Prise en charge de l’obésité Synthèse Traitement pharmacologique de l’obésité Claire Carette, Ludivine Muzard, Alina Radu, Charles Barsamian, Marion Bretault, Sébastien Czernichow Service de Nutrition, Hôpital Ambroise Paré, AP-HP, 9 avenue du Général de Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt Correspondance : Dr Claire Carette, Service de Nutrition, Hôpital Ambroise Paré, AP-HP, 9 avenue du Général de Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt E-mail : claire.carette@apr. aphp.fr Mots-clé : obésité, orlistat, rimonabant, sibutramine, topiramate, phentermine. D ans le passé, le dinitrophénol, les amphétamines et leurs dérivés, les fenfluramines, et les « préparations magistrales » comprenant des hormones thyroïdiennes ou des diurétiques ont été successivement ou conjointement utilisés dans le traitement de l’obésité puis abandonnés voire interdits en raison de leurs effets indésirables. Le retrait du marché récent du rimonabant puis de la sibutramine nous laisse avec pour tout traitement possible l’orlistat. Les échecs retentissants des médicaments de l’obésité sont avant tout liés à leurs effets indésirables nettement supérieurs aux bénéfices attendus. Une contrainte supplémentaire vient de la chronicité de la maladie obésité : ces traitements aux effets secondaires inquiétants devraient être maintenus « à vie » alors que le bénéfice est plutôt modeste, de l’ordre de 3 à 6 kg en comparaison au placebo [1]. Quelques études ont montré des effets favorables sur les facteurs de risque cardio-vasculaire mais il manque des données sur les événements cardiovasculaires et la mortalité. Il existe une place pour des nouveaux médicaments mais ceux-ci devront démontrer un bénéfice sur la morbi-mortalité des patients obèses avec des effets secondaires acceptables. Les médicaments retirés du marché Les médicaments anti-obésité ont différents modes d’action mais ceux qui ont été largement utilisés puis retirés du marché sont essentiellement des médicaments de l’appétit agissant au niveau central en limitant la prise alimentaire (Tableau 1). Les anorexigènes agissent au niveau du système nerveux central en augmentant la sensation de satiété. Historiquement il existait deux familles d’anorexigènes, les anorexigènes sérotoninergiques et les anorexigènes amphétaminiques. Les anorexigènes sérotoninergiques (fenfluramines) ne sont plus commercialisés depuis 1997 en raison du risque d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et d’atteinte des valves cardiaques. La commercialisation des anorexigènes amphétaminiques est interdite en Europe depuis 2000 en raison d’un ensemble de risques importants, notamment du risque d’HTAP, d’effets indésirables graves cardiovasculaires, de dépendance et de risque d’usage abusif. La phentermine est un isomère de la métamphétamine, autorisé comme anorexigène par la FDA depuis 1959 ; elle stimule le relargage de catécholamines dans l’hypothalamus sans effet sérotoninergique et, compte tenu de ses effets secondaires et notamment du risque de dépendance, elle n’est autorisée que comme traitement de « courte durée » de l’obésité aux USA (< 12 semaines). Elle fait partie des anorexigènes amphétaminiques interdits en Europe depuis 2000. Nous n’insisterons pas sur le cas particulier du benfluorex (Mediator®) dont l’indication n’était pas l’obésité mais le diabète de type 2 et qui a été confirmé comme associé à des atteintes valvulaires [2, 3] et retiré du marché en 2009 en France. Son mode d’action est comparable aux molécules de la famille des fenfluramines à laquelle il appartient. En 2006, une nouvelle molécule, le rimonabant, a été autorisée. Le rimonabant est un antagoniste des récepteurs cannabinoïdes qui régule la prise alimentaire au niveau du système nerveux central. Des effets propres périphériques étaient également avancés. En France, entre mars 2007 et juillet 2008, environ 220 000 patients ont été traités à l’aide de cette molécule. Néanmoins, une évaluation de la Haute Autorité de Santé a estimé que le rapport bénéfice/risque était défavorable dans le traitement des patients obèses ou en surpoids avec facteurs de risque [4]. En effet, en 2007, Médecine Clinique endocrinologie & diabète • n° 61, Novembre-Décembre 2012 Synthese 61 Carette C.indd 9 9 18/12/12 17:16 Synthèse Tableau 1. Les médicaments historiquement utilisés dans l’obésité et actuellement arrêtés en France. Médicaments : DCI (Noms commerciaux) Début Mécanisme d’action Statut actuel (Effets indésirables graves ayant justifié l’arrêt de commercialisation du médicament) Dinitrophénol 1933 Augmente la dépense énergétique = agent découplant de la mitochondrie Arrêté en 1938 (hyperthermie fatale, cataractes) Amphétamines : dexamphétamine et métamphétamine 1936 Diminuent l’appétit Interdites en 1979 (dépendance, addiction, effets cardiovasculaires) Phentermine (Linyl®), diethylpropion = amfépramone (Moderatan®, Prefamone®, Tenuate Dospan®), phénylpropanolamine 1959-USA, Europe Diminuent l’appétit Phentermine arrêtée en 2000 en Europe, disponible aux USA pour utilisation à court terme ( < 12 sem), études en cours en association avec topiramate. Diethylpropion arrêté en 2000 en Europe, disponible aux USA pour utilisation à court terme ( < 12 sem). Phénylpropanolamine arrêtée en 2000 (AVC hémorragique) Aminorex 1965-Suisse, Autriche, Allemagne Diminue l’appétit Arrêté en 1972 (HTA pulmonaire) Clobenzorex (Dinintel®, Asenlix®), fenproporex (Fenproporex Deglaude®) 1965-Europe Diminuent l’appétit Arrêtés en 2000 (HTA pulmonaire) Mazindol (Mazanor®, Sanorex®) 1970-USA Diminue l’appétit Arrêté en 2000 en Europe, disponible pour utilisation à court terme (< 12 sem) aux USA Fenfluramine (Pondéral®) 1963-Europe 1973-USA Diminue l’appétit Arrêté en 1997 (valvulopathies et HTA pulmonaire) 1976-Europe Diminue l’appétit Arrêté en 2009-France (valvulopathies) Dexfenfluramine (Isoméride ) 1985-Europe 1996-USA Diminue l’appétit Arrêté en 1997 (valvulopathies et HTA pulmonaire) Sibutramine (Sibutral®) 1997-USA 2001-Europe Diminue l’appétit Arrêté en 2010 (accidents cardio-vasculaires) Rimonabant (Acomplia®) 2006-Europe Diminue l’appétit Arrêté en 2009 (troubles psychiatriques) Benfluorex (Mediator®) ® une méta-analyse incluant environ 4000 patients a montré que des troubles dépressifs (OR = 2,5) et anxieux (OR = 3) pouvaient survenir chez des patients ne présentant aucun facteur de risque en dehors de l’obésité [5]. En octobre 2008, l’autorisation de mise sur le marché a donc été suspendue par l’Agence Européenne du Médicament. La sibutramine a été autorisée en France en 2001. Elle agit au niveau du système nerveux central essentiellement par inhibition de la recapture de la noradrénaline, de la sérotonine et à un moindre degré de la dopamine par ses métabolites. Des effets défavorables sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque étaient connus et pris en compte dans la prescription et la surveillance. Mais l’étude 10 Synthese 61 Carette C.indd 10 SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes) a accéléré la fin de la sibutramine [6]. En effet, dans cette étude, qui incluait 10000 patients, il a été montré une augmentation de la morbidité cardiovasculaire (accidents vasculaires cérébraux ou infarctus non fatals) sans augmentation de la mortalité. Même si les critères d’inclusion des patients dans cette étude ont été vivement critiqués car ceux-ci présentaient en réalité des antécédents cardio-vasculaires qui contreindiquent le traitement, la sibutramine a été arrêtée en 2010 en Europe. L’Agence Européenne du Médicament a estimé que, dans la mesure où les personnes obèses présentent une augmentation du risque cardiovasculaire, l’excès d’AVC et d’IDM constaté dans SCOUT pouvait être extra- polé aux conditions normales d’utilisation de la sibutramine. La décision a été motivée aussi par le fait que le bénéfice de la sibutramine s’est révélé modeste dans SCOUT, avec une perte de poids d’environ 2,5 kg souvent réversible à l’arrêt du traitement. Orlistat, le seul médicament actuellement disponible dans le traitement de l’obésité en France L’orlistat est un inhibiteur des lipases gastro-intestinales. Il exerce son activité thérapeutique dans la lumière de l’estomac et de l’intestin grêle en formant une liaison covalente avec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréa- Médecine Clinique endocrinologie & diabète • n° 61, Novembre-Décembre 2012 18/12/12 17:16 tiques. L’enzyme inactivée ne peut donc plus hydrolyser les triglycérides d’origine alimentaire en acides gras libres et monoglycérides absorbables. Les graisses sont éliminées par voie fécale. Il est disponible sur prescription médicale depuis 1998 au dosage de 120 mg (Xenical®) et en vente libre depuis 2009 au dosage de 60 mg (Alli®).L’orlistat est actuellement le seul médicament anti-obésité autorisé en France (Tableau 2). En 2012, le rapport bénéfice/risque a été réévalué par l’Agence Européenne du Médicament (EMA) car des cas d’atteinte hépatique pouvant être sévère ont été rapportés sous Orlistat (21 cas sévères entre 1997 et 2011). Environ 53 millions de personnes (dont 20 millions en Europe) ont pris ce traitement. L’EMA a revu toutes les données disponibles sur le risque d’atteinte hépatique et a conclu qu’il n’existait pas de preuve avérée d’une augmentation du risque ni de mécanisme connu pouvant entraîner une atteinte hépatique liée à l’Orlistat [7]. L’AFFSAPS a publié une note le 30 mars 2012 reprenant les conclusions de l’EMA concernant l’information sur les effets secondaires qui doit mentionner de possibles très rares cas d’anomalies hépatiques [8]. L’orlistat à la posologie de 120 mg trois fois par jour pendant 4 ans a montré une réduction de l’incidence du diabète de 37,3 % chez des patients obèses normoglycémiques ou intolérants au glucose dans l’étude XENDOS [9]. La perte de poids moyenne était de 5,8 kg dans cette étude versus 3,0 kg avec le placebo ce qui est comparable avec les résultats de la dernière méta-analyse de Rucker en 2007 (14 études, 9000 patients) qui montrait une perte de poids moyenne de 2,9 kg par rapport au placebo [10] (Tableau 3). Ces données illustrent les limites inhérentes aux médicaments à la disposition des médecins pour soigner leurs patients obèses : non seulement leur nombre est restreint à une molécule, mais leur efficacité est limitée puisque dans le cas de l’orlistat 120 mg, seuls 20 % des patients traités arrivent au bout d’un an à perdre au moins 10 % de leur poids [11]. Tableau 2. Recommandations HAS (Septembre 2011) : Surpoids et obésité de l’adulte, traitement médicamenteux. L’orlistat est actuellement le seul médicament ayant une indication dans l’obésité autorisé en France, non remboursé. Au regard de son efficacité modeste, des effets indésirables, notamment digestifs, et des interactions médicamenteuses (entre autres avec les anticoagulants et les contraceptifs oraux), la prescription d’orlistat n’est pas recommandée. Tableau 3. Les résultats sur le poids des derniers traitements commercialisés dans l’obésité (d’après la méta-analyse de Rucker et al BMJ 2007;335:1194). Perte de poids moyenne après soustraction de l’effet du placebo (IC 95 %) Nombre d’études et de patients inclus orlistat - 2,9 kg (-3,21 à -2,53) 14 études, 9000 patients sibutramine - 4,2 kg (-4,77 à -3,64) 7 études, 1400 patients rimonabant - 4,7 kg (-5,26 à -4,07) 4 études, 4000 patients Molécule testée contre placebo Les analogues du GLP1 Les agonistes du récepteur du GLP1 sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2 ; leur utilisation a été associée à une perte de poids. Afin de connaître l’effet de ces médicaments sur la perte de poids chez les patients en surpoids ou obèses, qu’ils aient ou non un diabète de type 2, une équipe danoise a mené une revue systématique avec méta-analyse de tous les essais randomisés contrôlés utilisant l’exénatide 2 fois par jour, l’exénatide 1 fois par semaine ou le liraglutide 1 fois par jour [12]. Au total, 25 études ont été incluses dans l’analyse. Les agonistes du récepteur du GLP1, dans leur ensemble, permettent d’obtenir une perte de poids supérieure à celle du groupe contrôle (différence moyenne : -2,9 kg, 21 études, 6411 participants). La perte de poids dans le groupe « agonistes du récepteur du GLP1 » chez les patients sans diabète (-3,2 kg ; 3 études) est assez comparable à celle observée chez les diabétiques (-2,8 kg, 18 études). Cette étude confirme donc que le traitement par les agonistes du GLP1 est associé à une perte de poids chez les sujets en surpoids ou obèses, qu’ils aient ou non un diabète de type 2. Il est donc légitime de proposer ce traitement chez les obèses diabétiques insuffisamment contrôlés par la metformine. Mais, pour le moment, il n’y pas d’indication ni de données claires sur le rapport bénéfice/risque chez le patient obèse non diabétique. De plus, l’action éventuellement protectrice (voire neutre) des analogues du GLP1 sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire n’a pas encore été démontrée par des grandes études randomisées contrôlées. Les médicaments « hors AMM » : topiramate, bupropion et naltrexone Le topiramate (Epitomax®) est un sulfamate dérivé du D-fructose utilisé pour le traitement des épilepsies généralisées et partielles ainsi qu’en traitement de fond des migraines. Le mécanisme précis par lequel le topiramate exerce son effet anticonvulsivant et son effet prophylactique sur la migraine n’est pas connu. Les études animales suggèrent un effet bénéfique sur le poids par diminution de la prise alimentaire et à un moindre degré par augmentation de la dépense énergétique. Le topiramate a été testé comme traitement de l’obésité en association avec la phentermine (Qnexa®) dans deux études américaines (EQUIP, CONQUER/SEQUEL) [13-15]. Dans l’étude SEQUEL, qui prolonge l’étude CONQUER à 2 ans, la perte de poids moyenne attribuable à l’association médicamenteuse est de 7,5 ou 8,8 kg selon les doses de topira- Médecine Clinique endocrinologie & diabète • n° 61, Novembre-Décembre 2012 Synthese 61 Carette C.indd 11 11 18/12/12 17:16 Synthèse Tableau 4. De la difficulté de développer de nouveaux médicaments dans l’obésité (adapté de ABC of obesity : Drugs BMJ 2006). Qu’attend-on d’un traitement pharmacologique de l’obésité ? 1. Effet sur la perte de poids et la masse grasse • Objectif = 2/3 de patients à 5-10 % de perte à 6 mois • Perte < 2 kg après 1 mois = inefficacité du traitement 2.Stabilité pondérale à long terme • Limiter la reprise pondérale (< 1-2 kg/an) 3.Bénéfice sur les co-morbidités et les facteurs de risque cardio-vasculaires (ou en tout cas absence d’effets délétères) • Par stabilisation pondérale ou effet propre du médicament 4.Durée du traitement : • A priori pas de limite (pathologie chronique) 5.Effets secondaires et sécurité à long terme = balance bénéfice/risque positive mate et de phentermine utilisées avec amélioration des paramètres métaboliques et notamment de l’incidence de diabète (incidence de 3,7 % sous placebo abaissée à 1,7 % et 0,9 % respectivement) [15]. Les effets secondaires les plus fréquemment mentionnés dans tous ces essais sont (en dehors de l’anorexie) : paresthésies, sécheresse buccale, constipation, dysgueusie, irritabilité, anxiété, troubles de mémoire et de concentration voire dépression. En février 2012, une commission d’experts de la FDA a finalement voté pour l’indication de Qnexa® dans le traitement de l’obésité (20 votes contre 2), alors qu’un an plus tôt la même commission avait évalué que le rapport bénéfice-risque était négatif compte tenu du risque cardiaque et du risque de malformation congénitale [16]. La décision finale de la FDA est attendue pour la fin de l’année avec des recommandations concernant l’évaluation du risque cardio-vasculaire après commercialisation et une contre-indication chez la femme enceinte. Des auteurs se sont élevés contre cette proposition et demandent une évaluation du risque cardio-vasculaire et de malformation dans d’autres études avant toute commercialisation [17], ce qui paraît raisonnable compte-tenu des précédents de l’histoire des médicaments de l’obésité. D’autres molécules sont actuellement en cours d’évaluation avec notamment l’association bupropion et naltrexone (COR-I) [18]. Le bupropion est un dérivé des amphétamines, proche du 12 Synthese 61 Carette C.indd 12 MDMA (Ecstasy) et de l’anorexigène amfépramone ; il agit comme inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine). En France, il a une indication dans le sevrage tabagique (Zyban®). La naltrexone est un inhibiteur des opiacés (endo et exogènes) utilisé à l’origine dans le traitement des toxicomanies aux opiacés puis dans celui de l’éthylisme chronique. L’association des deux molécules entraîne une perte de poids d’environ 6 kg supplémentaires par rapport au placebo à 56 semaines, avec comme effets secondaires principaux ceux qui sont classiquement retrouvés pour les dérivés des amphétamines comme l’accélération de la fréquence cardiaque. Il n’est pas du tout évident que la balance bénéfice/risque soit évaluée comme positive pour ces deux associations médicamenteuses et dans le contexte actuel, il paraît peu probable que ces traitements soient disponibles à court terme en France. Conclusion Il existe probablement une difficulté intrinsèque au développement des médicaments anti-obésité liée à la physiopathologie complexe de cette maladie chronique. Les thérapies axées sur la diététique et l’activité physique sont le plus souvent vouées à l’échec sur le long terme en particulier dans l’obésité massive. Sur le plan pharmacologique, de nombreuses molécules ont été reti- rées du marché essentiellement en raison d’un rapport bénéfice/risque insuffisant voire négatif et le traitement pharmacologique de l’obésité se résume actuellement en France à la seule possibilité de prescription de l’orlistat. Les contraintes sont telles que les nouveaux médicaments devront cibler des patients particuliers identifiés comme répondeurs grâce à des données cliniques et possiblement pharmacogénomiques et ainsi permettre d’améliorer le rapport bénéfice/risque. Les critères d’évaluation des traitements pharmacologiques de l’obésité sont résumés dans le tableau 4. Il est clair que de même qu’il faudra cibler les meilleurs répondeurs, il faudra démontrer dans des études randomisées leur absence d’effets délétères et a fortiori leur effet favorable sur la morbi-mortalité de ces patients. De plus, le développement de la chirurgie de l’obésité a mis en avant les faibles succès de la pharmacothérapie en terme de perte de poids mais également en terme de réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire si on se réfère aux derniers résultats de l’étude SOS [19]. Alors que la chirurgie devient de plus en plus plébiscitée pour le traitement de l’obésité, les médecins sont clairement démunis en matière de traitement pharmacologique de l’obésité. Références 1. Lean M & Finer N, BMJ. 2006 ; 333:794. 2. Frachon I et al, PLoS ONE 2010 ; 5:e10128. 3. Weill A et al, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010 ; 19:1256. 4. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/ pdf/2008-11/acomplia_-_ct-5618.pdf 5. Christensen R et al, Lancet 2007 ; 370:1706. 6. 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