement aux SCA, il ne semble pas y avoir de corrélation entre l’élévation des troponines et l’évolution ultérieure des patients [84,87]. De façon similaire, il a été montré que malgré que la troponine n'existe pas dans le péricarde [84] ,20 à 30 % des patients ayant une péricardite aiguë avait une TnI positive [56,87]. Un sus-décalage du segment ST est souvent retrouvé dans le groupe troponine positive, en l’absence de pathologie coronarienne [87]. Cette positivité peut être interprétée comme une atteinte myocardique associée dans le cadre d’une virose. La positivité des troponines cardiaques devant une douleur thoracique peut à tort orienter vers le diagnostic de SCA, mais la coronarographie sera normale [73]. Comme au décours de la myocardite, il ne semble pas y avoir d’association avec le pronostic (taux de complications à deux ans identiques) [86,87]. 77 3-3. Choc septique Parmi les patients qui sont traités dans les unités de soins intensifs pour septicémie ou syndrome réaction inflammatoire systémique (SIRS), des taux élevés de cTn ont été détectés dans 36% (TnT> 0,1 ng / ml) à 85% (TnI. 0,1 ng/ml) de cas. Ce large éventail de prévalence est principalement du aux différentes causes sous-jacentes de septicémie, les différents dosages de troponine utilisés, et les différentes valeurs limites qui ont été appliquées [84]. Des lésions significatives des artères coronaires étant exclues, indiquant que d'autres mécanismes sont à l'origine de cette élévation de troponine. L'une des raisons de libération de troponine des cellules myocardiques endommagées pourrait être l’inadéquation entre la demande myocardique en oxygène et ce qui est fourni,ou "Dysoxie coronaire"[56]. Une étude faite en 2000 sur 46 patients traités pour un choc septique a mis en évidence une élévation de la troponine I et T chez respectivement 50 et 36 % des patients. La mortalité du groupe avec la troponine I augmentée était plus élevée. Une dysfonction du ventricule gauche y était le plus souvent associée et dans aucun des deux groupes, des modifications de l’ECG évocatrices d’ischémie n’ont été constatées. Chez la plupart des patients décédés et autopsiés, il n’a pas été constaté de nécrose myocardique [73]. Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer cette élévation des troponines: anomalies de la microcirculation, cytokines circulantes, effet direct des toxines bactériennes, myocardite bactérienne, hypoperfusion myocardique par hypotension artérielle, utilisation de substances vasopressives, élévation des pressions de remplissage du ventricule gauche [73,84] 78 3-4. En réanimation Plusieurs études retrouvent chez des malades de réanimation, une association entre l’élévation des troponines et un risque plus élevé de complications graves et de décès [88]. Dans d’autres situations aiguës, telles que l’hémorragie de la délivrance ou les accidents vasculaires neurologiques, il est fréquent que les patients aient un certain degré de souffrance myocardique, reflétée par des concentrations élevées de troponine cardiaque. Dans toutes ces études, une association est retrouvée entre le pronostic et la positivité des troponines [73]. Il a été récemment rapporté des cas d’élévations modérées de troponines au cours de tachycardies jonctionnelles soutenues, en l’absence de toute pathologie coronarienne documentée. Ces observations illustrent bien la très grande sensibilité de ces marqueurs [64]. 3-5. Troponines et hémorragies méningées Dans près de 20 % des cas, les patients ayant une hémorragie méningée ont une élévation de troponine [64]. Les études récentes retrouvent une association entre l’élévation de la troponine et la gravité de l’état neurologique, les modifications de l’ECG et l’altération de la fonction systolique du VG et/ou l’existence d’anomalies de la cinétique segmentaire [89]. L’hypothèse retenue pour expliquer cette élévation est une origine «neurologique» par augmentation des catécholamines à des concentrations délétères pour le myocarde (élévation essentiellement locale), plutôt qu’une maladie coronarienne décompensée [64,89]. 3-6. Troponines et transplantation cardiaque L’association entre rejet du greffon et élévation des troponines reste controversée: pour certains le dosage des troponines n’a pas de valeur pour le 79 diagnostic de rejet aigu, alors que d’autres ont trouvé que le dosage des troponines pouvaient aider dans le dépistage des malades ayant un rejet [84]. En 1998 Dengler et collègues ont trouvé que les taux de TnT s'élèvent en parallèle avec la sévérité du rejet du greffon selon le système de graduation de la ISHLT (International Society of Heart and Lung Transplantation). Dans le groupe de rejet sévère (ISHLT grade 3 et 4), presque tous les patients avaient des valeurs élevées de TnT; si la TnT était négative un rejet significatif pouvait être exclu avec une probabilité 96.2% [90]. Enfin la persistance d’une élévation chronique des troponines au décours de la greffe serait le témoin d’un risque accru de développement futur d’une maladie coronaire du greffon [64]. 3-7. Traumatismes En pathologie traumatique, que ce soit chez le polytraumatisé ou lors d’un traumatisme thoracique mineur, la contusion myocardique peut être responsable d’une élévation de la TnI et de la TnT. Leur dosage permet de dépister une éventuelle défaillance cardiaque grâce à une meilleure sensibilité et une plus grande spécificité qu’avec les CK-MB. Cet aspect est controversé dans différentes études [73]. En effet, l’apport diagnostique et prédictif de la Tn dans les traumatismes thoraciques fermés, mineurs voire modérés, est faible. Ainsi, chez les patients qui sont hémodynamiquement stables, l’ECG 3 heures après l’admission et le monitorage sont suffisants pour détecter la contusion myocardique. À l’opposé, chez les polytraumatisés avec ou sans atteinte thoracique le dosage de la Tn retrouve toute sa valeur. En dehors des lésions directes dues au traumatisme, le muscle cardiaque peut être atteint indirectement par des lésions à distance en fonction de la gravité du traumatisme. Les mécanismes physiopathologiques impliqués sont complexes. L’état hyperadrénergique est responsable des actions prolongées de la 80 noradrénaline, du neuropeptide Y sur le myocarde, entraînant une désensibilisation des bêtarécepteurs, une vasoconstriction coronaire [69]. 3-8. Insuffisance cardiaque Une élévation des troponines est ainsi retrouvée chez 20 % des patients en insuffisance cardiaque, même sans cardiopathie ischémique associée, et est proportionnelle à la sévérité de la dysfonction ventriculaire. Cette élévation semble également être corrélée à un mauvais pronostic vital à court et long terme. Durant une étude ayant suivi 98 patients, hospitalisés pour aggravation d’une insuffisance cardiaque chronique, sur une période de 451 jours et pour lesquels un dosage de la troponine T avait été pratiqué à l’admission, la troponine T fut reconnue comme facteur prédictif indépendant de décès de cause cardiaque (p < 0,05) et d’événements cardiaques (p < 0,01) [73]. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque, quelle soit d'origine ischémique ou non, résulte de la perte progressive en myocytes causé par la nécrose et l'apoptose. Des facteurs supplémentaires, y compris, l'activation du système rénine angiotensine aldostérone et du système nerveux sympathique ainsi que les médiateurs de l'inflammation peuvent contribuer aux lésions myocardiques [84]. 3-9- Insuffisance rénale chronique: Les principales conclusions de la littérature dans le sujet sont reproduites dans le chapitre suivant. 5- Divers : 5-1 Détresse respiratoire aigue : L’association de l’insuffisance cardiaque (droite ou gauche) à la bronchopneumopathie obstructive (BPCO) est fréquente lors d’une dyspnée aiguë. Le dosage de la TnIc, dès l’admission, permet de détecter une souffrance myocardique. L’identification de la défaillance cardiaque modifie la stratégie thérapeutique. La TnIc est un facteur pronostique 81 de mortalité indépendant chez les patients BPCO en détresse respiratoire aiguë. Ce dosage permet de stratifier les patients en haut risque et faible risque indépendamment de la PaO2 [69]. 5-2 Intoxications médicamenteuses: Lors de certaines intoxications, la prévention de la défaillance cardiaque nécessite des dosages précoces de la TnI; c’est le cas de l’intoxication par la colchicine, la cocaïne et le monoxyde de carbone. Les mécanismes entraînant les lésions myocardiques sont multiples: spasmes coronaires et poussée hypertensive pour la cocaïne, collapsus cardiovasculaire pour la colchicine. Le taux de TnI est corrélé au taux de carboxyhémoglobine. L’élévation du taux de TnI est un facteur de mauvais pronostic [56,69]. 5-3 Chimiothérapie anticancéreuse: La majorité des agents chimiothérapiques, sont cardiotoxiques et l’élévation précoce de la TnI est prédictive du degré d’atteinte myocardique [84]. 5-4 L'exercice physique intensif: Chez le sportif de compétition, le surentraînement, la fatigue chronique sont évalués par l’augmentation de la Tn qui est induite par l’acidose lactique, associée à la formation de radicaux libres, entraînant des altérations myocytaires [69,73] 5-5 Réanimation cardiopulmonaire/cardioversion: Au décours de l’arrêt cardiaque, hypotension et hypoxémie prolongée pendant la réanimation peuvent entraîner des lésions myocardiques évoluant pour leur propre compte. Le massage cardiaque externe, les cardioversions a fortiori répétées peuvent léser le myocarde et provoquer des augmentations de Tn. Ainsi 80 à 85 % des patients réanimés après un arrêt cardiocirculatoire peuvent avoir une augmentation de troponine circulante sans IDM sur des critères autopsiques, électrocardiographiques ou scintigraphiques (thallium) [56]. La liste n'est pas exhaustive, voir figure 32. 82 Causes d’augmentation : • Spécimen fortement hémolysé (une méthode de dosage de TnI) • Facteur rhumatoïde élevé (certains dosages de TnI) • Interférence due à la présence d’anticorps hétérophiles. • Phosphatase alcaline très élevée (une méthode de dosage de TnI). • Formation de microfilaments de fibrine dans la solution réactionnelle (certaines méthodes de dosage de TnI) :faux résultat élevé . • Macrocomplexe avec une immunoglobuline (TnI). • Effort physique extrême (épuisement vital). • Insuffisance rénale sous dialyse (surtout TnT). • Embolie pulmonaire (dysfonction temporaire du ventricule droit) : indicateur de risque. • Pneumonie lobaire aiguë. • Dystrophie musculaire de Duchenne (TnT) . • Cardiomyopathie autoimmune (syndrome des antiphospholipides catastrophique). • Hypertrophie ventriculaire gauche. • Myocardite infectieuse (inflammation de la couche médiane du muscle cardiaque). • Endocardite (inflammation de la couche intérieure des cavités cardiaques et des valvules). • Péricardite (inflammation de l’enveloppe du cœur). • Hypertrophie cardiaque primitive ou secondaire. • Ablation de tissu cardiaque par radiofréquence. • Maladie systémique sévère. • Choc septique (insuffisance cardiaque gauche). • Choc cardiogénique. • Cardioversion (faible augmentation chez un petit nombre de patients). • Réanimation cardiopulmonaire. • Insuffisance cardiaque congestive. • Amyloïdose généralisée primitive si atteinte cardiaque (indicateur de mauvais pronostic). • Chimiothérapie agressive. • Cardiopathie ischémique. •Tachycardie supraventriculaire • Angine instable à haut risque. • Contusions cardiaques (accident de la route, coups violents etc.). • Angioplastie coronarienne transluminale percutanée. • Chirurgie cardiaque. • Transplantation cardiaque. • Rejet d’une greffe cardiaque. • Rhabdomyolyse. • Polymyosite, dermatomyosite (surtout TnT) • Léiomyosarcome utérin malin. • Rhabdomyosarcome (TnT). • Médicaments ou drogues (ex. cocaïne) cardiotoxiques. • Infarctus aigu du myocarde. •Cirrhose •Hémorragie digestive Figure 32-Principales causes d’élévation du taux de troponine : selon [65,73, 84,92 ,93] 83 Troponine et insuffisance rénale chronique : Principales conclusions de la littérature I- Généralités : Les maladies cardiovasculaires sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de maladie rénale. Par conséquent, le diagnostic des syndromes coronariens aigus est important chez ces patients. Cependant, les patients en insuffisance rénale chronique ont plus de chance de faire des présentations atypiques d'ischémie myocardique. On a utilisé les taux de créatine-kinase-MB (CK-MB) dans l’évaluation clinique des syndromes coronariens aigus, mais l’interprétation de l’élévation de ces taux chez les patients souffrant d’insuffisance rénale est compliquée par des augmentations non spécifiques qui sont indépendantes des lésions coronariennes probablement par surexpression des CK-MB par le muscle au cours de l’insuffisance rénale chronique. La troponine est le gold standard pour le diagnostic des syndromes coronariens aigus, mais l’on comprend toujours mal les répercussions de la maladie rénale et de la dialyse sur l’utilité diagnostique et pronostique de ce test. Dès la commercialisation de trousses de dosage des troponines cardiaques, de très nombreuses études sur l’utilisation de ces marqueurs, la troponine T en particulier, ont été publiées chez l’insuffisant rénal. Cependant, des résultats contradictoires ont été rapportés dus, au moins en partie, à l’insuffisance des cohortes de patients sur lesquels portaient ces études ainsi qu’à celle du temps de suivi n’excédant pas deux ans. Aujourd’hui, le recul devient suffisant et il est possible de tirer des conclusions avec un certain consensus entre les différentes études, même si le mécanisme de la libération 84 de la troponine n’est pas encore clairement établi: nécrose, apoptose ou encore augmentation de la perméabilité membranaire du cardiomyocyte [65]. II- Il existe une fréquente élévation de troponines chez les insuffisants rénaux hémodialysés asymptomatiques. Les insuffisants fréquemment une rénaux élévation de chroniques TnT (et hémodialysés de TnI) alors présentent qu’ils sont asymptomatiques (c’est-à-dire qu’ils ne présentent aucun signe clinique ou ECG de souffrance myocardique aiguë). La fréquence d’élévation de TnT avec l’immunodosage de dernière génération est > 80 % au seuil 99e percentile, > 50 % au seuil 10 % CV, et de l’ordre de 20 % au seuil > 0.1 μg/L dans une étude récente (seuils qui correspondent aux recommandations actuelles des sociétés savantes) [84]. De plus, les concentrations de TnT sont supérieures à celles de TnI chez les IRC hémodialysés asymptomatiques [84,94]. Chose qui a laissé certains auteurs prédire que la TnI est plus spécifique pour le diagnostic et le pronostic des ischémies myocardiques chez les patients en IRC. Cependant,cette différence de sensibilité entre les deux marqueurs pourrait être la conséquence d’une sensibilité analytique plus faible de la troponine I par rapport à celle de la troponine T [92]; cette différence pourrait également correspondre à une libération plus importante de troponine T que de troponine I dans cette pathologie: il est ainsi proposé que les troponines ne proviennent que de leur pool cytosolique, celui de la troponine T étant plus important que celui de la troponine I [65,92]. Une autre piste récemment explorée est celle du mécanisme d’élimination de la troponine : il n’est pas connu précisément mais compte tenu de la grande taille de la troponine, elle pourrait être éliminée par le système réticuloendothélial; en outre, la troponine T est fragmentée en éléments suffisamment petits pour être excrétés par le rein, pouvant également 85 expliquer la prévalence élevée de la troponine chez les patients avec insuffisance rénale sévère [73]. Toutefois même si le rein était partiellement responsable de l'épuration de la troponine, cela n'explique pas pourquoi la troponine est libérée par le cœur. En addition, les résultats préliminaires des analyses du western blot ont échoué à impliquer le tissu rénal comme source de la TnT cardiaque sérique chez les patients avec insuffisance rénale [97]. III- L’élévation des troponines n’est pas liée à un manque de spécificité chez les IRC hémodialysés. À l’inverse de la CK-MB, il est maintenant admis que les isoformes cardiaques de TnI ou de TnT (avec les Ac de dernière génération, excluant ainsi la possibilité d'une réaction croisée) ne sont pas exprimés dans le muscle squelettique au cours de cette pathologie et qu’une élévation de ces isoformes dans le sérum est vraiment d’origine cardiaque [64]. Afin d’évaluer la spécificité d’une élévation du taux de TnI chez les patients dialysés, Diesel et ses collègues ont mesuré les taux de troponine I chez 144 patients asymptomatiques ambulatoires sous hémodialyse pendant une période prolongée. Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient des signes cliniques ou électrocardiographiques d’ischémie cardiaque récente ou actuelle. Les valeurs de la TnI ont été divisées en valeur négative, limite et positive. Les résultats sont présentés au tableau IX. Tableau IX: La spécificité de la troponine I chez 144 patients asymptomatiques sous hémodialyse. 86 Les caractéristiques des patients, comprenant la présence d’hypertension, de diabète, d’antécédents d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque congestive et d’hypertrophie ventriculaire gauche, ont été comparées entre les groupes présentant des valeurs de TnI négatives et limites. Le seul facteur significatif différenciant ces groupes était la présence d’antécédents d’angor stable plus de trois fois par semaine dans le groupe ayant obtenu une valeur limite. Ainsi, bien que selon des critères cliniques et électrocardiographiques, il n’y avait aucun signe d’ischémie cardiaque actuelle, les valeurs limites de la TnIc peuvent indiquer une « microlésion» cliniquement silencieuse du myocarde [96]. IV- L’élévation des troponines est d’origine myocardique. L’élévation de TnT en l’absence d’ischémie myocardique aiguë chez les IRC hémodialysés est la conséquence d’une atteinte myocardique mineure “infra-clinique”. Il est possible que les patients en insuffisance rénale chronique terminale soient probablement plus susceptibles de présenter des épisodes de micro infarctus cliniquement silencieux, en raison de la haute incidence de maladie des artères coronaires chez cette population [97]. Une étude effectuée en 1998 sur 45 biopsies de muscles squelettiques de patients en IRC démontrait que bien que les deux anticorps monoclonaux utilisés par Roche pour le dosage de la TnT puissent chacun se lier à des isoformes de TnT dans les muscles squelettiques, cette liaison n'entraînait pas de faux positifs dans le test sanguin de 2ème génération de Roche. Ces résultats furent par la suite confirmés par Fredericks et al. qui comparèrent la composition en TnT de biopsies de muscles obliques extérieurs prélevés chez 19 patients IRC en cours de transplantation rénale et chez 5 donneurs de reins vivants. D'infimes quantités de TnT étaient mesurées dans 2 des 5 extraits cytosoliques des biopsies des sujets contrôles et dans 9 des 19 extraits provenant des patients en IRC sans relation 87 cependant avec l'augmentation sérique de TnT. Celle-ci n'était décelable qualitativement ans aucun des échantillons musculaires ni par immunodétection ni par immunohistochimie en utilisant les mêmes anticorps monoclonaux que ceux du test de Roche de 2ème Génération. Les auteurs concluaient que l'urémie n'affecte pas le contenu en TnT du muscle oblique extérieur et que la TnT mesurée dans le sérum des patients en IRC ne proviendrait pas des muscles squelettiques. Cependant, en ce qui concerne le mécanisme de la souffrance myocardique, la maladie athéromateuse n’est pas la seule explication avancée. En effet, l’artériosclérose est une des explications mais la fibrose myocardique, l’hypertrophie de l’épaisseur intima-média, une péricardite urémique peuvent contribuer eux aussi à diminuer le flux sanguin coronaire et provoquer des lésions ischémiques parfois minimes [73]. Il existe des données indiquant que les TnT et les TnI sont augmentés chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque en l'absence d'ischémie aiguë. Les patients atteints d'insuffisance rénale ont une haute incidence et prévalence d'insuffisance cardiaque, et des données épidémiologiques suggèrent que la prévalence de l'insuffisance cardiaque augmente au cours de la transition d'une légère insuffisance rénale à l'IRT [95]. La présence d'hypertrophie ventriculaire gauche est significativement corrélée avec l'élévation de troponine chez les patients en IRT en l'absence d'ischémie myocardique. Il est possible qu'au cours de l'insuffisance cardiaque ou l'hypertrophie myocardique, le mécanisme de libération de troponine est différent reflétant ainsi des changements dans l'ensemble des métabolismes des protéines myocardiques [97]. Parmi les autres hypothèses formulées on retrouve l'état de surcharge et les fluctuations de volume à l’origine d’une surcharge du travail myocardique, 88 et la dysfonction endothéliale (liée au stress oxydatif et à l’inflammation). Des anomalies du catabolisme et des différences dans la libération ou la détection des formes complexées et libres des troponines (il est probable que de petits fragments immuno-réactifs de TnT s’accumulent en cas d’insuffisance rénale chronique) contribuent également à expliquer l’élévation plus fréquente de TnTc chez les IRC hémodialysés asymptomatiques [96]. V- L’hémodialyse semble jouer un rôle sur la concentration de troponines. Quelle que soit la méthode d'épuration ou la membrane utilisée, les niveaux de TnI baissent de 86% du pré au post dialyse. Cependant, le pourcentage de patients avec élévation de troponine T était augmenté en post dialyse probablement à cause de l'hémoconcentration. Bien que les membranes utilisées dans leur étude devrait n'épurer que les molécules avec une masse maximale inférieure aux formes de Tn T et Tn I intactes, les auteurs ont spéculé que les les Tn I ,peuvent etre absorbé par la membrane de dialyse en raison de leur hydrophobicité[97]. Si certaines études ont rapporté une élévation de TnTc après hémodialyse D'autres n'ont rapporté aucune différence sur l’évolution des concentrations de TnT avant et après hémodialyse [94]. En effet, comme cela est indiqué au tableau X, une étude n’a constaté aucun changement significatif dans les taux de TnI ou de CK-MB avant ou après l’hémodialyse. Cette constatation concorde avec d’autres rapports. Par conséquent, il semble qu’il n’y ait pas d’interaction clinique importante entre la fonction rénale, l’hémodialyse et les taux de TnI, sauf éventuellement dans les cas d’insuffisance rénale grave aiguë [96]. 89 Tableau X: Effet de l’hémodialyse sur la troponine I et la créatine Kinase-MB VI- Valeur pronostique de la troponine chez les hémodialysés chronique Le pronostic (toutes causes de mortalité comprises) des patients en insuffisance rénale terminale et même avec des élévations minimes de TnT est deux à 5 fois supérieur à celui des patients avec des valeurs indétectables [46]. Plusieurs larges études observationnelles ont clairement montré que des concentrations élevées de TnT chez les patients avec insuffisance rénale chronique terminale sont des facteurs indépendants de mortalité cardiaque à court et à long terme. Dans une étude prospective de Apple et al. Sur 733 hémodialysés chroniques le taux de mortalité à deux ans augmente avec l'augmentation de la TnT atteignant 47% pour une valeur de TnT>0.1 ng/ml. Le risque relatif ajusté de mortalité pour une élévation de TnT (au 99ème centile) été de 3.9. L’élévation de TnT possède également une valeur pronostique chez les IRC admis pour syndrome coronarien aigu et une valeur de stratification du risque de complications cardiovasculaires chez les insuffisants rénaux. En effet, il a été démontré de façon convaincante dans l’étude GUSTO IV (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries IV), avec plus de 7000 patients, que chez les patients ayant une douleur thoracique, quelle que soit la clairance de la créatinine, la TnT était un facteur prédictif d’événements cardiaques [64]. 90 VII- La TnT possède une valeur pronostique supérieure à celle de la TnI chez les IRC hémodialysés asymptomatiques: Concernant la troponine T cardiaque, il est maintenant admis que ce marqueur est un facteur prédictif indépendant de toutes les causes de mortalité chez les patients hémodialysés. De plus, la concentration de troponine T chez ces patients peut être corrélée à la masse du ventricule gauche. Une augmentation de la troponine T cardiaque est également observée chez des patients sous dialyse péritonéale, ce marqueur étant là encore un facteur prédictif de mortalité. Enfin, récemment, une étude effectuée chez des patients en insuffisance rénale terminale suggère que ce marqueur est un facteur prédictif indépendant de mortalité et, ceci, dès avant la prise en charge par dialyse [65]. En revanche, dans une étude récente avec un suivi de deux ans et en excluant lors de l’inclusion tout patient ayant une pathologie cardiaque associée, Khan et al. concluent que la troponine I cardiaque, contrairement à la troponine T, aurait un rôle prédictif de mortalité limité chez les insuffisants rénaux chroniques sous dialyse [65]. C'est pour cela que, la US Food and Drug Administration a recommandé l'utilisation de TnT pour la stratification de risque des patients en IRT [84]. VIII- L’élévation de TnT chez les IRC hémodialysés justifie une évaluation cardio-vasculaire approfondie Les patients en IRC hémodialysés avec des taux sériques de troponine élevés doivent être traité avec une modification agressive des facteurs de risque (aspirine, antihypertenseurs, IEC….). Si l'échocardiographie révèle une dysfonction du VG (particulièrement retrouvée chez les patients en IRC diabétiques), des thérapeutiques appropriées doivent être instaurées à des doses adéquates. L'angiographie coronaire est le gold standard pour établir le 91 diagnostic de maladie coronaire et doit être considérée, particulièrement chez les patients candidats pour la transplantation rénale [97]. La décision d'utiliser une revascularisation percutanée ou chirurgicale dans cette population de patients est complexe, vu que ces patients ont généralement des lésions coronaires sévères le plus souvent, des taux élevés de re-sténose et une plus haute morbidité et mortalité péri interventionnelle [96,97]. Il n'existe pas des recommandations spécifiques en ce qui concerne la prise en charge thérapeutique des patients en IRC chez qui on suspecte un syndrome coronarien aigu et qui présentent une élévation sérique des troponines. Tous les patients en IRC admis pour syndrome coronarien aigu doivent bénéficier d'une stratification du risque selon leur stabilité clinique, les dosages des marqueurs cardiaques et selon les résultats d'électrocardiogramme 12 dérivations [97]. Pour la plupart des auteurs, une stratégie invasive et des traitements pharmacologiques (à doses adaptées) identiques à ceux recommandés chez les patients à fonction rénale normale doivent être entrepris [46,94], néanmoins avec un pronostic plus défavorable pour les patients en IRC [46]. IX- L’élévation de troponines chez les IRC hémodialysés asymptomatiques n’est pas un “faux positif”. Dans la pratique clinique, une élévation de la Tn est le plus souvent interprétée comme de faux positifs lorsque la maladie coronarienne a été exclue par l'angiographie coronarienne chez des patients présentant ou pas une symptomatologie clinique. Cet étiquetage est inapproprié et conduit souvent à la cessation de la poursuite du processus de diagnostic et par conséquent d'entreprendre un traitement adéquat [84]. L'utilité de troponine dépend en grande partie de la qualité du jugement clinique et le niveau de la probabilité 92 clinique. En effet, Le terme de faux positifs de troponine devrait être limité aux problèmes rencontrés sur le plan des méthodes et analyses des dosages. X- La troponine cardiaque chez symptomatiques atteints de maladie rénale: L'interprétation de la troponine cardiaque les patients chez les patients atteints d’insuffisance rénale qui sont hospitalisés pour des syndromes coronariens instables potentiels est importante. Martin et ses collègues ont étudié 56 patients atteints d’insuffisance rénale aiguë, chronique et de stade terminal dans une série de cas prospectifs d’observation dans un centre médical universitaire américain. La population de patients était caucasienne et comprenait environ 50 % d’hommes; l’âge moyen était de 60 ans. Seulement 6 patients présentaient une insuffisance rénale aiguë. Le taux de TnI a été mesuré entre 8 et 48 heures après l’admission et les patients ont été traités à la discrétion des médecins durant leur hospitalisation. La stratification du risque cardiaque comprenait l’usage de l’échocardiographie, de l’imagerie nucléaire et de l’angiographie selon la préférence du médecin. Le tableau XI résume les résultats de cette étude. Tableau XI: La troponine I chez les patients admis pour un syndrome coronarien aigu potentiel. Sur la base des résultats indiqués au tableau XII, la spécificité d’une élévation de la TnI était de 100 % et la valeur prédictive positive était de 100 %. Cependant, si l’on présume que les patients n’ayant pas subi un bilan coronarien ne souffraient pas de maladie coronarienne, la spécificité et la valeur 93 prédictive positive de la TnI diminuent pour atteindre 93% et 83%, respectivement. La sensibilité est de 94 % et l’intervalle de confiance est de 82 % - 100 %. La valeur prédictive négative est de 94 % ou de 97 % ajustée de façon similaire pour tenir compte des patients n’ayant pas fait l’objet d’un bilan [96]. 94 Matériel et méthodes Organisation et cadre de l'étude:ََ Il s'agit d'une étude prospective observationnelle et descriptive incluant 49 patients, qui a été menée au Centre d'Hémodialyse ATLAS de Marrakech (Maroc) recevant des patients appartenant au corps militaire et adressés par l'équipe médicale de l'Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech (HMA), étendue sur 13 mois allant du mois Janvier 2007 au mois Février 2008 (≃395 jours). Objectifs de l'étude : Les objectifs de cette étude étaient de : -Déterminer l'incidence des élévations asymptomatiques de la Troponine T chez des patients insuffisants rénaux chroniques en hémodialyse. -Comparer les deux groupes de patients étudiés: ceux avec élévation sérique de troponine T et ceux avec troponine T indétectable. -Tenter de ressortir les corrélations possibles en terme de pronostic chez les patients présentant des élévations sériques de troponine. Caractéristiques des patients: On a étudié 49 patients atteints d'insuffisance rénale chronique et traités par hémodialyse à raison de 3 fois par semaine et utilisant l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pour l'anticoagulation. Il s’agit en fait d’un collectif non sélectionné, car tous les patients suivis au centre d’hémodialyse Atlas de Marrakech et appartenant au corps militaire ont été inclus. La seule condition d'exclusion était une durée d'hémodialyse inférieure à 30 jours. 8 patients n'ayant pas été inclus dans l'étude; 3 ont quitté le centre sans qu'il y ait de moyens de les contacter. Les 5 autres patients ont refusés de pratiquer les dosages de troponine. 95 Chaque patient inclus a été informé et a donné son consentement pour participer à l'étude. Toute la population étudiée ne présentait aucun signe clinique évident d'ischémie myocardique aigue et n'avait pas d'antécédents d'angine de poitrine dans les 3 derniers mois et/ou d'infarctus du myocarde dans les derniers 12 mois. L'âge moyen des patients était de 52.9 ±16.71 ans, le Sex Ratio (H/F) était de 3.08. Les facteurs de risque cardiovasculaire présentés par cette population étaient comme suit : 36 patients étaient hypertendus (soit 73% es cas), 24 présentaient une dyslipidémie (soit 49%), 15 étaient diabétiques (soit 31%), 11 étaient fumeurs (soit 22%), 7 présentaient un ATCD coronarien (soit 14%), et 3 (6%) étaient obèses (18% présentaient un surpoids). La durée moyenne de dialyse chez ces patients était de 53 ±45 mois. Tous sont dialysés avec des filtres à perméabilité moyenne (medium-flux). La durée moyenne de dialyse est de 3 h 45 et le débit moyen de pompe à sang de 300ml/min. L'étiologie de la maladie rénale initiale était indéterminée dans 31% des cas, une néphropathie diabétique dans 29% des cas, une néphroangiosclérose dans 18% des cas, et une polykystose rénale dans 6% des cas. Méthode Analytique: Le bilan clinique initial comportait un interrogatoire et un examen physique de chaque patient, avec analyse des antécédents personnels notamment de facteurs de risque cardiovasculaire et de pathologie cardiaque, recherche de signes fonctionnels et physiques d'ischémie myocardique et récupération de la liste des thérapeutiques en cours. 96 L'étude du dossier médical se faisait parallèlement pour ressortir d'autres éléments tels que l'étiologie de la maladie rénale, la durée et les modalités de dialyse. A noter que le poids et la tension artérielle mentionnés dans l'étude ont été mesurés avant la dialyse. Les patients ont été considérés comme diabétiques si le taux de glycémie plasmatique dépasse 7mmol/l ou s'ils étaient traités par insuline ou par des antidiabétiques oraux. L'hypertension était définie comme une pression systolique ou diastolique courante ≥140/90 mmHg ou par la prise courante de thérapeutique antihypertensive. La dyslipidémie était définie par un taux de cholestérol total >5mmol/l et/ou un taux de Triglycérides>1.70mmol/l. Le diagnostic de maladie vasculaire périphérique était confirmé par l'évaluation clinique et par le Doppler artériel. La présence d’une coronaropathie était évaluée par l’existence d’antécédents d’angines de poitrine ou d’infarctus du myocarde, de lésions coronaires à l’angiographie ou encore d’une intervention de pontage ou d’une angioplastie coronaire. Dans le bilan biologique, on a recueilli les paramètres suivants: Urée et Créatinine sériques, Hémoglobine, Ferritinémie, Albuminémie, Protéine CRéactive (CRP), Parathormone (PTH), Cholestérol total, Triglycérides, CK MB et Troponine T. Le choix de la troponine T a été guidé par sa supériorité démontrée en tant qu'indicateur pronostique par rapport à la troponine I. Le dosage de la Troponine T a été effectué dans le laboratoire de biochimie et de toxicologie de l'Hôpital Militaire Avicenne. Le dosage a été 97 réalisée par "électrochimiluminescence" utilisant un immunodosage de 3ème génération: Troponin T STAT immunoassay ElecSys 2010 system, Roche Diagnostics, Indianapolis, Ind. Les techniciens de laboratoire qui ont effectués les dosages n'avaient pas connaissance de l'étude effectuée. Le prélèvement de sang a été effectué après un jeune de 12h, avec collecte en tube sec sans anticoagulant lors d’un examen systématique mensuel, avant la séance d’hémodialyse de début de semaine. Le sang était centrifugé à 1.500g pendant 10 minutes à température ambiante puis congelé à -70ºC jusqu'au dosage. La limite de détection de la TnT est 0,01 ng/l, la valeur seuil «CV inférieure et égal à 10 %» est de 0,03 ng/l et la valeur clinique recommandée pour l’infarctus aigu du myocarde est de 0,1 ng/l. Le reste des paramètres biologiques, dont les prélèvements de sang ont été effectués en prédialyse également, étaient analysés par les méthodes standards et les valeurs seuils sont celles de références en vigueur dans le laboratoire de biochimie et de toxicologie de l'hôpital militaire Avicenne. L'exploration paraclinique comportait: un électrocardiogramme effectué systématiquement chez toute la population étudiée et ont été réalisés et interprétés par les cardiologues de l'Hôpital Militaire Avicenne. A noter que l'interprétation de l'électrocardiogramme était faite sans la connaissance des taux des marqueurs biologiques, notamment troponine T et CK-MB. L'hypertrophie ventriculaire gauche à l'ECG a été définie par un indice de Sokolow > 35 mm. L'échocardiographie était pratiquée seulement en cas d'anomalies sur l'électrocardiogramme. Une oreillette gauche (OG) dilatée était définie à une valeur >40mm, un ventricule gauche (VG) dilaté était défini avec un diamètre télédiastolique du VG >56mm, et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) 98 définie par un Septum interventriculaire (SIV) >11mm et /ou une paroi postérieure (PP) > 11mm. La radiographie pulmonaire n'a pas été exigée. Sur le plan thérapeutique, on a noté si les patients étudiés recevaient l'un ou plusieurs des médicaments suivants: Aspirine, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), diurétiques et traitements hypolipémiants. Les données recueillies sur les cas de décès sont d'abord toute cause de mortalité comprise, puis on a sélectionné les étiologies cardiologiques définies comme décès lié à un infarctus du myocarde, à une insuffisance cardiaque congestive, à une cardiomyopathie, à une arythmie, ou à un arrêt cardiaque. A noter que la cause de décès n'a pas été confirmée par un examen post mortem. L'ensemble des données a été mentionné sur une fiche d'exploitation réalisée pour ce but (voir annexes). Méthode Statistique L'analyse statistique comportait dans un premier temps une étude descriptive avec calcul des fréquences brutes et des pourcentages pour les données qualitatives, et le calcul des moyennes, et d'un écart type pour les données quantitatives. La comparaison des données quantitatives a été effectuée par un test t de Student et la comparaison des données qualitatives a été faite par le test de Chi 2. Une valeur de p <0.05 est considérée comme significative. Comme la méthode de dosage de la troponine T a une limite de détection de 0.01ng/ml, tous les résultats ≤0.01 ng/ml ont été désigné comme 0.01 ng/ml pour les analyses statistiques. 99 RESULTATS : L’âge moyen des patients inclus dans l'étude est de 52.9 ans avec des extrémités d'age de 12 et 82 ans , 75 % des cas (37 patients) sont des hommes et 25% (12 patients) sont des femmes; le Sex Ratio (H/F) étant de 3.08. Le Tableau XII résume les caractéristiques cliniques des 49 patients étudiés. Caractéristiques du groupe Patients (N=49) Âge moyen (années) 52.9± 16.71 Durée moyenne du traitement par 53 ±45 hémodialyse (mois) Sexe (hommes), n (%) 37 (75%) IMC moyen (kg/m2) 25.33 ±7.5 Obésité, n (%) 3 (6%) Surpoids, n (%) 9 (18%) Hypertension, n (%) 36 (73%) Fumeurs, n (%) 11 (22%) Diabète, n (%) 15 (31%) ATCD coronarien, n (%) 7 (14%) Dyslipidémie, n (%) 24 (49%) Douleur thoracique n (%) 0 (0%) Maladie vasculaire périphérique, n (%) 4 (8%) Tableau XII-Caractéristiques cliniques de la population étudiée Ces patients sont en hémodialyse depuis 53 mois en moyenne (avec des extrêmes de 2 et 184 mois), soit depuis 4.4 années environ. Tous sont dialysés avec des filtres à perméabilité moyenne (medium-flux). La durée moyenne de dialyse est de 3 h 45 et le débit moyen de pompe à sang de 300ml/min. 100 L’analyse des facteurs de risque cardiovasculaire montre que 73 % (soit 36) des patients ont des antécédents d’hypertension, 49% (24) ont une dyslipidémie, 31 % (15) sont diabétiques, 22 % (11) sont fumeurs, 6 % (3) sont obèses (BMI > 30) et 18% (9) ont un surpoids (25<BMI<30). Sept patients (soit 14 %) ont des antécédents de maladie coronarienne diagnostiquée par la clinique, et par échocardiographie et/ou par cathétérisme cardiaque. Parmi la population étudiée une proportion de 8% (soit 4 patients) présente une maladie vasculaire périphérique confirmée par la clinique et par le Doppler artériel. Sur le plan de la symptomatologie clinique en rapport avec l'ischémie myocardique, aucun des patients ne présentent de douleur thoracique. Il convient de rappeler qu'il n'y a eu aucun tri des patients au préalable. Les principales étiologies de l’insuffisance rénale chronique sont pour 31% (15) indéterminée, une néphropathie diabétique dans 29% des cas (14), une néphroangiosclérose dans 18% (4) des cas, une polykystose rénale dans 6% (3) des cas une cause urologique dans 6% des cas (3) et une néphropathie interstitielle chronique dans 4% des cas (2), voir figure 33. Le reste des étiologies sont comme suit: Maladie de berger, néphropathie lupique et néphropathie uratique. 101 Ré p art it io n d e s é t io lo g ie s d e s né p hro p at hie s re nc o nt ré e s c he z la p o p ulat io n é t ud ié e 4% Ind é te rminé e 6% 6% 31% Né p hro p at hie d iab é tiq ue Né p hro ang io sc lé ro se 6% P o lyk yst o se ré nale C ause uro lo g iq ue 18% Né p hro p at hie int e rst it ie lle c hro niq ue Aut re s 29% Figure 33- Principales étiologies des néphropathies retrouvées chez la population étudiée Sur le plan biologique, en outre du dosage de la troponine T et de la CKMB, ont été effectué également les dosages des paramètres suivants: Urée et Créatinine plasmatiques, Albuminémie, CRP us, Hémoglobine, Ferritinémie, Parathormone, Glycémie, Cholestérol total et triglycérides. Les données du bilan biologiques sont reproduites dans le tableau XIII. 94% des patients étudiés (soit 46 patients) ont un taux d'hémoglobine <12g/dl avec une concentration moyenne de 9.66±2.51g/dl. Une CRP élevée dépassant 4mg/ml est retrouvée chez 53% des patients (soit 26 patients). L'albuminémie était inférieure à 35g/l dans 29% des cas (soit chez 14 patients) avec un taux moyen de 38.34±7.42g/l. La dyslipidémie a été notée chez 49% de la population étudiée (soit 24). Un taux de glycémie supérieur à 7mmol/l a été retrouvé chez 30% des patients. Le taux de parathormone sérique était en moyenne 334.8±259.9 ng/ml. 102 Le taux de CK-MB a fluctué entre 6 et 37 ng/ml avec un taux >12 ng/ml retrouvé chez 41 patients soit chez plus de 83% de la population étudiée. Pour la troponine T, un taux moyen est de 0.053±0.41 (avec des valeurs extrêmes 0.01 à 0.695 ng/ml). Des taux >0.01 ng/ml ont été retrouvés chez 45% des patients (22). Paramètre biologique Patients (N=49) Hémoglobine (g/dl) 9.66±2.51 Ferritinémie (ng/l) 248±157.89 Urée plasmatique (mmol/l) 34.75±13.02 Créatinine plasmatique (μmol/l) 1108±1146 Albuminémie (g/l) 38.34±7.42 CRP (mg/l) 45.10±120.17 Parathormone (ng/l) 334.8±259.9 Glycémie (mmol/l) 6±2.12 Cholestérol total (mmol/l) 3.54±1.32 Triglycérides (mmol/l) 1.7±2.13 Troponine T (ng/ml) 0.053±0.41 CK-MB (ng/ml) 17.23±6.02 Tableau XIII- Principales données du bilan biologique chez la population étudiée. -L'électrocardiogramme, effectué systématiquement chez la population étudiée, est normal dans 61 % (30) ,30% (15) des patients étudiés ont une hypertrophie du ventricule gauche (HVG), 16% (8) ont des troubles de rythme et/ou de conduction, 6% (3) ayant des anomalies du segment ST; il s'agit d'un cas de ST rigide en V5 V6 et 2 cas de surélévation ST en V5V6 (Tableau XIV). 103 Données de l'électrocardiogramme Patients (N=49) Normal n (%) 28 (57%) HVG n (%) 16 (32%) ACFA n (%) 3 (6%) ESV n (%) 2 (4%) Tachycardie sinusale n (%) 1 (2%) Troubles de conduction (BBD et BBG) n (%) Anomalies du segment ST n (%) 4 (8%) 3 (6%) Tableau XIV- Données de l'ECG dans l'ensemble de la population étudiée HVG=Hypertrophie Ventriculaire Gauche ACFA=Arythmie Complète par Fibrillation Auriculaire ESV=ExtraSystole Ventriculaire BBD/G=Bloc de branche Droit/gauche -La radiographie thoracique, non systématique, a été réalisée chez 10 patients (20% de la population étudiée); Elle est normale chez 6 patients (12%), la proportion de cardiomégalie est de 8% (4 patients). -L'échocardiographie, réalisée de façon sélective chez les patients présentant des anomalies à l'ECG soit dans 43% des cas (21 patients), nous a permis de ressortir les éléments suivant (voir tableau XV): Le nombre de patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche échocardiographique -telle qu'elle a été définie par l'opérateur- est de 19 patients soit 90% des patients ayant bénéficiés d'une échocardiographie et 38% de l'ensemble de l'échantillon étudié. La proportion de la dysfonction cardiaque est de 19% (4) des patients ayant bénéficiés d'une échocardiographie et 8% de l'ensemble de l'échantillon étudié. 104 Données de l'échocardiographie Patients (N=21) OG, moyenne (mm) 43.87 DTD VG, moyenne (mm) 50.60 DTS VG, Moyenne (mm) 36.26 FE VG, moyenne (%) 65.52 SIV, moyenne (mm) 13.79 PP, moyenne (mm) 13.25 Anomalie cinétique, n (%) 4 (19%) Tableau XV- Données de l'échocardiographie OG= diamètre de l'Oreillette Gauche DTD VG= Diamètre TéléDiastolique du Ventricule Gauche DTS VG= Diamètre TéléSystolique du Ventricule Gauche FE VG= Fraction d'Ejection du Ventricule Gauche SIV = Septum InterVentriculaire PP=Paroi Postérieure Sur le plan thérapeutique, on a noté les patients qui sont sous IEC et/ou Diurétiques et/ou Aspirine et /ou Traitement hypolipémiant. Les résultats obtenus sont les suivants (Tableau XVI): Une proportion de 30% (15 patients) sont sous Aspirine, les diurétiques sont pris par 18 patients (37% des cas) ,13 patients (26%) sont sous IEC et 16 patients (32%) prennent un traitement hypolipémiant. Médicaments Patients (N=49) Aspirine n (%) 15 (30%) IEC n (%) 13 (26%) Diurétique n (%) 18 (37%) Traitement hypolipémiant n (%) 16 (32%) Tableau XVI- Thérapeutiques cardiovasculaires. 105 Les cas de décès notés parmi la population étudiée pendant les 13 mois de suivi sont au nombre de 4 toute cause de mortalité soit un taux de mortalité globale de 8%, 3 sont d'étiologie cardiovasculaire, le 4ème cas de décès étant le résultat d'un accident domestique. Les causes cardiovasculaires des décès survenus sont: un cas d'arrêt cardiaque, et deux cas d'insuffisance cardiaque congestive. Tous les décédés présentaient des élévations sériques de troponine T. Nous avons divisé l'échantillon de patients étudiés en deux groupes que nous avons défini comme suit: Groupe 1: Patients insuffisants rénaux chroniques sous hémodialyse asymptomatiques (ne présentant pas de douleurs angineuses) ayant des taux élevés de TnT >0.01ng/ml Groupe 2: Patients insuffisants rénaux chroniques sous hémodialyse asymptomatiques ayant des taux indétectables de TnT. Dans le groupe 1, on a sélectionnée 3 sous groupes en fonction du taux de troponine T mesuré: Le sous groupe 1: représente l'échantillon de patients en IRC hémodialysés asymptomatique ayant des taux de TnT strictement supérieure à 0.01 et inférieure ou égale à 0.03 ng/ml. Le sous groupe 2: représente l'échantillon de patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés ayant des taux de TnT strictement supérieurs à 0.03ng/ml et inférieurs ou égale 0.1ng/ml. Le sous groupe 3: représente l'échantillon de patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés ayant des taux de TnT strictement supérieure à 0.1ng/ml. La prévalence des différents groupes dans l'échantillon étudié est représentée dans la figure 34. 106 Vingt deux patients (45%) ont des taux de TnT >0.01 ng/ml (Groupe 1) et 27 patients (55%) avec des taux de TnT indétectable (Groupe 2). Le sous groupe1 représente 10% (5) de la population étudiée, le sous groupe 2 représente 21% (10) et le sous groupe 3 représente 14% (7) du total de l'échantillon. Prév alenc e d'élév at io n de t ro ponin e T (TnT) dans la popul at ion ét udi ée 21% T r o p o n in e T in d e cta b le 55% T r o p o n in e é le vé e ; 4 5 % 14% 10% Tropo nine T indec t abl e 0.01<TnT≤0 .03(ng/ m l) 0.03<TnT≤0.1(ng/ m l) TnT>0.1ng/ m l Figure 34- Prévalence d'élévation de troponine T dans la population étudiée. Les caractéristiques cliniques du groupe 1 et 2 sont résumées dans le tableau XVII: -L'age moyen dans le groupe 1 est de 56.5± 18.5 ans, 90% de ce groupe sont des hommes, 41% (9 patients) sont diabétiques, 77% sont hypertendus, les fumeurs parmi ce groupe sont au nombre de 5 patients (23%), une proportion de 55% du groupe présente une dyslipidémie (12) et 4 patients présentent un ATCD coronarien (18%). La durée moyenne de dialyse de ce groupe de patients est de 22±47 mois. Les étiologies des néphropathies initiales sont dans 36% des cas (8 patients) une néphropathie diabétique, dans 27% des cas (6) Indéterminée et dans 16% des cas (3) une néphroangiosclérose. 107 Caractéristiques Groupe1 (N=22) T+ Groupe 2 (N=27) T - p Age moyen (années) 56.5± 18.5 48.5±11.3 <0.001 Sexe (hommes) % (n) 90% (20) 63% (17) <0.02 Diabète % (n) 41% (9) 22% (6) <0.01 HTA % (n) 77% (17) 70% (19) NS 18% (4) 11% (3) NS Tabagisme % (n) 23 % (5) 22% (6) NS Obésité % (n) 0%(0) 11% (3) 55% (12) 44% (12) 22±47 57.6±54 <0.001 4%(1) 11% (3) <0.001 ATCD coronarien % (n) Dyslipidémie % (n) Durée moyenne de <0.03 NS dialyse (mois) Maladie vasculaire périphérique % (n) Tableau XVII- Caractéristiques cliniques des groupes 1 et 2. Pour le groupe 2, l'âge moyen est de 48.5± ans, 63% (17) sont des hommes, et la durée moyenne de dialyse est de 57.6 ± mois. 22% (6) de ce groupe sont diabétiques, 70% (19) présentent une HTA, 7% (2) un ATCD coronarien et 11% (3) une maladie vasculaire périphérique. La dyslipidémie est retrouvée dans 44% (12) des cas et l'obésité dans 11% des cas. Une comparaison des caractéristiques cliniques de ces deux groupes de patients, nous a permis de ressortir les éléments suivants (Figure 35): Parmi les paramètres étudiés, ceux qui présentent une différence significative sont: l'âge, le sexe, la durée moyenne de dialyse, l'existence d'un diabète, d'une obésité et d'une maladie vasculaire périphérique. Les patients ayant une concentration de TnT supérieure à la norme sont plus âgés par comparaison aux patients avec TnT indétectable (56.5± 18.5 vs 48.5± ans, p <0.001). 108 Les hommes dans le groupe 1 sont plus prédominants (90% vs 63% ans le groupe 2, p<0.02). La durée moyenne de dialyse est plus longue dans le groupe 2 (22±47 vs 57.6± mois p<0.001). Le pourcentage de diabétiques dans le groupe 1 est supérieur à celui du groupe 2 (41% vs 22% p<0.01). L'obésité est retrouvée exclusivement dans le groupe 2. C om p a r a is on d e la p ré v a le nce d e s fa c te urs d e ris q ue c a r d iov a s c ua lire c he z le s p a tie nts a v e c é le va tion d e T nT e t 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 77% 70% 55% 44% 8% 10% é oi és ém D ys Su b O id li p ba Ta 11% it ie e sm gi H èt b ia D TA 0% ds 2 3 %2 2 % 22% rp 41% e po u r ce n ta g e ce ux a v e c T nT ind é te c ta b le F a cte u r s d e r is q u e ca r d io va s cu la ir e Pat ien ts av ec T nT él ev ée Pat ient s av ec Tn T i ndét ec tab le Figure 35-Comparaison de la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire dans les groupes 1 et 2. •La présence de coronaropathie est retrouvée chez 7 patients soient 14% de la population étudiée, la répartition détaillée de cette prévalence dans chaque groupe et sous groupe est représentée dans la figure 36. Sur les 7 patients présentant une coronaropathie, 4 parmi eux appartiennent au groupe 1 ce qui représente 8% du total de l'échantillon. Ce pourcentage se réparti comme suit: 2% appartiennent au sous groupe 1, 4 % au sous groupe 2 et 2% des cas au sous groupe 3. La proportion des patients coronariens dans le groupe 2 est de 7% (3). Elle est de 18% dans le groupe 1. 109 Ré partition de la pré vale nce de la coronaropathie dans la population é tudié e Pat i ent s ne prés ent ant pas d e c oronaropat hi e 6% 4% 2% 2% P a tie nts a ve c c orona r op a thie e t T nT ind é te c ta b le Pat i ent s av ec c o ronaropat hi e et 0 .03<TnT≤ 0.1ng/ m l Pat i ent s av ec c o ronaropat hi e et T nT>0.1ng/ m l 86% Pat i ent s av ec c o ronaroapt hi e et 0 .01<TnT≤0 .03n g/ ml Figure 36- Répartition de la prévalence de la coronaropathie dans la population étudiée •Sur le plan biologique, le tableau XVIII reproduit les données obtenues dans les groupes 1 et 2. Paramètres biologiques Groupe1 T+(N=22) Groupe2 T- (N=27) p 7±2.6 9.78±2.1 19.91±12.9 22.75±13.78 884.41±243.81 1258.33±657.2 35.77±4.68 40.44±6.8 NS 12 (54%) 14 (51%) NS CK-MB >12ng/ml, n (%) 17 (77%) 22 (81%) NS PTH (ng/ml) 349.5±300.2 323.66 ±276.4 NS Hémoglobine (g/dl) Urée (mmol/l) Créatinine (μmol/l) Albumine (g/l) CRP>5mg/ml, n (%) Cholestérol total (mmol/l) Triglycérides (mmol/l) 3.68 ±1.06 1.68±0.8 3.48±1.59 1.7±0.97 Tableau XVIII- Caractéristiques biologiques des groupes 1 et 2. 110 <0.01 NS <0.01 NS NS Une comparaison des données entre les groupes 1 et 2 permet de ressortir des différences significatives concernant les paramètres suivants: hémoglobine, et créatinine. En effet, le taux d'hémoglobine est plus bas dans le groupe 1 (7±2.6 g/dl vs 9.78±2.1 g/dl, p<0.01). Pour la créatinine sérique, son taux moyen est plus élevé dans le groupe 2 (T-) (1258.33±657.2 vs 884.41±243.81 μmol/, p<0.01) Dans le groupe 1, les résultats obtenus de l'électrocardiogramme sont les suivantes (tableau XIX): L'ECG est normal dans 50% des cas dans le groupe 1 et dans 63% des cas dans le groupe 2. Une hypertrophie ventriculaire gauche est présente dans 40% des cas pour le groupe 1 et dans 26% pour le groupe 2. Les troubles de conduction type BBD et/ou BBG représentent une proportion de 13% dans le groupe 1 et de 3% dans le groupe 2. Pour les troubles de rythme, l'ACFA est retrouvée dans 9% des cas dans le groupe 1 et dans 3% dans le groupe 2. 4% des patients du groupe1 présentant des ESV pour 3% dans le groupe2. Deux patients (7% des cas) présentant des anomalies du segment ST appartiennent au groupe 2 contre 4% pour le groupe 1. 111 Données de l'ECG Groupe1 T+ (N=22) Groupe2 T- (N=27) p Normal, n (%) 11(50%) 17 (63%) <0.05 HVG, n (%) 9 (40%) 7 (26%) <0.01 ACFA n (%) 2 (9%) 1 (3%) <0.01 1 (4%) 1 (3%) NS 1 (4%) 0 (0%) NS 3 (13%) 1(3%) <0.001 1 (4%) 2 (7%) NS ESV, n (%) Tachycardie sinusale, n (%) Troubles de conduction (BBD /G) n (%) Anomalies du segment ST n (%) Tableau XIX- Les données de l'ECG dans le groupe 1 et 2 On a effectué une comparaison des données de l'ECG obtenues dans chacun des groupes étudiés (groupes 1 et 2). La figure 37 retrace ces données obtenues. L'existence de différences significatives a été noté en ce qui concerne les éléments suivants : les cas d'ECG normal, le taux d'HVG, la présence d'ACFA et l'existence de troubles de conduction. En effet l'existence d'HVG parmi le groupe 1 est plus marquée (40% vs 26% dans le groupe 2, p<0.01). Dans le groupe 2 le taux d'ECG normal est supérieur à celui du groupe 1(63% vs 50% p<0.05). On retrouve également une différence significative en ce qui concerne l'existence d'ACFA (9% dans le groupe 1 vs 3% dans le groupe 2, p<0.01) et en ce qui concerne les troubles de conduction (13% ans le groupe 1 vs 3% dans le groupe 2, p<0.001) 112 Comaparaison des données de l'ECG entre le groupe 1 et 2 63% P our ce nt a g e 70% 60% 50% 50% 40% 40% 26% 30% 20% 9% 10% 3% 4% 3 % 13% 3% 4% 7% 4% 0 % Pat i ent s a v ec T nT él ev ée s in u s a le T a c h y c ar d i e ST A n o m a l ie s su s egment c o n d u c t io n Données de l'ECG T r o u b le s d e ESV A C FA No r mal HVG 0% Pa t ie nt s av e c Tn T in dé te c t ab le Figure 37- Comparaison des données de l'ECG entre le groupe 1 et 2. •Dans le groupe 1, les patients ayant réalisé une échocardiographie sont au nombre de 11, les résultats obtenus sont: 9 patients (45%) présentent une HVG échocardiographique et 3 (%) présentent une dysfonction du VG. Dans le groupe 2, le nombre de patients ayant bénéficié d'une échocardiographie sont au nombre de 10. Les proportions sont les suivantes: 5 patients (50% N=10) présentent une HVG échocardiographique et un patient (% N=10) présentant une dysfonction du VG (Tableau XX). Données d'échocardiographie Groupe 1(N=11) Groupe 2(N=10) P HVG n (%) 9 (82%) 5(50%) <0.01 Dysfonction VG n (%) 3 (27%) 1 (10%) <0.01 Tableau XX- Données de l'échocardiographie dans les groupes 1 et 2. Une différence significative a été retrouvée en ce qui concerne la présence d'HVG échocardiographique, le taux dans le groupe 1 est supérieur à celui du groupe 2 (45% vs 33%). •Sur le plan thérapeutique, une comparaison des résultats obtenus a permis de ressortir les données suivantes (tableau XXI) : 45% du groupe 1 sont sous aspirine pour 18% du groupe 2. Les diurétiques sont pris par 50% des patients du groupe 1 et par 26% des patients du groupe 2. 113 36% du total du groupe 1 sont sous IEC pour 18% du groupe 2. Les patients du groupe 1 qui prennent un traitement hypolipémiant représentent une proportion de 45%, pour 22% pour le groupe 2. Les différences significatives ont été notées pour les médicaments suivants: Aspirine, IEC, Diurétique, traitement hypolipémiant. En effet, le groupe 1 consomme plus de drogues cardio-vasculaires que le groupe 2. Groupe1 T+ (N=22) Groupe2 T- (N=27) P Aspirine n (%) 10 (45%) 5 (18%) <0.001 IEC n (%) 8 (36%) 5(18%) <0.01 Diurétique n (%) 11 (50%) 7 (26%) <0.02 10 (45%) 6 (22%) <0.01 Traitement hypolipémiant n (%) Tableau XXI- Comparaison des proportions de prise de thérapeutiques cardiovasculaires dans les groupes 1 et 2. Tous les cas de décès survenus lors de l'étude (4 patients, 8%) avaient des taux de TnT >0.01 ng/ml. Les 3 cas de décès dont la cause était cardiovasculaire avaient tous des taux >0.03ng/ml. 114 DISCUSSION: Malgré quelques contraintes et limitations rencontrées, que nous pouvons souligner à travers notre étude à savoir: l’insuffisance du plateau technique et le coût élevé de certains examens complémentaires, et malgré la puissance statistique relativement faible de l'étude, nous pouvons néanmoins faire certains commentaires et tirer une conclusion. Notre étude confirme que les valeurs circulantes de troponine sont élevées chez les insuffisants rénaux chroniques en dehors de tout épisode aigu d’ischémie myocardique. En effet, La signification clinique d’une troponine élevée chez un hémodialysé en dehors de tout épisode cardiaque est encore débattue. Ces dernières années de nombreuses études ont rapporté des taux de troponines supérieurs à la norme chez un nombre important de patients hémodialysés sans évidence d’un syndrome coronarien aigu. En 1994, Haffner et al. sont les premiers à décrire une élévation des TnT chez de nombreux patients présentant une insuffisance rénale chronique mais sans syndrome coronarien aigu. En 1995, Li et al. confirment ces données. Par la suite, on découvre que le dosage des TnT de première génération présentait une réaction croisée avec les troponines du muscle squelettique. Ricchiuti et al. démontrent alors que la seconde génération de dosage des TnT ne présente plus cette réaction croisée et que sa spécificité s’en trouve ainsi améliorée. Finalement, une troisième génération du dosage des TnT est développée dans le but d’en améliorer encore plus la spécificité. Dans notre étude, nous avons utilisé cette méthode de dosage de la troponine T de troisième génération et nous avons trouvé que 45 % du collectif de patients hémodialysés non sélectionnés présentent des élévations sériques de TnT, et que 14% ont des taux au delà du seuil 115 recommandé pour l'infarctus du myocarde (>0.1 ng/ml). Ces résultats sont comparables à ceux rapportés dans la littérature pour des collectifs semblables [98,99]. Alors qu’Apple et al. ont signalés, dans leur série en 2004, une proportion de 85 % d’élévations au-dessus de la valeur de 0,01 ng/ml [101]. Compte tenu de ces résultats, il est clair que l’interprétation d’une élévation des TnT au-dessus de la normale chez un patient dialysé chronique présentant des douleurs thoraciques, reste délicate [98]. Une solution serait d'augmenter le seuil des taux sériques de troponine requis pour le diagnostic d'un syndrome coronarien aigu chez les patients urémiques. Cependant, les hémodialysés ont de larges et variables taux de référence, ainsi, les petites augmentations de la TnT au-dessous du nouveau seuil peuvent être cliniquement significatives et inversement des niveaux audessus du nouveau seuil peuvent ne pas être indicatifs de SCA [103]. Pour expliquer l’élévation du taux sanguin des TnT de nombreuses hypothèses ont été évoquées. Des auteurs ont évoqué la possibilité d’une réexpression des troponines cardiaques T foetales dans le muscle strié en raison de la « toxicité » du syndrome urémique et/ou de l’inflammation associée. Pour d’autres auteurs, des microlésions du muscle cardiaque (« minimal myocardial injury ») seraient à l’origine de l’augmentation des cTnT. Ces microlésions pourraient être induites par différents mécanismes comme la survenue de petits infarctus du myocarde infracliniques, la distension du muscle cardiaque par surcharge hydrosodée, l’hypertrophie ventriculaire gauche, ou encore la « toxicité » du syndrome urémique [94,95]. Collinson et al. ont évoqué une altération de la clairance des TnT dans l’insuffisance rénale chronique, mais n’ont pas retrouvé de corrélation significative entre les taux de TnT et la sévérité de l’insuffisance rénale [100]. 116 Nous reconnaissons que notre étude a plusieurs limitations ce qui nous ne permettra pas de formuler des hypothèses en ce qui concerne la physiopathologie des élévations de TnT chez ces patients. De plus, nous n'avons pas d'informations échocardiographiques et angiographiques complètes de l'échantillon étudié. Les patients présentant une élévation de TnT semblent être plus âgés par rapport aux patients avec TnT indétectable (56.5±18.5 vs 48.5±11.3 ans, p<0.001). Une telle corrélation a été retrouvée également dans l'étude de Deléaval et al en 2005 menée au centre d’hémodialyse de l’hôpital cantonal de Fribourg (Suisse) [98]. En effet, souligné dès 1999 pour la troponine T, la probabilité d’observer une augmentation de la concentration de la troponine I ou de la troponine T s’élève avec l’âge à partir de 60 ans, même en l’absence de signes cliniques de maladie coronarienne [65]. Les hommes dans notre étude ont vraisemblablement plus tendance à avoir des élévations de TnT que les femmes (90% des hommes dans le groupe 1 vs 63% dans le groupe2, p<0.02). Trois corrélations inverses ont été observées dans notre étude; il s'agit de la durée de dialyse, des maladies vasculaires périphériques et l'obésité. En effet le groupe 2 semble être en hémodialyse depuis plus longtemps que le groupe 1 (57.6±54 vs 22±47 mois, p<0.001) et les cas d'obésités retrouvés dans l'étude appartiennent tous au groupe 2 (p<0.03). La présence de maladie vasculaire périphérique est plus marquée dans le groupe avec troponine indétectable (11% dans le groupe 1 vs 4% dans le groupe 2, p<0.001). Dans la littérature, la plupart des études parlent d'absence de corrélation entre la durée d'hémodialyse et l'élévation de troponine [100,103]. L'obésité comme la plupart des autres facteurs de risque cardiovasculaire a été identifié dans plusieurs séries comme être corrélée aux élévations de TnT [97,105]. 117 On n'a pas retrouvé de corrélation significative, contrairement à la littérature [99,101], entre la présence de coronaropathie et l'élévation de troponine; les coronariens de l'étude semblent se répartir de façon subégale entre les deux groupes (18% ans le groupe1 vs 11% ans le groupe2, p non significatif). Ceci peut être dû à l'étude incomplète du système coronarien des patients étudiés. La comparaison des autres facteurs de risque cardiovasculaires basée sur la valeur de troponine montre que les patients ayant un ATCD de tabagisme, d'hyperlipidémie, ou d'hypertension artérielle n'ont montré aucune propension envers les élévations de troponine T. En revanche, les diabétiques paraissent plus susceptibles de présenter des élévations de troponine T que les non diabétiques (41% de diabétiques dans le groupe 1 vs 22% dans le groupe 2, p<0.01). Ce résultat concorde avec les résultats d'une étude pilote prospective d’observation menée dans un hôpital américain pour anciens combattants en 1999 par Roppolo et al. [102]. L'anémie, facteur bien identifié d'hypertrophie ventriculaire gauche chez ces patients est présente de façon plus marquée dans le groupe 1 (7±2.6 g/dl dans le groupe 1 vs 9.78±2.1g/dl dans le groupe 2, p<0.01). Cela semble être en concordance avec la littérature [79,84]. Nous n'avons pu noter aucune corrélation significative pour le reste des paramètres biologiques étudiés, notamment l'albumine pour laquelle une corrélation significative a été signalée dans l'étude de Deléaval et al. avec série similaire (N=50 patients), ainsi que la CRP, étant considérées comme des facteurs prédictifs de mortalité chez les dialysés chroniques [23,44]. L'étude des données l'ECG montre que le groupe avec TnT indétectable a un ECG normal dans 63% des cas. Le groupe1 semble présenter une proportion d'hypertrophie ventriculaire gauche supérieure à celle du groupe 2 (40% vs 26%, 118 p<0.01). En effet, Mallamaci et al. ont démontré en 2002 que la concentration de troponine T chez ces patients peut être significativement corrélée à la masse du ventricule gauche [65]. L'échocardiographie reproduit les résultats de l'ECG en ce qui concerne l'existence d'HVG (83% dans le groupe 1 vs 50% dans le groupe 2); La dysfonction du VG est retrouvée chez 3 patients dans le groupe 1 et chez un patient dans le groupe 2. Sur le plan thérapeutique, le profil thérapeutique des patients du groupe 1 semble plus lourd, leur consommation de médicaments cardiovasculaires est nettement supérieure à celle du groupe 2 notamment pour l'aspirine (45% dans le groupe1 "T+" vs 18% dans le groupe2 "T-", p<0.001). L'explication qu'on peut donner à cette observation peut être biaisée par la tendance de leurs médecins traitants à leur prescrire ces thérapeutiques en raison seule de leur taux de troponine T. Plusieurs travaux ont démontrés qu’une augmentation des TnT, même en l’absence d’une symptomatologie cardiaque, serait un marqueur de mauvais pronostic chez les patients dialysés, et serait associée à une mortalité globale augmentée. L’origine de cette augmentation des TnT chez de nombreux patients hémodialysés asymptomatiques ainsi que la discordance, chez un même patient, entre les taux de TnI et de TnT sont des points qui restent peu clairs dans la littérature. Dans l'étude de Sommerer et al., les patients asymptomatiques en dialyse chronique ont un haut risque de mortalité lorsqu'ils cumulent des taux de TnT supérieurs à 0.026 ng/ml et de NT-proBNP >à 5300 pg/ml [101]. Dans notre étude, le taux de mortalité (8%) est faible par rapport aux autres séries avec collectif et durée de suivi semblables [98,103]. Cela peut 119 être expliqué partiellement par l'âge relativement jeune de notre échantillon d'étude (52.9± 16.71 ans) et/ou l'effectif modéré de patients étudiés (N=49). Nous avons noté également que les 4 cas de décès survenus sont des patients appartenant au groupe avec élévation de TnT, ainsi le taux de mortalité dans ce groupe de patients est nettement supérieur à celui du groupe 2, et ceci rejoint les données de la littérature. En effet le rôle pronostique de la TnT chez les hémodialysés asymptomatiques n'est plus à démontrer. En parallèle, il a été démontrer que le taux de mortalité accroît linéairement avec l'augmentation du taux de TnT. Néanmoins, dans notre étude, nous n'avons pas ressortir cette cascade croissante du risque de mortalité avec le taux de troponine décrite dans plusieurs travaux [80,103]. Une explication à cette discordance semble difficile, à savoir le taux faible de mortalité notée dans l'étude et la puissance statistique relativement faible de l'échantillon d'étude. Enfin, il faut signaler que les patients que nous avons étudiés étaient tous asymptomatiques, cependant en la présence de syndrome coronarien aigu, les taux de TnT sériques chez ces patients vont considérablement augmentés par rapport aux taux de références, c'est pourquoi Conway et al. ont suggéré que tous les patients en hémodialyse chronique aient un dosage annuel de troponine T sérique et qui pourrait être utilisé comme référence qu'il devront présenter en cas de douleur thoracique [103]. 120 CONCLUSION: Les décès de cause cardiaque représentent 45 % des décès chez l’insuffisant rénal terminal. Dans un quart des cas, il s’agit d’un infarctus du myocarde. Il semble donc essentiel de détecter les patients à risque. Avec les CK-MB, de nombreux faux positifs ont été décrits, probablement par surexpression des CK-MB par le muscle au cours de l’insuffisance rénale chronique. Á l’inverse de la CK-MB, il est maintenant admis que les isoformes cardiaques de la troponine I ou T (avec les anticorps de dernière génération) ne sont pas exprimés dans les muscles squelettiques au cours de cette pathologie et qu’une élévation de ces isoformes dans le sérum est vraiment d’origine cardiaque. Cependant, en ce qui concerne le mécanisme de la souffrance myocardique, la maladie athéromateuse n’est pas la seule explication avancée. En effet, l’artériosclérose est une des explications mais la fibrose myocardique, l’hypertrophie de l’épaisseur intima-média, une péricardite urémique peuvent contribuer eux-aussi à diminuer le flux sanguin coronaire et provoquer des lésions ischémiques parfois minimes. Une autre piste récemment explorée est celle du mécanisme d’élimination de la troponine: il n’est pas connu précisément mais compte tenu de la grande taille de la troponine, elle pourrait être éliminée par le système réticuloendothélial; en outre, la troponine T est fragmentée en éléments suffisamment petits pour être excrétés par le rein, pouvant également expliquer la prévalence élevée de la troponine chez les patients avec insuffisance rénale sévère. Malgré les limitations déjà mentionnées, il ressort de cette étude que le taux plasmatique de troponine T semble être un facteur de mauvais pronostic chez le patient hémodialysé, qu’il soit ou non considéré, sur base de l’examen 121 clinique, comme ayant développé une maladie coronarienne. Notre étude suggère aussi l'existence d'un profil particulier des patients en insuffisance rénale chronique présentant des élévations de troponine T à savoir qu'ils sont plutôt des hommes âgés, diabétiques, et porteurs d'hypertrophie ventriculaire gauche. Il reste néanmoins un certain nombre de problèmes: Que faire des nombreux patients asymptomatiques (souvent diabétiques) avec des troponines positives ? Et quelles sont les directives pour guider les explorations et les thérapeutiques chez ces patients? L’absence de norme de référence simple pour établir le diagnostic de lésions myocardiques aiguës rend très difficile l’examen des marqueurs diagnostiques cardiaques, en particulier chez les patients atteints de maladie rénale et présentant un taux de comorbidité élevé. Des dosages annuels de taux de troponine T chez ces patients semblent être utiles non seulement pour identifier ceux qui sont avec risque d'événements coronariens mais aussi comme taux de référence diagnostique pour les patients qui se présentent avec des douleurs thoraciques et élévation de troponine T. Il existe un besoin important de réaliser des études de grande envergure méthodologiquement appropriées pour mettre au point cette problématique. Enfin, l’interprétation des valeurs de la troponine T chez les patients atteints de maladie rénale sera incertaine jusqu’à ce que les résultats de ces recherches soient disponibles. 122 123 RESUME CONTEXTE: Chez les patients hémodialysés chroniques, le risque de développer une maladie coronarienne est important; les affections cardiovasculaires y sont responsables d’un nombre important de décès, particulièrement chez ceux ayant des antécédents d’infarctus du myocarde. Le diagnostic de nécrose myocardique est souvent difficile chez ces patients car les biomarqueurs des lésions cardiaques tels que la créatine kinase MB (CKMB) et la troponine cardiaque (T et I) peuvent être fortuitement élevés. L'incidence relative d'un taux élevé de troponines cardiaques dans cette population est inconnue, de même que son lien avec des manifestations cliniques. OBJECTIFS: Relever la difficulté du diagnostic de la nécrose myocardique chez les patients hémodialysés chroniques, de déterminer l'incidence et la signification pronostique d'élévations asymptomatiques de la TnT chez ces patients et enfin tenter d'établir un profil descriptif et comparatif de cette population étudiée. PATIENTS & METHODES: Etude prospective incluant 49 patients; 37 hommes (75%) et 12 femmes, dont l'âge moyen (±ET) est de 52,9±16.71 ans. 73% de cette population sont hypertendus, 31% sont diabétiques, 22% sont fumeurs, 16% ont un antécédent coronarien et 49% ont une dyslipidémie. La durée moyenne de dialyse chez ces patients est de 53 mois et tous ne présentant aucun signe clinique d'ischémie myocardique. Les étiologies de la néphropathie en cause sont essentiellement: indéterminée dans 31% des cas et une néphropathie diabétique 29% des cas. Le dosage de la TnT a été déterminé par électrochimiluminescence. L'ECG était pratiqué systématiquement chez toute la population étudiée et l'échocardiographie était pratiquée en cas d'anomalies sur ce dernier. RÉSULTATS: 45% des patients ont des taux de TnT>0.01ng/ml, 35% ont des taux de TnT>0.03 ng/ml et 14% présentent une valeur>0.1 ng/ml. Les patients présentant une TnT élevée ont montré des corrélations significatives en ce qui concerne l'âge et le sexe; ils sont plus âgés et dominés par les hommes par rapport aux patients avec TnT indétectable. Les diabétiques semblent être plus susceptibles que les patients non diabétiques de présenter des résultats positifs aux mesures de TnT (41% vs 22%). A l' ECG, comme à l'échocardiographie une corrélation significative a été notée pour l'HVG chez les patients avec troponine élevée. 4 décès sont survenus au cours de l'étude correspondant à une mortalité globale de 8%. Parmi les décès, 3 étaient de cause cardiovasculaire et avaient tous des taux de TnT> 0.03 ng/ml. CONCLUSIONS : Notre étude confirme que le taux de TnT est fréquemment élevé chez les hémodialysés chroniques, même en l'absence de syndromes coronariens aigus. Un certain nombre de facteurs de risque cardiovasculaire peuvent être corrélés à cette élévation et la TnT peut constituer un marqueur pronostique indépendant chez ces patients. MOTS CLES: Troponine, hémodialyse, insuffisance rénale chronique, cardiopathies ischémiques. 1 SUMMURY BACKGROUND: Hemodialyzed patients are at high risk of coronary heart disease (CHD); CHD are responsible for an important number of deaths, especially in hemodialyzed patients with previous myocardial infarction. The diagnosis of myocardial necrosis is often difficult in these patients because the biomarkers of heart lesions such as creatine kinase MB (CKMB) and cardiac troponin (T and I) can be fortuitously high. The relative impact of a high rate of heart troponin in this population is unknown, as well as its relationship with clinical manifestations. OBJECTIVES: We sought to evaluate the difficulties for the diagnosis of myocardial necrosis in chronically hemodialyzed patients, to determine the incidence and the prognostic significance of asymptomatic elevations of TnT in these patients and finally try to develop a descriptive and comparative profile in this studied population. PATIENTS & METHODS: Prospective study included 49 patients, 37 men (75%) and 12 women, their mean age (±SD) was 52.9±16.71 years. 73% of this population were hypertensive, 31% were diabetics, 22% were smokers, 16% had a coronary history and 49% had dyslipidaemia. The average duration of dialysis in these patients was 53 months and all showed no clinical signs of myocardial ischemia. The causes of the initial kidney disease were mainly: indeterminate in 31% cases and diabetic kidney disease in 29% cases. The dosage of troponin T (TnT) was determined by electrochimiluminescence. The ECG was systematically practised in the entire study population and the echocardiography was performed in the event of anomalies on the latter. RESULTS: 45% of patients had rates of TnT> 0.01ng/ml, 35% had rates>0.03 ng/ml and 14% showed a value>0.1ng/ml. Patients with high TnT showed significant correlations with regard to the age and sex; they are older and dominated by men compared to patients with undetectable TnT. Diabetics appear to be more likely than non-diabetic patients to present positive results at the measures of TnT (41% vs. 22%). At the ECG, as well as at the echocardiography a significant correlation was noted for LVH in patients with elevated troponin. 4 deaths were notified in the study witch correspond to a global mortality rate of 8%. Among the deaths, 3 were caused by cardiovascular events and all had rates of TnT above 0.03 ng/ ml. CONCLUSIONS: Our study confirms that the rate of TnT is often high in patients with chronic renal failure, even in the absence of acute coronary syndromes. A number of cardiovascular risk factors can be correlated to this rise and the TnT rate can be an independent prognostic marker in these patients. KEYWORDS: troponin, hemodialysis, chronic renal failure, ischemic heart disease. 1 ﻣﻠﺨﺺ ﺳﯿﺎق :إن اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻟﺬﯾﻦ ﯾﺘﻠﻘﻮن دﯾﺎل دﻣﻮي ﺑﺼﻔﺔ ﻣﺰﻣﻨﺔ ﻣﻌﺮﺿﻮن ﺑﻜﺜﺮة ﻟﻤﺨﺎﻃﺮ اﻹﺻﺎﺑﺔ ﺑﺄﻣﺮاض اﻷوﻋﯿﺔ اﻟﺘﺎﺟﯿﺔ اﻟﻘﻠﺒﯿﺔ ،ھﺎﺗﮫ اﻷﺧﯿﺮة ﺗﺘﺴﺒﺐ ﻟﮭﻢ ﻓﻲ ﻋﺪد ﻛﺒﯿﺮ ﻣﻦ اﻟﻮﻓﯿﺎت ﺧﺎﺻﺔ ﻣﻨﮭﻢ اﻟﺬﯾﻦ ﻟﮭﻢ ﺳﺎﺑﻘﺔ اﺣﺘﺸﺎء ﻋﻀﻞ اﻟﻘﻠﺐ اﻟﺤﺎد .ﺗﺸﺨﯿﺺ ﻧﺨﺮ ﻋﻀﻠﺔ اﻟﻘﻠﺐ ﻟﺪى ھﺆﻻء اﻟﻤﺮﺿﻰ ﺻﻌﺐ ﻓﻲ ﻛﺜﯿﺮ ﻣﻦ اﻷﺣﯿﺎن، ﻷن ﻣﻌﺪﻻت أﻧﺰﯾﻤﺎت آﻓﺎت اﻟﻘﻠﺐ ﻣﺜﻞ ﻛﯿﻨﺎز اﻟﻜﺮﯾﺎﺗﯿﻦ MBو اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ) اﻟﻘﻠﺒﯿﺔ ﻗﺪ ﺗﻜﻮن ﻣﺮﺗﻔﻌﺔ ﺑﻤﺤﺾ اﻟﺼﺪﻓﺔ .ﻣﻌﺪل اﻟﻮرود اﻟﻨﺴﺒﻲ ﻟﮭﺎﺗﮫ اﻟﻨﺴﺐ اﻟﻌﺎﻟﯿﺔ ﻣﻦ اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ اﻟﻘﻠﺒﯿﺔ ﻟﺪى ھﺎﺗﮫ اﻟﻔﺌﺔ ﻣﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ ﯾﻈﻞ ﻣﺠﮭﻮﻻ ،ﻛﻤﺎ ھﻮ اﻟﺤﺎل ﺑﺎﻟﻨﺴﺒﺔ ﻟﻌﻼﻗﺘﮫ ﻣﻊ ﺑﻌﺾ اﻟﻤﻈﺎھﺮ اﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ. اﻷھﺪاف :رﻓﻊ ﺻﻌﻮﺑﺔ ﺗﺸﺨﯿﺺ ﻧﺨﺮ ﻋﻀﻠﺔ اﻟﻘﻠﺐ ﻟﺪى اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻟﺬﯾﻦ ﯾﺘﻠﻘﻮن دﯾﺎل دﻣﻮي ﺑﺼﻔﺔ ﻣﺰﻣﻨﺔ ,ﺗﺤﺪﯾﺪ ﻣﻌﺪل اﻟﻮرود و اﻟﺪﻻﻟﺔ اﻻﻧﺬارﯾﺔ ﻟﻼرﺗﻔﺎﻋﺎت اﻟﻼﻋﺮﺿﯿﺔ ﻟﻠﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ Tﻟﺪى ھﺆﻻء اﻟﻤﺮﺿﻰ و ﻣﺤﺎوﻟﺔ وﺿﻊ ﺻﯿﻐﺔ وﺻﻔﯿﺔ و ﻣﻘﺎرﻧﺔ ﻟﮭﺎﺗﮫ اﻟﻔﺌﺔ اﻟﻤﺪروﺳﺔ. اﻟﻤﺮﺿﻰ و اﻟﻤﻨﺎھﺞ :دراﺳﺔ اﺳﺘﻄﻼﻋﯿﺔ ھﻤﺖ 49ﻣﺮﯾﻀﺎ 37 ،رﺟﻼ ) (%75واﺛﻨﺘﺎ ﻋﺸﺮة اﻣﺮأة. ﻣﺘﻮﺳﻂ اﻟﻌﻤﺮ ﻟﺪﯾﮭﻢ ﯾﺒﻠﻎ 16,71 -+ 52,9ﻋﺎﻣﺎ %73 ،ﻣﻨﮭﻢ ﻣﺼﺎﺑﻮن ﺑﻔﺮط ﺿﻐﻂ اﻟﺪم %31ﻣﺼﺎﺑﻮن ﺑﻤﺮض اﻟﺴﻜﺮي %22ﻣﻨﮭﻢ ﻣﺪﺧﻨﻮن %16 ،ھﻲ ﻧﺴﺒﺔ ﻣﻦ ﻟﺪﯾﮭﻢ ﺳﺎﺑﻘﺔ ﻣﺮض ﺷﺮﯾﺎﻧﻲ ﺗﺎﺟﻲ و %49ﻟﮭﻢ ﺧﻠﻞ ﻓﻲ ﺷﺤﻤﯿﺎت اﻟﺪم .ﻣﺘﻮﺳﻂ ﻣﺪة اﻟﺪﯾﺎل اﻟﺪﻣﻮي ﻟﺪى ھﺆﻻء اﻟﻤﺮﺿﻰ ھﻲ 53ﺷﮭﺮا ،و ﺟﻤﯿﻌﮭﻢ ﻻ ﯾﻈﮭﺮون أﯾﺔ ﻋﻼﻣﺎت ﺳﺮﯾﺮﯾﺔ ﺗﺘﻌﻠﻖ ﺑﺈﻗﻔﺎر ﻋﻀﻠﺔ اﻟﻘﻠﺐ .أﻣﺮاض اﻟﻜﻠﯿﺔ اﻷوﻟﯿﺔ اﻟﺘﻲ أدت إﻟﻰ اﻟﺪﯾﺎل اﻟﺪﻣﻮي ھﻲ ﺑﺎﻷﺳﺎس ﻏﯿﺮ ﻣﺤﺪدة ﻓﻲ %31ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت ،و ﻣﺮض اﻟﻜﻠﻲ اﻟﺴﻜﺮي ﻓﻲ %29ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت .ﺗﻤﺖ ﻟﺪى ھﺆﻻء اﻟﻤﺮﺿﻰ ﻣﻌﺎﯾﺮة اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ Tﻋﻠﻰ ﻃﺮﯾﻘﺔ ﻟﻤﻌﺎن ﻛﮭﺮﺑﺎﺋﻲ ﻛﯿﻤﯿﺎﺋﻲ .ﺗﻢ إﺟﺮاء ﻣﺨﻄﻂ ﻛﮭﺮﺑﯿﺔ اﻟﻘﻠﺐ ﻟﺠﻤﯿﻊ اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻟﻤﺸﺎرﻛﯿﻦ ﻓﻲ اﻟﺪراﺳﺔ ،ﻓﻲ ﺣﯿﻦ ﺗﻢ وﺻﻒ ﺗﺨﻄﯿﻂ ﺻﺪى اﻟﻘﻠﺐ ﻓﻘﻂ ﻓﻲ ﺣﺎﻻت وﺟﻮد ﺣﻮاص ﻓﻲ ھﺬا اﻷﺧﯿﺮ. اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ %45 :ﻣﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ ﺗﺠﺎوزت ﻣﻌﺪﻻت اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ Tﻟﺪﯾﮭﻢ 0,01ﻧﺎﻧﻮﻏﺮام/ﻣﻞ %35 ،ﺗﺠﺎوزت ھﺬه اﻟﻤﻌﺪﻻت ﻧﺴﺒﺔ 0,03ﻧﺎﻧﻮﻏﺮام/ﻣﻞ و %14ﻛﺎﻧﺖ ﻗﯿﻤﺔ اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ Tﻟﺪﯾﮭﺎ أﻋﻠﻰ ﻣﻦ 0,1ﻧﺎﻧﻮﻏﺮام/ﻣﻞ. اﻟﻤﺮﺿﻰ ذوي ﻗﯿﻢ اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ اﻟﻤﺮﺗﻔﻌﺔ أﻇﮭﺮوا ارﺗﺒﺎﻃﺎت داﻟﺔ ﺑﺎﻟﻨﺴﺒﺔ إﻟﻰ اﻟﻌﻤﺮ و اﻟﺠﻨﺲ ،ﻓﮭﻢ أﻛﺜﺮ ﺗﻘﺪﻣﺎ ﻓﻲ اﻟﺴﻦ ،و ﻏﺎﻟﺒﯿﺘﮭﻢ ﻣﻦ اﻟﺮﺟﺎل ،ﺑﺎﻟﻤﻘﺎرﻧﺔ ﻣﻊ اﻟﻤﺮﺿﻰ ذوي اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ ﻏﯿﺮ ذي أﺛﺮ.ﻛﻤﺎ ﯾﺒﺪو ﻣﺮﺿﻰ اﻟﺴﻜﺮي أﻛﺜﺮ ﻋﺮﺿﺔ ﻣﻦ ﻏﯿﺮ اﻟﻤﺼﺎﺑﯿﻦ ﺑﺎﻟﺴﻜﺮي ﻷن ﺗﻜﻮن ﻧﺘﺎﺋﺞ ﻣﻌﺎﯾﺮة اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ ﻟﺪﯾﮭﻢ إﯾﺠﺎﺑﯿﺔ .ﻓﻲ ﺗﺨﻄﯿﻂ ﻛﮭﺮﺑﺔ اﻟﻘﻠﺐ ﻛﻤﺎ ﻓﻲ ﺗﺨﻄﯿﻂ ﺻﺪى اﻟﻘﻠﺐ ،ﻟﻮﺣﻆ ﻟﺪى اﻟﻤﺮﺿﻰ ذوي ﻗﯿﻢ اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ اﻟﻌﺎﻟﯿﺔ ،ارﺗﺒﺎط ھﺎم ﻓﯿﻤﺎ ﯾﺨﺺ ﺗﻀﺨﻢ اﻟﺒﻄﯿﻦ اﻷﯾﺴﺮ .ﻋﺪد ﺣﺎﻻت اﻟﻮﻓﯿﺎت اﻟﺘﻲ ﺳﺠﻠﺖ ﺧﻼل اﻟﺪراﺳﺔ ھﻮ ) 4أي ﻧﺴﺒﺔ وﻓﯿﺎت ﻋﺎﻣﺔ ﺗﻘﺪر ب (%8ﻣﻦ ﺑﯿﻦ اﻟﻮﻓﯿﺎت 3ﺣﺎﻻت ﻛﺎن ﺳﺒﺐ اﻟﻮﻓﺎة ﻓﯿﮭﺎ ﻣﺘﻌﻠﻖ ﺑﺄﻣﺮاض اﻟﻘﻠﺐ و اﻷوﻋﯿﺔ و ﻛﺎﻧﺖ ﻧﺴﺐ اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ ﻟﺪﯾﮭﺎ ﺟﻤﯿﻌﺎ أﻋﻠﻰ ﻣﻦ 0,03ﻧﺎﻧﻮﻏﺮام/ﻣﻞ. اﺳﺘﻨﺘﺎﺟﺎت :ﺗﺆﻛﺪ دراﺳﺘﻨﺎ أن ﻣﻌﺪل اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﺒﻦ Tﻣﺮﺗﻔﻊ ﻓﻲ ﻛﺜﯿﺮ ﻣﻦ اﻷﺣﯿﺎن ﻟﺪى ﻣﺮﺿﻰ اﻟﻔﺸﻞ اﻟﻜﻠﻮي اﻟﻤﺰﻣﻦ ﺣﺘﻰ ﻓﻲ ﻏﯿﺎب ﻣﺘﻼزﻣﺎت ﺗﺎﺟﯿﺔ ﺣﺎدة .ﻋﺪد ﻣﻦ ﻋﻮاﻣﻞ ﻣﺨﺎﻃﺮ اﻟﻘﻠﺐ و اﻷوﻋﯿﺔ ﯾﻤﻜﻦ أن ﺗﻜﻮن ذات ﻋﻼﻗﺔ ﺗﺒﺎدﻟﯿﺔ ﺑﮭﺎﺗﮫ اﻻرﺗﻔﺎﻋﺎت و اﻟﺘﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ Tﯾﻤﻜﻦ أن ﺗﻜﻮن ﻣﺆﺷﺮا إﻧﺬارﯾﺎ ﻣﺴﺘﻘﻼ ﻟﺪى ھﺆﻻء اﻟﻤﺮﺿﻰ. اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻟﺮﺋﯿﺴﺔ :ﺗﺮوﺑﻮﻧﯿﻦ ،دﯾﺎل دﻣﻮي ،ﻓﺸﻞ ﻛﻠﻮي ﻣﺰﻣﻦ ،أﻣﺮاض اﻟﻘﻠﺐ اﻹﻗﻔﺎرﯾﺔ. 1 Annexe 1 Troponine et insuffisance rénale chronique : Fiche d’exploitation A )Identité : Insuffisance cardiaque : oui non -Nom et prénom : Infarctus du myocarde : oui non -Age : TA : -Sexe : Masculin - Poids : Féminin Taille : D) Bilan paraclinique : IMC : TT : -ECG : -Statut matrimonial : -Radiographie pulmonaire : -Profession : -Echocoeur : -Origine : OG : B )Antécédents : -Médicaux : -diabète : oui SIV : non -ATCD coronarien : oui -HTA : oui -Tabagisme : oui DTD VG : PP : -Bilan biologique : non Hb : Ferritinémie : CRP : Albuminémie : non non Créatinine : FE : Anomalie cinétique : Type : -autres : Urée : pTH : C)Histoire de la maladie : cholestérol total : -Etiologie de la néphropathie : Troponine : -Date de début de dialyse : C) traitement en cours : -Manifestations cardiovasculaires : IEC Douleur thoracique : oui DTS VG : Non Maladie vasculaire périphérique : oui non Annexe 2 Triglycérides : CK MB : Aspirine diurétique TRT hypolipémiant REFERENCES: 1-Bulletin Hebdomadaire d'Epidémiologie BEH. n° 37-38, septembre 2005. 2-MAGREDIAL, registre de l'insuffisance rénale chronique, ministère de la santé. 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