Pronostic des tumeurs infiltrantes de vessie de stade
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ARTICLE Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011 ORIGINAL Pronostic des tumeurs infiltrantes de vessie de stade pT3b traitées par chimiothérapie adjuvante Ata SAHWI (1) Service (1), d’Urologie I, Maxime ROBERT (1), Olivier DELBOS (1), Eric LEGOUFFE Jacques GUITER (1) , Henri NAVRATIL (1) (2) Service (2), des Maladies du Sang, Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, France pl ément thérapeutique dont la morbidité spécifique est élevée semble par contre plus relatif au stade N+. RESUME Buts : Evaluer le pronostic des tumeurs vésicales urothéliales infiltrantes de stade pT3bM0 traitées par cystectomie seule ou combinée à une chimiothérapie adjuvante selon le protocole MVAC (méthotrexate, vinblastine, adriamycine et cisplatine). Matériel et Méthodes : De 1987 à 1996, 90 patients ayant une tumeur urothéliale de la vessie de stade pT3bM0 ont été traités par cystectomie i solée (n=69) ou suivie d’une chimiothérapie de type MVAC (n=21). Le stade ganglionnaire était N0 (n=55), N+ (n=29) ou Nx (n=6). Essentiellement sélectionnés pour leur bon état général, les patients traités par chimiothérapie avaient un stade ganglionnaire N0 (n=7) ou N+ (n=14). La chimiothérapie a dû être interrompue dans 2 cas et l’évolution a été fatale en cours de traitement dans 4 cas, par évolution néoplasique, complication chirurgicale ou aplasie médullaire. Résultats : Avec un recul de 2 à 120 mois (m=15), 65 décès ont été enregistrés dont 2 post-opératoires, 39 d’origine carcinologi que et 14 d’affections intercurrentes. La survie actuarielle à 1, 2 et 5 ans était respecti vement de 70, 48 et 19% au stade N0 et de 54, 25 et 3% au stade N+, les médianes de survi e correspondantes étant de 20 et 12 mois (p<0,005). L’incidence des récidives al lait de 40% au stade N0 à 62% au stade N+ (p=0,05), les survies sans récidive correspondantes étant de 16 et 7 mois (p<0,02). La médian e de survie variait, sans chi miothérapie, de 11 mois au stade N+ à 20 mois au stade N0 et, après chimiothérapie, de 19 mois au stade N+ à 67 mois au stade N0. La médiane de survie sans récidive était, avec et sans chimiothérapi e, de 43 et 17 mois au stade N0 et de 12 et 7 mois au stade N+. Conclusion : Le pronostic après cystectomie des cancers vésicaux de stade pT3b est sévère, a fortiori en cas d’atteinte ganglionnaire. La chimiothérapie adjuvante selon le protocole MVAC tend à améliorer la survie notamment sans récidive et paraît bénéfique au stade N0. L’intérêt de ce com- Mots clés : Vessie, tumeur, pronostic, chimiothérapie. Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011. La cystectomie radicale est la référence thérapeutique en matière de cancers vésicaux infiltrant la musculeuse. Malgré une exérèse chirurgicale radicale, le pronostic évolutif est cependant très sombre, notamment pour les tumeurs étendues en profondeur au-delà du détrusor. Au stade pT3bN0, RICHIE et PAGANO rapportent ainsi respectivement des taux de survie à 5 ans de 19,7 et 22% [7, 8]. La chimiothérapie adjuvante a pour objectif principal le contrôle des métastases occultes au moment du diagnostic initial et susceptibles de s’exprimer cliniquement dès les premiers mois suivant la cystectomie. Depuis une vingtaine d’années, de nombreuses drogues ont été proposées isolément ou en association mais les indications et modalités de cette chimiothérapie systémique demeurent actuellement controversées [1, 6]. Nous nous sommes intéressés dans cette étude à la prise en charge et au pronostic des tumeurs vésicales infiltrantes de stade pT3b M0 traitées par cystectomie seule ou combinée à une chimiothérapie adjuvante selon le protocole MVAC associant métrotrexate, vinblastine, adriamycine et cisplatine [11-13]. MATERIEL ET METHODES De 1987 à 1996, 361 patients ayant un épithélioma vésical ont été traités par cystectomie radicale. Cette intervention était d’emblée motivée par la profondeur de l’infiltration néoplasique pariétale ou, après échec d’une approche plus conservatrice, secondairement dictée par l’évolutivité tumorale potentielle (Figure l). Manuscrit reçu : février 1998, accepté : juin 1998. Adresse pour correspondance : Dr. M. Robert, Service d’Urologie I, Hôpital Lapeyronie, 371, avenue du Doyen G. Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5. 1007 A. Sahwi et coll., Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011 étant lié à une évolution néoplasique dans 2 cas, à une complication chirurgicale dans 1 cas et à une aplasie médullaire irréversible dans 1 cas. La surveillance systématique des patients de cette série a associé examens cliniques et tomodensitométriques thoraco-abdomino-pelviens sur la base d’un rythme trimestriel la première année, semestriel les deuxième et troisième années puis annuel ultérieurement. Figure 1. Répartition par stade anatomopathologique des 361 tumeurs traitées par cystectomie. La stadification anatomo-pathologique sur la pièce de cystectomie était pT3b dans 90 cas (33%) correspondant à une population de 72 hommes et 18 femmes, agés de 51 à 92 ans (médiane=67,5). Le bilan d’extension tomodensitométrique pré-opératoire de ces patients ne révélait pas d’adénopathie médiastinale ou rétropéritonéale ni de métastase viscérale. Aucun d’entre eux n’avait reçu de chimiothérapie systémique ou de radiothérapie néo-adjuvante. Au sein de ce groupe, l’examen anatomo-pathologique des ganglions iliaques et obturateurs était normal dans 55 cas (61%) mais révélait une extension tumorale dans 29 cas (32%), de stade Nl dans 13 cas (14%) et de stade N2 dans 16 cas (18%). Faute de prélèvement satisfaisant, l’extension gangl ionnaire demeurait méconnue dans 6 cas (7%). Une chimiothérapique adjuvante systémique selon le protocole MVAC sous la forme de 4 cycles associant méthotrexate, vinblastine, adriamycine et cisplatine a été entreprise dans 21 cas (23%). Ce traitement complémentaire a été débuté 1 à 2 mois après la cystectomie, chaque cycle étant étalé sur 28 jours selon le programme suivant : J 1 (30 mg/m2 de méthotrexate), J2 (3 mg/m2 de vinblastine, 300 mg/m2 d’adriamycine et 60 mglm2 de cisplatine), J15 et J22 (3 mg/m2 de vinblastine et 30 mg/m2 de méthotrexate). La survie et le délai de récidive ont été étudiés en fonction de l’extension ganglionnaire ilio-obturatrice initiale avant d’envisager plus précisément l’incidence de la chimiothérapie adjuvante sur ces deux paramètres. L’analyse statistique a été faite selon la méthode de Kaplan-Meier, le test de log rank en étude univariée et le test de chi-2, avec un seuil de significativité à 5%. RESULTATS Un patient a été perdu de vue après un suivi de 15 mois sans signe patent d’évolutivité néoplasique. Avec un recul de 2 à 120 mois (médiane=15), il y a eu 65 décès (73%) dont 2 péri-opératoires par embolie pulmonaire (2%), 39 liés à l’évolution carcinologique (44%) et 14 complètement indépendants de l’affection néoplasique (16%). La survie actuarielle à 1, 2 et 5 ans était respectivement de 70, 48 et 19% en l’absejce d’atteinte ganglionnaire et de 54, 25 et 3% en présence d’une extension iliaque ou obturatrice. La médiane de survie était de 20 mois au stade pT3b N0 et de 12 mois aux stades pT3b N+ (p<0,005) (Figure 2). Au cours du suivi évolutif, une récidive néoplasique a été constatée dans 44 cas (52%), sous la forme d’une localisation pelvienne dans 13 cas (16%) et d’une Agés de 51 à 73 ans (m=63), les patients concernés ont été essentiellement sélectionnés en fonction de leur bon état général et en particulier de l’absence d’insuffisance cardiaque, respiratoire ou rénale. Leur stadification ganglionnaire était N0 dans 7 cas, N1 dans 6 cas et N2 dans 8 cas. Une neutropénie transitoire a fréquemment motivé le décalage d’une semaine de l’administration systémique des drogues mais aucune administration conjointe de facteur de croissance hématopoiétique n’a été indiquée. Cette chimiothérapie adjuvante a été interrompue dans 2 cas (9,5%) en raison d’une toxicité grave (neutropénie sévère) et du refus d’un patient. L’évolution a été fatale en cours de traitement dans 4 cas (19%), le décès Figure 2. Survie globale en fonction du stade ganglionnaire. 1008 A. Sahwi et coll., Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011 sant le détrusor, notamment associée à un envahissement des ganglions ilio-obturateurs. En effet, SKINNER et SOLOWAY rapportent globalement des taux de survie à 5 ans de 58 et 65% au stade N0 et de 33 et 18% au stade N+. Par rapport à notre série, leurs études se caractérisent par des échantillons relativement hétérogènes de tumeurs vésicales dont le stade local est régulièrement inférieur à pT3a [9, l0]. Le pronostic des carcinomes urothéliaux de la vessie localement avancés et traités par cystectomie pose avec une acuité particulière le problème de l’opportunité d’une exérèse radicale et d’une chimiothérapie adjuvante. Figure 3. Survie sans récidive en fonction du stade ganglion naire. métastase à distance dans 31 cas (36%). L’incidence de ces récidives a été de 40% en l’absence d’extension ganglionnaire et de 62% en présence d’une atteinte iliaque ou obturatrice (p=0,05). La survie sans récidive a été de 16 mois au stade pT3b N0 et de 7 mois aux stades pT3b N+ (p<0,02) (Figure 3). Sans traitement adjuvant à la cystectomie, la médiane de survie était de 20 mois au stade pT3b N0 (n=48) et de 11 mois aux stades pT3b N+ (n=15). Après chimiothérapie, cette médiane de survie était de 67 mois au stade pT3b N0 (n=5) et de 19 mois aux stades pT3b N0 et pT3b N+ (n=10). Les différences enregistrées ne sont pas statistiquement significatives mais tendent à mettre en évidence un effet bénéfique de la chimiothérapie systémique, notamment en l’absence d’extension tumorale au niveau des ganglions iliaques ou obturateurs. De même, la médiane de survie sans récidive était respectivement, avec et sans chimiothérapie adjuvante, de 43 et de 17 mois au stade pT3b N0 et de 12 et 7 mois aux stades pT3b N+. DISCUSSION L’objectif prioritaire de cette étude rétrospective était de préciser le pronostic évolutif des carcinomes urothéliaux vésicaux de stade pT3 M0 après cystectomie radicale éventuellement associée à une chimiothérapie adjuvante de type MVAC. Au-delà de la mise en évidence d’une mortalité periopératoire limitée, traduisant clairement l’amélioration non seulement de la technique chirurgicale mais encore des modalités de préparation et de réanimation des opérés, cette série confirme essentiellement l’impact pronostique péjoratif d’une extension tumorale dépas- Notre expérience de la chimiothérapie adjuvante des carcinomes urothéliaux de la vessie de stade pT3b est trop limitée pour permettre une analyse statistique démonstrative. Nos résultats constituent cependant une illustration supplémentaire de la morbidité et de l’intérêt potentiel, après cystectomie radicale, d’un complément thérapeutique systémique selon le protocole MVAC. La rareté des publications spécifiquement consacrées à ce thème limite notablement la portée de la revue de la littérature. Le cisplatine représente la base des chimiothérapies systémiques appliquées aux tumeurs vésicales infiltrantes. Le protocole MVAC tend actuellement à supplanter les combinaisons de type CISCA (cisplatine, cyclophosphamide, adriamycine) ou CMV (cisplatine, methotrexate, vinblastine). Les études comparatives randomisées manquent cependant pour établir incontestablement la supériorité de cette association pharmacologique. La supériorité du protocole MVAC par rapport au CISCA, tant en matière de résultats t hérapeutiques que de morbi dité, n’est ainsi démontrée que par une seule équipe. La chimiothérapie de type CMV est mieux tolérée et ses performances sont potentiellement intéressantes mais aucune comparaison randomisée des protocoles MVAC et CMV n’a été rapportée à ce jour [l, 3- 6, 12, 13]. Dans ce domaine, l’analyse objective des performances thérapeutiques est tout particulièrement pénalisée par l’hétérogénéité des populations traitées et la variabilité des modalités d’application de la chimiothérapie et d’appréciation des réponses. Au-delà de la tolérance et de la morbidité du traitement systémique, la survie, globale et sans récidive, représente la base de toute évaluation comparative. Cette problématique peut être illustrée par l’analyse de deux études rétrospectives particulièrement caractéristiques. Sur la base d’une population totale de 206 opérés, L OGOTHETIS met ainsi en évidence une amélioration significative de la survie à 5 ans après chimiothérapie adjuvante (CISCA). La validité statistique de ses résultats est cependant pénalisée par l’absence de randomisation préalable. A l’inverse, SOLOWAY ne rappor- 1009 A. Sahwi et coll., Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011 te pas d’avantage significatif au traitement systémique adjuvant (MVAC). Cette constatation peut toutefois simplement traduire un défaut de puissance statistique, seulement 14 des 130 patients de son effectif initial ayant fait l’objet d’une telle approche [4, 10]. REFERENCES 1. CHAUVET B., DAVIN J.L., VINCENT P., ALFONSI M., SERIN D., LEVALLOIS M., REBOUL F. Place actuelle de la chimiothérapie dans le traitement des cancers infiltrants de vessie. Bull. Cancer, 1992, 79, 279-290. Les séries prospectives randomisées disponibles sont limitées mais, malgré certaines réserves méthodologiques ponctuelles, leur étude est plus contributive. Selon les équipes, le traitement systémique adjuvant se limite à du cisplatine ou associe plusieurs drogues selon les protocoles CISCA, CMV ou MVAC, l’adriamycine pouvant être remplacée par de l’épirubicine (MVEC). A l’exception de SKINNER, dont l’analyse statistique des résultats est discutable, aucun auteur ne parvient pour l’instant à objectiver d’amélioration significative de la survie globale imputable à une chimiothérapie adjuvante. Le dénominateur commun de la plupart de ces études est ainsi simplement représenté par un allongement statistiquement significatif de la survie sans progression tumorale perceptible. Des interruptions prématurées du traitement systémique, stigmatisant sa morbidité potentielle, sont d’autre part systématiquement rapportées [2, 5, 9, 13-15]. 2. FREIHA F., REESE J., TORTI F.M. A randomized trial of radical cystectomy versus radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J. Urol., 1996, 155, 495-500. 3. HARKER W.G., MEYERS F.J., FREIHA F.S., PALMER J.M., SHORTLIFFRE L.D., HANNIGAN J.F., McWHIRTER K.M., TORTI F.M. Cisplatin, methotrexate and vinblastine (CMV) : an effective chem otherapy regimen for m etastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract. A Northern California Oncology Group Study. J. Clin. Oncol., 1985, 3, 1463. 4. LOGOTHETIS C.J., SAMUEL M.L., OGDEN S. Cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy for patients with locally advanced urothelial tumors with or without nodal metastases. J. Urol., 1985, 134, 460-464. 5. LOGOTHETIS C.J., DEXEUS F.H., FINN L., SELLA A., AMATO R.J., AYALA A.J., KILBOURN R.G. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J. Clin. Oncol., 1990, 8, 1050-1055. 6. MALKOWICZ S.B., VAUGHN D.J. Chemotherapy for invasive bladder cancer. Urology, 1996, 47, 602-614. Sur une population de 123 patients traités selon le protocole MVAC, STERNBERG constate ainsi une incidence de leucopénies secondaires de 92% avec 38% de formes sévères et 7% d’arrêt de la chimiothérapie pour toxicité hématologique. Des troubles digestifs sont notés dans 73% des cas dont 7% de formes graves. Une toxicité rénale cumulative est apparue dans 38% des cas avec 2% d’insuffisances rénales sévères [l3]. 7. PAGANOF., BASSI P., GALETTI T.P., MEHEGHINI A., MILANI C., ARTIBANI W., GARBEGLIO A. Results of temporary radical cystectomy for invasive bladder cancer : a clinicopathological study with emphasis on the inadequacy of the tumor, nodes and metastases classification. J. Urol., 1991, 145, 45-50. 8. RICHIE J.P., SKINNER D.G., KAUFFMAN J.J. Radical cystectomy for carcinoma of the bladde r: 16 years of experience. J. Urol., 1975, 113, 186-189. Sur une série prospective de 27 patients traités selon le protocole CMV, FREIHA rapporte pour sa part 2 cas de neutropénies fébriles dont 1 d’évolution fatale et 2 cas de toxicité gastro-intestinale grave [2]. 9. SKINNER D.G., DANIELS J.R., RUSSEL C.A., LIESKOVSKY G., BOYD S.D., NICHOLS P., KERN W., SAKAMOTO J., KRAILO M. The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer : a prospective comparative trial. J. Urol., 1991, 145, 459-467. 10. SOLOWAY M.S., LOPEZ A.E., PATEL J., LU Y. Results of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and effect of chemotherapy. Cancer, 1994, 73, 1926-1931. CONCLUSION Le pronostic des cancers vésicaux de stade pT3b traités par cystectomie est sévère, a fortiori en cas d’atteinte ganglionnaire. La chimiothérapie adjuvante selon le protocole MVAC tend à améliorer la survie, notamment sans récidive et paraît particulièrement bénéfique au stade N0. L’intérêt de ce complément thérapeutique, dont la morbidité spécifique n’est pas négligeable, semble plus relatif au stade N+. Dans l’avenir, la multiplication des études prospectives randomisées devrait permettre de préciser les indications et modalités de la chimiothérapie adjuvante. L’introduction de nouvelles drogues et l’amélioration de la synergie des associations, ainsi que l’identification de paramètres prédictifs de chimiosensibilité, pourraient être des axes de développement de la prise en charge systémique de cette pathologie. 11. STERNBERG C.N., YAGODA A., SCHER H.I., WATSON R., AHMED T., WEISELBERG L., GELLER N., HOLLANDER P., HERR H., SOGANI P., MORSE M., WHITMORE W. Preliminary results of methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin (MVAC) in advanced urothelial tumors. J. Urol., 1985, 133, 403407. 12. STERNBERG C.N., YAGODA A., SCHER H.I., WATSP, R., HERR H., MORSE M., SOGANI P., VAUGHAN D., BANDER N., WEISELBERG L., GELLER N., HOLLANDER P., LIPPERMAN R., FAIR W., WHITMORE W. MVAC (methotrexate, vinblas tine, doxorubicin and cisplatin) for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J. Urol., 1988, 139, 461-469. 13. STERNBERG C.N., YAGODA A., SCHER H.I., WATSON R., GELLER N., HERR H., MORSE M., SOGANI P., VAUGHAN D., BANDLER N., WEISELBERG L., ROSADO K., SMART T., LIN S., PENENBERG D., FAIR W., WHITMORE W. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer, 1989, 64, 2448-2458. 1010 A. Sahwi et coll., Progrès en Urologie (1998), 8, 1007-1011 14. STOCKLE M., MEYENBURG W., WELLEK S., VOGES G., ROSSMAN M., GERTENBACK U., TURROFF J.W., HUBER C., HOHENFELLNER R. Adjuvant polychemotherapy of non organconfined bladder cancer after radical cystectomy revisited : longterm results of a controlled prospective study and further clinical experience. J. Urol., 1995, 153, 47-52. Material and Methods : From 1987 to 1996, 90 patients with stage pT3M0 urothelial bladder tumours were treated with isola ted cystectomy (n=69) or followed by MVAC chemotherapy (n=21). Lymph node stage was N0 (n=55), N+ (n=29) or Nx (n=6). Essentially selected because of their good general status, patients treated with chemotherapy had a lymph node stage N0 (n=7) or N+ (n=14). Chemotherapy had to be suspended in 2 cases and with a fatal outcome during treatment in 4 cases, due to tumour progression, surgical complication or bone marrow apla sia. 15. STUDER U.E., BACCHI M., BIEDERMANN C., JAEGER P., KRAFT R., MAZZUCHELLI L., MARKWALDER R., SENN E., SONNTG R.W. Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer : results of a prospective randomized trial. J. Urol., 1994, 152, 82-84. Results : 65 deaths have occurred with a follow-up of 2 to 120 months (m=15), including 2 postoperative deaths, 39 cancer deaths and 14 intercurrent deaths. The 1-year, 2-year and 5year actuarial survival rates were 70%, 48% and 19% for stage N0 and 54%, 25% and 3% for stage N+, respectively, with cor responding median survivals of 20 and 12 months (p<0.005). The recurrence rate increased from 40% at stage N0 to 62% at stage N+ (p=0.05), and the corresponding recurrence-free sur vivals were 16 months and 7 months (p<0.02). The median sur vival without chemotherapy ranged from 11 months at stage N+ to 20 months at stage N0 and, with chemotherapy, from 19 months at stage N+ to 67 months at stage N0. The median recurrence-free survival with and without chemotherapy, was 43 months and 17 months at stage N0 and 12 months and 7 months at stage N+. Commentaire d e Christian Saussine, Service d’Urologie, CHU Strasbourg. Cette étude confirme que les tumeurs infiltrantes de vessie de stade pT3b sont de mauvais pronostic et que celui-ci est encore aggravé en cas d’atteinte ganglionnaire. La chirurgie ne suffit pas pour guérir ces patients. La chimiothérapie adjuvante non plus et cela confirme les résultats de la plupart des études prospectives randomisées sur le sujet. La tendance observée par les auteurs s’explique probablement par un biais de sélection, la chimiothérapie n’étant proposée, dans cette étude rétrospective et non randomisée, qu’aux patients en bon état général. ____________________ SUMMARY Prognosis and adjuvant chemotherapy of stage pT3b invasive bladder tumours. Objective : To evaluate the prognosis of stage pT3bM0 invasive urothelial bladder tumours treated by cystectomy alone or com bined with adjuvant chemotherapy according to the MVAC pro tocol (methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplatin). Conclusion : The prognosis after cystectomy for stage pT3b bladder cancer is severe, especially in the presence of lymph node involvement. Adjuvant chemotherapy according to the MVAC protocol tends to improve survival, especially recurren ce-free survival, and appears beneficial at stage N0. However, the value of this adjuvant treatment, which is associated with a high specific morbidity appears to be more relative at stage N+. Key-words : Bladder, tumour, prognosis, chemotherapy. ____________________ 1011
