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134 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
Oncologie
Fonction rénale et traitement
anticancéreux[1]
Renal function and anticancer drugs
V. Launay-Vacher*
[1] Cet article constitue une mise à
jour d’un premier article paru dans
La Lettre du Cancérologue de mai
2010 (pages 327-331).
* Service ICAR, service de néphrolo-
gie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière,
Paris.
L’
insuffisance rénale chronique (IRC) est
définie par une diminution permanente du
débit de filtration glomérulaire (DFG). Ses
méthodes de mesure sont de réalisation complexe
et nécessitent une infrastructure spécifique. Leur
utilisation en pratique clinique courante en est
limitée, c’est pourquoi l’on recourt à des méthodes
d’estimation du DFG et, plus particulièrement,
à la mesure de la créatininémie et aux formules
d’estimation de la fonction rénale telles que celle
de Cockcroft-Gault, qui tient compte de l’âge, du
sexe et du poids du malade, ou la formule MDRD
abrégée (aMDRD – abbreviated Modification of
Diet in Renal Disease formula), qui nécessite
l’âge, le sexe et la créatininémie (SCR) du patient
(encadré).
Il existe une définition internationale de l’insuffisance
rénale, ou maladie rénale, élaborée par le groupe de
travail Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(KDOQI) de la National Kidney Foundation aux États-
Unis, et validée à l’international par le groupe de
travail Kidney Disease : Improving Global Outcomes
(KDIGO) [3, 4] (tableau◆I). Un DFG inférieur à 60 ml/
mn/1,73 m
2
signe une insuffisance rénale, que la
réduction du DFG soit ou non accompagnée d’autres
signes biologiques ou cliniques. L’insuffisance rénale
est dite chronique lorsqu’elle est présente depuis au
moins 3 mois et est irréversible. On parle d’insuffi-
sance rénale terminale lorsque le DFG est inférieur à
15 ml/mn/1,73 m2.
D’un point de vue pharmacologique et pharmacoci-
nétique, la valeur de la fonction rénale à considérer
est celle exprimée en ml/mn et pas celle exprimée
en ml/mn/1,73 m
2
. La formule de Cockcroft-
Gault donne directement un résultat dans cette
unité. La formule aMDRD donne un résultat en
ml/mn/1,73 m
2
. Si cette valeur doit être utilisée telle
quelle pour la classification de la maladie rénale
chronique du patient, il est en revanche nécessaire
de la convertir en ml/mn, à l’aide de la surface corpo-
relle du patient, pour réaliser l’adaptation posolo-
gique lorsqu’elle est nécessaire.
Prévalence et conséquences
de l’insuffisance rénale chez
les patients atteints de cancer
Les études IRMA-1 et IRMA-2 ont démontré la forte
prévalence de l’insuffisance rénale chronique dans
2 populations de près de 5 000 patients atteints de
tumeurs solides en France (5, 6).
Tableau I. Définition et stratification de la maladie rénale chronique.
Stade Description DFG
(ml/mn/1,73 m2)
À risque
élevé
Existence de facteurs de risque de maladie rénale
(diabète, hypertension, antécédents familiaux, sujet âgé, etc.)
≥ 90
1 Signes d’atteinte rénale (protéinurie, taille des reins, etc.) et DFG
normal
≥ 90
2 Atteinte rénale et réduction “légère” du DFG 60 à 89
3 Réduction “modérée” du DFG 30 à 59
4 Réduction sévère du DFG 15 à 29
5 Insuffisance rénale terminale (dialyse ou transplantation nécessaire) < 15
Formule de Cockcroft-Gault (1) :
k × ([140 − âge (ans)] × poids (kg))
SCR (µmol/l)
k = 1,23 (homme) ou 1,04 (femme) ; ClCr : clairance de la créatinine.
Formule aMDRD (2) :
DFG (ml/mn/1,73 m2) = k × 186 × [SCR (mg/dl)]− 1,154 × [âge (ans)]− 0,203
k = 1 (homme) ou 0,742 (femme).
Encadré. Formules d’estimation de la fonction rénale.
ClCr (ml/mn) =

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010 | 135
Résumé
Pourquoi et comment évaluer la fonction rénale et adapter la posologie des médicaments anticancéreux
chez le patient atteint de cancer et présentant une insuffisance rénale ?
Mots-clés
Fonction rénale
Insuffisance rénale
Adaptation
posologique
Insuffisance rénale
et survie
Abstract
Why and how to evaluate renal
function in cancer patients?
Why and how adjusting drug
dosages in those patients with
cancer and renal insufficiency?
Keywords
Renal function
Renal insufficiency
Drug dosage adjustment
Renal insufficiency and
survival
Dans ces 2 études multicentriques étaient inclus
des patients adultes, non dialysés et atteints d’une
tumeur solide. Les 2 cohortes comportaient environ
deux tiers de femmes (64,4 % et 62,9 % respec-
tivement pour les études IRMA-1 et IRMA-2), et
l’âge moyen des patients était respectivement de
58,1 et de 59,4 ans. Peu de patients avaient une
créatininémie élevée : 7,2 % dans les 2 cohortes. En
revanche, une évaluation appropriée de la fonction
rénale de ces patients à l’aide de la formule aMDRD
a rapporté une prévalence élevée de l’insuffisance
rénale chronique, environ 50 % des patients ayant un
DFG inférieur à 90 ml/mn/1,73 m2 et 12 % un DFG
inférieur à 60 ml/mn/1,73 m2 (figure◆1).
Dans l’étude IRMA-2, le suivi des patients sur 2 ans a
permis d’étudier l’impact de l’insuffisance rénale sur
la survie. Les résultats montrent une survie signifi-
cativement inférieure pour les patients dont le DFG
à l’inclusion était inférieur à 60 ml/mn/1,73 m
2
, que
ce soit dans l’ensemble de la population étudiée ou
bien chez les patients sans métastases (figure◆2◆et◆
tableau◆II,◆p.◆136) [7].
Réduction de la survie
et insuffisance rénale : hypothèses
clinique et pharmacologique
La surmortalité observée dans l’étude IRMA-2 chez les
patients dont le DFG était inférieur à 60 ml/mn/1,73 m2
est probablement due, au moins en partie, aux
conséquences cliniques de l’insuffisance rénale, en
particulier sur le plan cardiovasculaire. L’étude de
référence sur ce point est celle de A.S. Go et al. (8),
qui avait montré que l’insuffisance rénale était un
facteur de risque indépendant de morbi-mortalité
cardiovasculaire dans une population de plus de
1 million d’Américains d’un âge moyen de 52,2
ans (figure◆3,◆p.◆137). Cet impact de l’insuffisance
rénale sur la morbi-mortalité cardiovasculaire des
patients atteints de cancer joue très probablement
un rôle significatif dans l’augmentation de la morta-
lité observée dans l’étude IRMA-2 chez les patients
dont le DFG était inférieur à 60 ml/mn/1,73 m2.
Toutefois, une autre hypothèse, pharmacologique,
a également été proposée par les investigateurs des
études IRMA-1 et IRMA-2.
La pharmacocinétique des médicaments est modi-
fiée chez les patients insuffisants rénaux (9). Leur
excrétion urinaire, et/ou celle des métabolites, est
bien entendu ralentie. Cependant, leur métabolisme,
hépatique par exemple, peut également être altéré
du fait d’interactions avec les toxines urémiques ; de
même, leur volume de distribution est en général
augmenté, exposant à un risque de surdosage d’em-
blée ou d’accumulation. L’absorption intestinale des
médicaments administrés per os peut également
être modifiée chez ces patients par rapport à ceux
ayant une fonction rénale normale. Ces modifica-
tions de la pharmacocinétique des médicaments
chez les patients insuffisants rénaux nécessitent le
plus souvent une réduction de dose, en fonction de
la sévérité de l’insuffisance rénale.
L’adaptation de la posologie des médicaments est
une question cruciale en oncologie. En effet, la
majorité des médicaments utilisés est concernée
du fait, d’une part, de leur néphrotoxicité poten-
tielle chez ces patients à haut risque d’insuffisance
rénale aiguë iatrogène et, d’autre part, de l’insuffi-
sance rénale chronique préexistante – que les études
IRMA ont mise en évidence –, qui va imposer, chez de
nombreux patients, une réduction des doses. C’est un
vrai problème en pratique clinique quotidienne. Ainsi,
dans les études IRMA-1 et IRMA-2, respectivement
79,9 % et 73,2 % des patients recevaient au moins
1 médicament anticancéreux nécessitant une adap-
tation posologique en cas d’insuffisance rénale, et
50 Étude IRMA-1 (n = 4 684)
DFG < 90 ml/mn/1,73 m2 : 52,9 %
DFG < 60 ml/mn/1,73 m2 : 12,0 %
Étude IRMA-2 (n = 4 945)
DFG < 90 ml/mn/1,73 m2 : 50,2 %
DFG < 60 ml/mn/1,73 m2 : 11,8 %
Pourcentage de patients
40
30
20
≥ 90 90-60 60-30
DFG (ml/mn/1,73 m2)
< 30 ND*
9,4 8,9
0,9 0,7
11,1 11,1
40,9 38,4
37,7 40,9
10
0
* ND : non déterminé
(manquant dans le dossier médical).
Figure 1. Fréquence de l’insuffisance rénale chronique dans les études IRMA-1 et IRMA-2.

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DOSSIER THÉMATIQUE
Oncologie Fonction rénale et traitement anticancéreux
80,1 % et 75,5 % recevaient au moins 1 médicament
anticancéreux potentiellement néphrotoxique (6).
De nombreux patients pour lesquels l’insuffisance
rénale était rarement dépistée, du fait de l’utilisation
de la créatininémie et de l’absence d’évaluation de la
fonction rénale avec la formule aMDRD, ont proba-
blement été surdosés. Ces surdosages, entraînant
des effets indésirables soit plus sévères soit plus
fréquents, ont pu mener à des abstentions théra-
peutiques, des décalages de cure ou des réductions
de doses trop importantes, avec pour conséquence
une prise en charge thérapeutique suboptimale ayant
pu avoir un effet sur la survie de ces patients.
Adaptation de la posologie
des médicaments
chez le patient insuffisant rénal
La question d’une éventuelle adaptation posolo-
gique doit être posée chez tout patient insuffisant
rénal et pour tous les médicaments, en particulier
anticancéreux, qui seront administrés. En effet, les
modifications de la pharmacocinétique des médi-
caments liées à l’insuffisance rénale ne concernent
pas uniquement l’excrétion urinaire. De nombreuses
études ont montré que l’insuffisance rénale peut,
par elle-même, influencer toutes les phases de la
pharmacocinétique des médicaments en augmentant
ou réduisant l’absorption intestinale, en réduisant le
métabolisme, hépatique et intestinal, ou en réduisant
la fixation aux protéines plasmatiques, augmentant
ainsi le volume de distribution de la fraction libre.
En effet, chez le patient insuffisant rénal, on observe
une accumulation d’un nombre important de petites
molécules appelées toxines urémiques. Ces toxines
vont interagir avec les médicaments au niveau de leurs
transporteurs (intestinaux, hépatiques, rénaux) et au
niveau des enzymes du métabolisme (cytochrome
P450 hépatique et intestinal). Ainsi, même les médi-
caments non excrétés par le rein sous forme inchangée
et complètement ou très majoritairement métabolisés
par le foie peuvent voir leur pharmacocinétique modi-
fiée et nécessiter une adaptation posologique chez
le patient insuffisant rénal, y compris en l’absence
d’insuffisance hépatique. Cela a été montré pour de
nombreux médicaments et, récemment, pour 2 inhibi-
teurs de tyrosine kinase : le sunitinib et le vandétanib
(10, 11), pour ne citer que 2 publications d’actualité.
Du fait de la prévalence importante de l’IRC chez
les patients présentant un cancer et de la forte
proportion de médicaments anticancéreux utilisés
qui interagissent avec le rein, que ce soit en termes
d’adaptation posologique ou de toxicité rénale
potentielle, il est indispensable de recourir à des
sources d’information fiables pour déterminer les
doses à prescrire.
Une étude que nous avons menée (12) a évalué la
disponibilité et la qualité des informations figurant
dans les résumés des caractéristiques des produits
(RCP) en comparant, pour 10 médicaments antican-
Tableau II. Analyse multivariée ajustée sur l’âge.
Population Survie médiane
(mois)
Hazard-ratio (IC95)*
DFG ≥ 60 DFG < 60
Tous les patients
(n = 4 267)
25,0 16,4 1,27
[1,12-1,44]
p < 0,0002
Patients sans métastases
(n = 2 382)
25,0 21,0 1,42
[1,17-1,72]
p < 0,0003
p < 0,0001 p < 0,0001
* Modèle de Cox
Figure 2. Survie des patients de l’étude IRMA-2. A. Ensemble des patients (n = 4267).
B. Patients sans métastases (n = 2 382).
1,00
DFG ≥ 60 ml/mn/1,73 m2 (n = 3 720)
DFG < 60 ml/mn/1,73 m2 (n = 547) p < 0,0001
Survie
0,75
0,50
0 5 10 Mois 15 20 25
0,25
0,00
A
1,00
DFG ≥ 60 ml/mn/1,73 m2 (n = 2 105)
DFG < 60 ml/mn/1,73 m2 (n = 277) p < 0,0001
Survie
0,75
0,50
0 5 10Temps (mois) 15 20 25
0,25
0,00
B

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010 | 137
DOSSIER THÉMATIQUE
céreux, les informations proposées dans le Vidal 2002,
le Physicians’ Desk Reference (PDR) 2002, nord-
américain, et un ouvrage synthétisant les données
disponibles dans la littérature internationale, le GPR
®
(Guide de Prescription et Rein) anticancéreux, qui
est un guide de prescription des médicaments chez
le patient insuffisant rénal (13). Des informations
claires et pratiques sur la nécessité et les modalités
d’adaptation posologique n’étaient disponibles que
pour respectivement 1 et 2 médicaments dans les
sources reprenant les RCP alors que l’ouvrage basé
sur la littérature internationale (GPR) proposait des
données claires pour les 10 médicaments (en DCI) les
plus souvent prescrits dans l’étude IRMA, qui repré-
sentaient près de 75 % de l’ensemble des prescrip-
tions de traitements anticancéreux dans l’étude. Une
analyse réalisée récemment sur le seul dictionnaire
français (Vidal 2010) montre que la situation ne s’est
pas améliorée : seul le RCP du carboplatine proposait
une information claire sur l’utilisation de ce médica-
ment chez les patients présentant une insuffisance
rénale. La disponibilité des informations est un point
clé de la qualité de la prise en charge des patients
présentant un cancer et une insuffisance rénale.
Conclusion
Chez les patients atteints de cancer, il est indis-
pensable :
➤d’évaluer la fonction rénale systématiquement
à l’aide de la formule aMDRD ;
➤ de poser la question d’une adaptation posolo-
gique éventuelle pour tous les médicaments et de
déterminer la posologie en fonction des données
disponibles chez le patient insuffisant rénal ;
➤ d’avoir accès à des sources d’information fiables
pour prescrire ces médicaments à leur juste poso-
logie chez les patients dont le DFG est inférieur à
60 ml/mn dans tous les cas, et éventuellement dès
90 ml/mn.
Pour la pratique clinique, des recommandations de
sociétés savantes pour la prise en charge du sujet
âgé ou des patientes présentant un cancer du sein
et une insuffisance rénale ont été publiées (14, 15).
De même, le service de conseil ICAR (Information
Conseil Adaptation Rénale, [e-mail]),
ouvert aux oncologues depuis 2006, propose une aide
à la prescription des médicaments chez les patients
présentant une insuffisance rénale, sur la base des
données disponibles dans la littérature internationale.
Ces informations sont également disponibles dans les
GPR® et sur le site Internet www.sitegpr.com. ■
Figure 3. Risque de décès (A), d’événements cardiovasculaires (B) et d’hospitalisations
(C) en fonction de l’insuffisance rénale dans une population de 1 120 295 sujets (8).
A
B
C
14,14
11,36
4,76
1,08
0,76
20
12
14
16
18
8
10
6
≥ 60 45-59
Décès (pour 100 patients-années)
30-44
DFG (ml/mn/1,73 m2)
15-29 < 15
4
2
0
36,6
21,8
2,11
11,29
3,65
45
25
30
35
40
20
15
≥ 60 45-59
Événements cardiovasculaires (pour 100 patients-années)
30-44 15-29 < 15
10
5
0
DFG (ml/mn/1,73 m2)
144,61
86,75
13,54
45,26
17,22
160
80
100
120
140
60
≥ 60 45-59
Hospitalisations (pour 100 patients-années)
30-44 15-29 < 15
40
20
0
DFG (ml/mn/1,73 m2)

138 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 24 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
Oncologie Fonction rénale et traitement anticancéreux
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Références bibliographiques
www.edimark.fr
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