Pronostic des tumeurs infiltrantes de vessie de stade

ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011
1007
Pronostic des tumeurs infiltrantes de vessie de stade pT3b
traitées par chimiothérapie adjuvante
Ata SAHWI (1), Maxime ROBERT(1), Olivier DELBOS (1), Eric LEGOUFFE (2),
Jacques GUITER (1), Henri NAVRATIL (1)
(1) Service d’Urologie I, (2) Service des Maladies du Sang, Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, France
RESUME
Buts : Evaluer le pronostic des tumeurs vésicales
urothéliales infiltrantes de stade pT3bM0 traitées
par cystectomie seule ou combinée à une chimiothé-
rapie adjuvante selon le protocole MVAC (métho-
trexate, vinblastine, adriamycine et cisplatine).
Matériel et Méthodes : De 1987 à 1996, 90 patients
ayant une tumeur urothéliale de la vessie de stade
pT3bM0 ont été traités par cystectomie isolée
(n=69) ou suivie d’une chimiothérapie de type
M VAC (n=21). Le stade ganglionnaire était N0
(n=55), N+ (n=29) ou Nx (n=6). E s s e n t i e l l e m e n t
sélectionnés pour leur bon état général, les patients
traités par chimiothérapie avaient un stade gan-
glionnaire N0 (n=7) ou N+ (n=14). La chimiothéra-
pie a dû être interrompue dans 2 cas et l’évolution a
été fatale en cours de traitement dans 4 cas, par évo-
lution néoplasique, complication chirurgicale ou
aplasie médullaire.
R é s u l t a t s : Avec un recul de 2 à 120 mois (m=15),
65 décès ont été enregistrés dont 2 post-opéra-
t o i res, 39 d’origine carcinologique et 14 d’aff e c-
tions interc u r re n t e s . La survie actuarielle à 1, 2 et
5 ans était respectivement de 70, 48 et 19% au
stade N0 et de 54, 25 et 3% au stade N+, les
médianes de survie correspondantes étant de 20 et
12 mois (p<0,005). L’incidence des récidives allait
de 40% au stade N0 à 62% au stade N+ (p=0,05),
les survies sans récidive correspondantes étant de
16 et 7 mois (p<0,02). La médiane de survie
variait, sans chimiothérapie, de 11 mois au stade
N+ à 20 mois au stade N0 et, après chimiothérapie,
de 19 mois au stade N+ à 67 mois au stade N0. L a
médiane de survie sans récidive était, avec et sans
chimiothérapie, de 43 et 17 mois au stade N0 et de
12 et 7 mois au stade N+.
C o n c l u s i o n : Le pronostic après cystectomie des
cancers vésicaux de stade pT3b est sévère, a fort i o-
ri en cas d’atteinte ganglionnaire . La chimiothéra-
pie adjuvante selon le protocole MVAC tend à
a m é l i o rer la survie notamment sans récidive et
paraît bénéfique au stade N0. L’intérêt de ce com-
plément thérapeutique dont la morbidité spéci-
fique est élevée semble par contre plus relatif au
stade N+.
Mots clés : Vessie, tumeur, pronostic, chimiothérapie.
Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011.
La cystectomie radicale est la référence thérapeutique
en matière de cancers vésicaux infiltrant la musculeu-
se. Malgré une exérèse chirurgicale radicale, le pronos-
tic évolutif est cependant très sombre, notamment pour
les tumeurs étendues en profondeur au-delà du détru-
sor.Au stade pT3bN0, RICHIE et PAGANO rapportent
ainsi respectivement des taux de survie à 5 ans de 19,7
et 22% [7, 8].
La chimiothérapie adjuvante a pour objectif principal
le contrôle des métastases occultes au moment du dia-
gnostic initial et susceptibles de s’exprimer clinique-
ment dès les premiers mois suivant la cystectomie.
Depuis une vingtaine d’années, de nombreuses drogues
ont été proposées isolément ou en association mais les
indications et modalités de cette chimiothérapie systé-
mique demeurent actuellement controversées [1, 6].
Nous nous sommes intéressés dans cette étude à la
prise en charge et au pronostic des tumeurs vésicales
infiltrantes de stade pT3b M0 traitées par cystectomie
seule ou combinée à une chimiothérapie adjuvante
selon le protocole MVAC associant métrotrexate, vin-
blastine, adriamycine et cisplatine [11-13].
MATERIEL ET METHODES
De 1987 à 1996, 361 patients ayant un épithélioma
vésical ont été traités par cystectomie radicale. Cette
intervention était d’emblée motivée par la profondeur
de l’infiltration néoplasique pariétale ou, après échec
d’une approche plus conservatrice, secondairement
dictée par l’évolutivité tumorale potentielle (Figure l).
Manuscrit reçu : février 1998, accepté : juin 1998.
Adresse pour correspondance : Dr.M.Robert, Service d’Urologie I, Hôpital
Lapeyronie, 371, avenue du Doyen G. Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5.

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La stadification anatomo-pathologique sur la pièce de
cystectomie était pT3b dans 90 cas (33%) correspon-
dant à une population de 72 hommes et 18 femmes,
agés de 51 à 92 ans (médiane=67,5). Le bilan d’exten-
sion tomodensitométrique pré-opératoire de ces
patients ne révélait pas d’adénopathie médiastinale ou
rétropéritonéale ni de métastase viscérale. Aucun
d’entre eux n’avait reçu de chimiothérapie systémique
ou de radiothérapie néo-adjuvante.
Au sein de ce groupe, l’examen anatomo-pathologique
des ganglions iliaques et obturateurs était normal dans
55 cas (61%) mais révélait une extension tumorale
dans 29 cas (32%), de stade Nl dans 13 cas (14%) et de
stade N2 dans 16 cas (18%). Faute de prélèvement
satisfaisant, l’extension ganglionnaire demeurait
méconnue dans 6 cas (7%).
Une chimiothérapique adjuvante systémique selon le
protocole MVAC sous la forme de 4 cycles associant
méthotrexate, vinblastine, adriamycine et cisplatine a
été entreprise dans 21 cas (23%). Ce traitement com-
plémentaire a été débuté 1 à 2 mois après la cystecto-
mie, chaque cycle étant étalé sur 28 jours selon le pro-
gramme suivant : J 1 (30 mg/m2de méthotrexate), J2 (3
mg/m2de vinblastine, 300 mg/m2d’adriamycine et 60
mglm2de cisplatine), J15 et J22 (3 mg/m2de vinblas-
tine et 30 mg/m2de méthotrexate).
Agés de 51 à 73 ans (m=63), les patients concernés ont
été essentiellement sélectionnés en fonction de leur bon
état général et en particulier de l’absence d’insuffisan-
ce cardiaque, respiratoire ou rénale. Leur stadification
ganglionnaire était N0 dans 7 cas, N1 dans 6 cas et N2
dans 8 cas.
Une neutropénie transitoire a fréquemment motivé le
décalage d’une semaine de l’administration systémique
des drogues mais aucune administration conjointe de
facteur de croissance hématopoiétique n’a été indiquée.
Cette chimiothérapie adjuvante a été interrompue dans
2 cas (9,5%) en raison d’une toxicité grave (neutropé-
nie sévère) et du refus d’un patient. L’évolution a été
fatale en cours de traitement dans 4 cas (19%), le décès
étant lié à une évolution néoplasique dans 2 cas, à une
complication chirurgicale dans 1 cas et à une aplasie
médullaire irréversible dans 1 cas.
La surveillance systématique des patients de cette série
a associé examens cliniques et tomodensitométriques
thoraco-abdomino-pelviens sur la base d’un rythme tri-
mestriel la première année, semestriel les deuxième et
troisième années puis annuel ultérieurement.
La survie et le délai de récidive ont été étudiés en fonc-
tion de l’extension ganglionnaire ilio-obturatrice initia-
le avant d’envisager plus précisément l’incidence de la
chimiothérapie adjuvante sur ces deux paramètres.
L’analyse statistique a été faite selon la méthode de
Kaplan-Meier, le test de log rank en étude univariée et
le test de chi-2, avec un seuil de significativité à 5%.
RESULTATS
Un patient a été perdu de vue après un suivi de 15 mois
sans signe patent d’évolutivité néoplasique. Avec un recul
de 2 à 120 mois (médiane=15), il y a eu 65 décès (73%)
dont 2 péri-opératoires par embolie pulmonaire (2%), 39
liés à l’évolution carcinologique (44%) et 14 complète-
ment indépendants de l’affection néoplasique (16%).
La survie actuarielle à 1, 2 et 5 ans était respectivement
de 70, 48 et 19% en l’absejce d’atteinte ganglionnaire
et de 54, 25 et 3% en présence d’une extension iliaque
ou obturatrice. La médiane de survie était de 20 mois
au stade pT3b N0 et de 12 mois aux stades pT3b N+
(p<0,005) (Figure 2).
Au cours du suivi évolutif, une récidive néoplasique a
été constatée dans 44 cas (52%), sous la forme d’une
localisation pelvienne dans 13 cas (16%) et d’une
Figure 1. Répartition par stade anatomopathologique des 361
tumeurs traitées par cystectomie.
A. Sahwi et coll., Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011
Figure 2. Survie globale en fonction du stade ganglionnaire.

métastase à distance dans 31 cas (36%). L’incidence de
ces récidives a été de 40% en l’absence d’extension
ganglionnaire et de 62% en présence d’une atteinte
iliaque ou obturatrice (p=0,05). La survie sans récidive
a été de 16 mois au stade pT3b N0 et de 7 mois aux
stades pT3b N+ (p<0,02) (Figure 3).
Sans traitement adjuvant à la cystectomie, la médiane
de survie était de 20 mois au stade pT3b N0 (n=48) et
de 11 mois aux stades pT3b N+ (n=15). Après chimio-
thérapie, cette médiane de survie était de 67 mois au
stade pT3b N0 (n=5) et de 19 mois aux stades pT3b N0
et pT3b N+ (n=10). Les différences enregistrées ne
sont pas statistiquement significatives mais tendent à
mettre en évidence un effet bénéfique de la chimiothé-
rapie systémique, notamment en l’absence d’extension
tumorale au niveau des ganglions iliaques ou obtura-
teurs.
De même, la médiane de survie sans récidive était res-
pectivement, avec et sans chimiothérapie adjuvante, de
43 et de 17 mois au stade pT3b N0 et de 12 et 7 mois
aux stades pT3b N+.
DISCUSSION
L’objectif prioritaire de cette étude rétrospective était
de préciser le pronostic évolutif des carcinomes urothé-
liaux vésicaux de stade pT3 M0 après cystectomie radi-
cale éventuellement associée à une chimiothérapie
adjuvante de type MVAC.
Au-delà de la mise en évidence d’une mortalité peri-
opératoire limitée, traduisant clairement l’amélioration
non seulement de la technique chirurgicale mais enco-
re des modalités de préparation et de réanimation des
opérés, cette série confirme essentiellement l’impact
pronostique péjoratif d’une extension tumorale dépas-
sant le détrusor, notamment associée à un envahisse-
ment des ganglions ilio-obturateurs.
En effet, SKINNER et SOLOWAY rapportent globalement
des taux de survie à 5 ans de 58 et 65% au stade N0 et
de 33 et 18% au stade N+. Par rapport à notre série,
leurs études se caractérisent par des échantillons relati-
vement hétérogènes de tumeurs vésicales dont le stade
local est régulièrement inférieur à pT3a [9, l0].
Le pronostic des carcinomes urothéliaux de la vessie
localement avancés et traités par cystectomie pose avec
une acuité particulière le problème de l’opportunité
d’une exérèse radicale et d’une chimiothérapie adju-
vante.
Notre expérience de la chimiothérapie adjuvante des car-
cinomes urothéliaux de la vessie de stade pT3b est trop
limitée pour permettre une analyse statistique démonstra-
tive. Nos résultats constituent cependant une illustration
supplémentaire de la morbidité et de l’intérêt potentiel,
après cystectomie radicale, d’un complément thérapeu-
tique systémique selon le protocole MVA C .
La rareté des publications spécifiquement consacrées à
ce thème limite notablement la portée de la revue de la
littérature. Le cisplatine représente la base des chimio-
thérapies systémiques appliquées aux tumeurs vési-
cales infiltrantes. Le protocole MVAC tend actuelle-
ment à supplanter les combinaisons de type CISCA
(cisplatine, cyclophosphamide, adriamycine) ou CMV
(cisplatine, methotrexate, vinblastine). Les études com-
paratives randomisées manquent cependant pour éta-
blir incontestablement la supériorité de cette associa-
tion pharmacologique. La supériorité du protocole
MVAC par rapport au CISCA, tant en matière de résul-
tats thérapeutiques que de morbidité, n’est ainsi
démontrée que par une seule équipe. La chimiothérapie
de type CMV est mieux tolérée et ses performances
sont potentiellement intéressantes mais aucune compa-
raison randomisée des protocoles MVAC et CMV n’a
été rapportée à ce jour [l, 3- 6, 12, 13].
Dans ce domaine, l’analyse objective des performances
thérapeutiques est tout particulièrement pénalisée par
l’hétérogénéité des populations traitées et la variabilité
des modalités d’application de la chimiothérapie et
d’appréciation des réponses. Au-delà de la tolérance et
de la morbidité du traitement systémique, la survie,
globale et sans récidive, représente la base de toute
évaluation comparative.
Cette problématique peut être illustrée par l’analyse de
deux études rétrospectives particulièrement caractéris-
tiques. Sur la base d’une population totale de 206 opé-
rés, LOGOTHETIS met ainsi en évidence une améliora-
tion significative de la survie à 5 ans après chimiothé-
rapie adjuvante (CISCA). La validité statistique de ses
résultats est cependant pénalisée par l’absence de ran-
domisation préalable. A l’inverse, SOLOWAY ne rappor-
1009
Figure 3. Survie sans récidive en fonction du stade ganglion -
naire.
A. Sahwi et coll., Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011

te pas d’avantage significatif au traitement systémique
adjuvant (MVAC). Cette constatation peut toutefois
simplement traduire un défaut de puissance statistique,
seulement 14 des 130 patients de son effectif initial
ayant fait l’objet d’une telle approche [4, 10].
Les séries prospectives randomisées disponibles sont
limitées mais, malgré certaines réserves méthodolo-
giques ponctuelles, leur étude est plus contributive.
Selon les équipes, le traitement systémique adjuvant se
limite à du cisplatine ou associe plusieurs drogues selon
les protocoles CISCA, CMV ou MVAC, l’adriamycine
pouvant être remplacée par de l’épirubicine (MVEC).
A l’exception de SKINNER, dont l’analyse statistique des
résultats est discutable, aucun auteur ne parvient pour
l’instant à objectiver d’amélioration significative de la
survie globale imputable à une chimiothérapie adju-
vante. Le dénominateur commun de la plupart de ces
études est ainsi simplement représenté par un allonge-
ment statistiquement significatif de la survie sans pro-
gression tumorale perceptible. Des interruptions pré-
maturées du traitement systémique, stigmatisant sa
morbidité potentielle, sont d’autre part systématique-
ment rapportées [2, 5, 9, 13-15].
Sur une population de 123 patients traités selon le pro-
tocole MVAC, STERNBERG constate ainsi une incidence
de leucopénies secondaires de 92% avec 38% de
formes sévères et 7% d’arrêt de la chimiothérapie pour
toxicité hématologique. Des troubles digestifs sont
notés dans 73% des cas dont 7% de formes graves. Une
toxicité rénale cumulative est apparue dans 38% des
cas avec 2% d’insuffisances rénales sévères [l3].
Sur une série prospective de 27 patients traités selon le
protocole CMV, FREIHA rapporte pour sa part 2 cas de
neutropénies fébriles dont 1 d’évolution fatale et 2 cas
de toxicité gastro-intestinale grave [2].
CONCLUSION
Le pronostic des cancers vésicaux de stade pT3b traités
par cystectomie est sévère, a fortiori en cas d’atteinte
ganglionnaire. La chimiothérapie adjuvante selon le
protocole MVAC tend à améliorer la survie, notamment
sans récidive et paraît particulièrement bénéfique au
stade N0. L’intérêt de ce complément thérapeutique,
dont la morbidité spécifique n’est pas négligeable,
semble plus relatif au stade N+.
Dans l’avenir, la multiplication des études prospectives
randomisées devrait permettre de préciser les indica-
tions et modalités de la chimiothérapie adjuvante.
L’introduction de nouvelles drogues et l’amélioration
de la synergie des associations, ainsi que l’identifica-
tion de paramètres prédictifs de chimiosensibilité,
pourraient être des axes de développement de la prise
en charge systémique de cette pathologie.
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C o m m e n t a i re de Christian Saussine, Service d’Uro l o g i e ,
CHU Strasbourg.
Cette étude confirme que les tumeurs infiltrantes de vessie de
stade pT3b sont de mauvais pronostic et que celui-ci est encore
aggravé en cas d’atteinte ganglionnaire. La chirurgie ne suffit
pas pour guérir ces patients. La chimiothérapie adjuvante non
plus et cela confirme les résultats de la plupart des études pros-
pectives randomisées sur le sujet.La tendance observée par les
auteurs s’explique probablement par un biais de sélection, la chi-
miothérapie n’étant proposée, dans cette étude rétrospective et
non randomisée, qu’aux patients en bon état général.
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SUMMARY
Prognosis and adjuvant chemotherapy of stage pT3b invasi-
ve bladder tumours.
Objective : To evaluate the prognosis of stage pT3bM0 invasive
urothelial bladder tumours treated by cystectomy alone or com -
bined with adjuvant chemotherapy according to the MVAC pro -
tocol (methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplatin).
Material and Methods : From 1987 to 1996, 90 patients with
stage pT3M0 urothelial bladder tumours were treated with isola -
ted cystectomy (n=69) or followed by MVAC chemotherapy
( n = 2 1 ) . Lymph node stage was N0 (n=55), N+ (n=29) or Nx
( n = 6 ) .Essentially selected because of their good general status,
patients treated with chemotherapy had a lymph node stage N0
(n=7) or N+ (n=14). Chemotherapy had to be suspended in 2
cases and with a fatal outcome during treatment in 4 cases, due to
tumour pro g ression, surgical complication or bone marrow apla -
s i a .
Results : 65 deaths have occurred with a follow-up of 2 to 120
months (m=15), including 2 postoperative deaths, 39 cancer
deaths and 14 intercurrent deaths. The 1-year, 2-year and 5-
year actuarial survival rates were 70%, 48% and 19% for stage
N0 and 54%, 25% and 3% for stage N+, respectively, with cor -
responding median survivals of 20 and 12 months (p<0.005).
The recurrence rate increased from 40% at stage N0 to 62% at
stage N+ (p=0.05), and the corresponding recurrence-free sur -
vivals were 16 months and 7 months (p<0.02). The median sur -
vival without chemotherapy ranged from 11 months at stage N+
to 20 months at stage N0 and, with chemotherapy, from 19
months at stage N+ to 67 months at stage N0.The median
recurrence-free survival with and without chemotherapy, was 43
months and 17 months at stage N0 and 12 months and 7 months
at stage N+.
Conclusion : The prognosis after cystectomy for stage pT3b
bladder cancer is severe, especially in the presence of lymph
node involvement. Adjuvant chemotherapy according to the
MVAC protocol tends to improve survival, especially recurren -
ce-free survival, and appears beneficial at stage N0. However,
the value of this adjuvant treatment, which is associated with a
high specific morbidity appears to be more relative at stage N+.
Key-words : Bladder, tumour, prognosis, chemotherapy.
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