Traitement pharmacologique de l`obésité

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Médecine Clinique endocrinologie & diabète • n° 61, Novembre-Décembre 2012
Traitement pharmacologique
de l’obésité
Dans le passé, le dinitrophénol, les amphé-
tamines et leurs dérivés, les fenflura-
mines, et les « préparations magistrales »
comprenant des hormones thyroïdiennes ou
des diurétiques ont été successivement ou
conjointement utilisés dans le traitement de
l’obésité puis abandonnés voire interdits en
raison de leurs effets indésirables. Le retrait
du marché récent du rimonabant puis de la
sibutramine nous laisse avec pour tout trai-
tement possible l’orlistat. Les échecs reten-
tissants des médicaments de l’obésité sont
avant tout liés à leurs effets indésirables nette-
ment supérieurs aux bénéfices attendus. Une
contrainte supplémentaire vient de la chro-
nicité de la maladie obésité : ces traitements
aux effets secondaires inquiétants devraient
être maintenus « à vie » alors que le bénéfice
est plutôt modeste, de l’ordre de 3 à 6 kg en
comparaison au placebo [1]. Quelques études
ont montré des effets favorables sur les facteurs
de risque cardio-vasculaire mais il manque des
données sur les événements cardiovasculaires
et la mortalité. Il existe une place pour des
nouveaux médicaments mais ceux-ci devront
démontrer un bénéfice sur la morbi-mortalité
des patients obèses avec des effets secondaires
acceptables.
Les médicaments retirés du marché
Les médicaments anti-obésité ont diffé-
rents modes d’action mais ceux qui ont été
largement utilisés puis retirés du marché sont
essentiellement des médicaments de l’appétit
agissant au niveau central en limitant la prise
alimentaire (Tableau 1).
Les anorexigènes agissent au niveau du
système nerveux central en augmentant la
sensation de satiété. Historiquement il exis-
tait deux familles d’anorexigènes, les anorexi-
gènes sérotoninergiques et les anorexigènes
Synthèse
amphétaminiques. Les anorexigènes séro-
toninergiques (fenfluramines) ne sont plus
commercialisés depuis 1997 en raison du
risque d’hypertension artérielle pulmonaire
(HTAP) et d’atteinte des valves cardiaques. La
commercialisation des anorexigènes amphé-
taminiques est interdite en Europe depuis
2000 en raison d’un ensemble de risques
importants, notamment du risque d’HTAP,
d’effets indésirables graves cardiovasculaires,
de dépendance et de risque d’usage abusif. La
phentermine est un isomère de la métamphéta-
mine, autorisé comme anorexigène par la FDA
depuis 1959 ; elle stimule le relargage de caté-
cholamines dans l’hypothalamus sans effet
sérotoninergique et, compte tenu de ses effets
secondaires et notamment du risque de dépen-
dance, elle n’est autorisée que comme traite-
ment de « courte durée » de l’obésité aux USA
(< 12 semaines). Elle fait partie des anorexi-
gènes amphétaminiques interdits en Europe
depuis 2000. Nous n’insisterons pas sur le cas
particulier du benfluorex (Mediator®) dont l’in-
dication n’était pas l’obésité mais le diabète
de type 2 et qui a été confirmé comme asso-
cié à des atteintes valvulaires [2, 3] et retiré du
marché en 2009 en France. Son mode d’action
est comparable aux molécules de la famille des
fenfluramines à laquelle il appartient.
En 2006, une nouvelle molécule, le rimo-
nabant, a été autorisée. Le rimonabant est
un antagoniste des récepteurs cannabinoïdes
qui régule la prise alimentaire au niveau du
système nerveux central. Des effets propres
périphériques étaient également avancés. En
France, entre mars 2007 et juillet 2008, envi-
ron 220 000 patients ont été traités à l’aide de
cette molécule. Néanmoins, une évaluation
de la Haute Autorité de Santé a estimé que le
rapport bénéfice/risque était défavorable dans
le traitement des patients obèses ou en surpoids
avec facteurs de risque [4]. En effet, en 2007,
Claire Carette,
Ludivine Muzard,
Alina Radu,
Charles Barsamian,
Marion Bretault,
Sébastien
Czernichow
Service de Nutrition,
Hôpital Ambroise Paré,
AP-HP,
9 avenue du Général
de Gaulle,
92100 Boulogne-Billancourt
Correspondance :
Dr Claire Carette,
Service de Nutrition,
Hôpital Ambroise Paré,
AP-HP,
9 avenue du Général
de Gaulle,
92100 Boulogne-Billancourt
E-mail : claire.carette@apr.
aphp.fr
Mots-clé :
obésité,
orlistat,
rimonabant,
sibutramine,
topiramate,
phentermine.
Prise en charge
de l’obésité
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10 Médecine Clinique endocrinologie & diabète • n° 61, Novembre-Décembre 2012
Synthèse
une méta-analyse incluant environ
4000 patients a montré que des troubles
dépressifs (OR = 2,5) et anxieux (OR =
3) pouvaient survenir chez des patients
ne présentant aucun facteur de risque en
dehors de l’obésité [5]. En octobre 2008,
l’autorisation de mise sur le marché
a donc été suspendue par l’Agence
Européenne du Médicament.
La sibutramine a été autorisée en
France en 2001. Elle agit au niveau du
système nerveux central essentiellement
par inhibition de la recapture de la nora-
drénaline, de la sérotonine et à un moindre
degré de la dopamine par ses métabolites.
Des effets défavorables sur la pression
artérielle et la fréquence cardiaque étaient
connus et pris en compte dans la pres-
cription et la surveillance. Mais l’étude
SCOUT (Sibutramine Cardiovascular
Outcomes) a accéléré la fin de la sibutra-
mine [6]. En effet, dans cette étude, qui
incluait 10000 patients, il a été montré
une augmentation de la morbidité cardio-
vasculaire (accidents vasculaires céré-
braux ou infarctus non fatals) sans
augmentation de la mortalité. Même si
les critères d’inclusion des patients dans
cette étude ont été vivement critiqués car
ceux-ci présentaient en réalité des anté-
cédents cardio-vasculaires qui contre-
indiquent le traitement, la sibutramine a
été arrêtée en 2010 en Europe. L’Agence
Européenne du Médicament a estimé que,
dans la mesure où les personnes obèses
présentent une augmentation du risque
cardiovasculaire, l’excès d’AVC et d’IDM
constaté dans SCOUT pouvait être extra-
polé aux conditions normales d’utilisa-
tion de la sibutramine. La décision a été
motivée aussi par le fait que le bénéfice de
la sibutramine s’est révélé modeste dans
SCOUT, avec une perte de poids d’environ
2,5 kg souvent réversible à l’arrêt du trai-
tement.
Orlistat, le seul médicament
actuellement disponible dans le
traitement de l’obésité en France
L’orlistat est un inhibiteur des lipases
gastro-intestinales. Il exerce son activité
thérapeutique dans la lumière de l’es-
tomac et de l’intestin grêle en formant
une liaison covalente avec le site sérine
actif des lipases gastriques et pancréa-
Tableau 1. Les médicaments historiquement utilisés dans l’obésité et actuellement arrêtés en France.
Médicaments :
DCI (Noms commerciaux)
Début Mécanisme d’action Statut actuel (Effets indésirables graves ayant
justifié l’arrêt de commercialisation du médicament)
Dinitrophénol 1933 Augmente la dépense
énergétique = agent découplant
de la mitochondrie
Arrêté en 1938 (hyperthermie fatale, cataractes)
Amphétamines :
dexamphétamine et
métamphétamine
1936 Diminuent l’appétit Interdites en 1979 (dépendance, addiction, effets
cardiovasculaires)
Phentermine (Linyl®),
diethylpropion =
amfépramone (Moderatan®,
Prefamone®, Tenuate Dospan®),
phénylpropanolamine
1959-USA,
Europe
Diminuent l’appétit Phentermine arrêtée en 2000 en Europe, disponible
aux USA pour utilisation à court terme ( < 12 sem),
études en cours en association avec topiramate.
Diethylpropion arrêté en 2000 en Europe, disponible
aux USA pour utilisation à court terme ( < 12 sem).
Phénylpropanolamine arrêtée en 2000 (AVC
hémorragique)
Aminorex 1965-Suisse,
Autriche,
Allemagne
Diminue l’appétit Arrêté en 1972 (HTA pulmonaire)
Clobenzorex (Dinintel®,
Asenlix®), fenproporex
(Fenproporex Deglaude®)
1965-Europe Diminuent l’appétit Arrêtés en 2000 (HTA pulmonaire)
Mazindol (Mazanor®, Sanorex®) 1970-USA Diminue l’appétit Arrêté en 2000 en Europe, disponible pour utilisation
à court terme (< 12 sem) aux USA
Fenfluramine (Pondéral®) 1963-Europe
1973-USA
Diminue l’appétit Arrêté en 1997 (valvulopathies et HTA pulmonaire)
Benfluorex (Mediator®) 1976-Europe Diminue l’appétit Arrêté en 2009-France (valvulopathies)
Dexfenfluramine (Isoméride®) 1985-Europe
1996-USA
Diminue l’appétit Arrêté en 1997 (valvulopathies et HTA pulmonaire)
Sibutramine (Sibutral®) 1997-USA
2001-Europe
Diminue l’appétit Arrêté en 2010 (accidents cardio-vasculaires)
Rimonabant (Acomplia®) 2006-Europe Diminue l’appétit Arrêté en 2009 (troubles psychiatriques)
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tiques. L’enzyme inactivée ne peut donc
plus hydrolyser les triglycérides d’ori-
gine alimentaire en acides gras libres et
monoglycérides absorbables. Les graisses
sont éliminées par voie fécale. Il est dispo-
nible sur prescription médicale depuis
1998 au dosage de 120 mg (Xenical®) et
en vente libre depuis 2009 au dosage de
60 mg (Alli®).L’orlistat est actuellement
le seul médicament anti-obésité auto-
risé en France (Tableau 2). En 2012, le
rapport bénéfice/risque a été réévalué par
l’Agence Européenne du Médicament
(EMA) car des cas d’atteinte hépatique
pouvant être sévère ont été rapportés
sous Orlistat (21 cas sévères entre 1997 et
2011). Environ 53 millions de personnes
(dont 20 millions en Europe) ont pris
ce traitement. L’EMA a revu toutes les
données disponibles sur le risque d’at-
teinte hépatique et a conclu qu’il n’existait
pas de preuve avérée d’une augmentation
du risque ni de mécanisme connu pouvant
entraîner une atteinte hépatique liée à l’Or-
listat [7]. L’AFFSAPS a publié une note le
30 mars 2012 reprenant les conclusions de
l’EMA concernant l’information sur les
effets secondaires qui doit mentionner de
possibles très rares cas d’anomalies hépa-
tiques [8].
L’orlistat à la posologie de 120 mg trois
fois par jour pendant 4 ans a montré une
réduction de l’incidence du diabète de
37,3 % chez des patients obèses normo-
glycémiques ou intolérants au glucose
dans l’étude XENDOS [9]. La perte de
poids moyenne était de 5,8 kg dans cette
étude versus 3,0 kg avec le placebo ce
qui est comparable avec les résultats
de la dernière méta-analyse de Rucker
en 2007 (14 études, 9000 patients) qui
montrait une perte de poids moyenne
de 2,9 kg par rapport au placebo [10]
(Tableau 3). Ces données illustrent les
limites inhérentes aux médicaments à la
disposition des médecins pour soigner
leurs patients obèses : non seulement
leur nombre est restreint à une molécule,
mais leur efficacité est limitée puisque
dans le cas de l’orlistat 120 mg, seuls
20 % des patients traités arrivent au bout
d’un an à perdre au moins 10 % de leur
poids [11].
Les analogues du GLP1
Les agonistes du récepteur du GLP1
sont utilisés dans le traitement du diabète
de type 2 ; leur utilisation a été associée
à une perte de poids. Afin de connaître
l’effet de ces médicaments sur la perte
de poids chez les patients en surpoids ou
obèses, qu’ils aient ou non un diabète de
type 2, une équipe danoise a mené une
revue systématique avec méta-analyse
de tous les essais randomisés contrô-
lés utilisant l’exénatide 2 fois par jour,
l’exénatide 1 fois par semaine ou le lira-
glutide 1 fois par jour [12]. Au total, 25
études ont été incluses dans l’analyse.
Les agonistes du récepteur du GLP1,
dans leur ensemble, permettent d’obte-
nir une perte de poids supérieure à celle
du groupe contrôle (différence moyenne :
-2,9 kg, 21 études, 6411 participants). La
perte de poids dans le groupe « agonistes
du récepteur du GLP1 » chez les patients
sans diabète (-3,2 kg ; 3 études) est assez
comparable à celle observée chez les
diabétiques (-2,8 kg, 18 études). Cette
étude confirme donc que le traitement par
les agonistes du GLP1 est associé à une
perte de poids chez les sujets en surpoids
ou obèses, qu’ils aient ou non un diabète
de type 2. Il est donc légitime de proposer
ce traitement chez les obèses diabétiques
insuffisamment contrôlés par la metfor-
mine. Mais, pour le moment, il n’y pas
d’indication ni de données claires sur le
rapport bénéfice/risque chez le patient
obèse non diabétique. De plus, l’ac-
tion éventuellement protectrice (voire
neutre) des analogues du GLP1 sur la
morbi-mortalité cardio-vasculaire n’a
pas encore été démontrée par des grandes
études randomisées contrôlées.
Les médicaments « hors AMM » :
topiramate, bupropion
et naltrexone
Le topiramate (Epitomax®) est un
sulfamate dérivé du D-fructose utilisé
pour le traitement des épilepsies géné-
ralisées et partielles ainsi qu’en traite-
ment de fond des migraines. Le méca-
nisme précis par lequel le topiramate
exerce son effet anticonvulsivant et son
effet prophylactique sur la migraine
n’est pas connu. Les études animales
suggèrent un effet bénéfique sur le poids
par diminution de la prise alimentaire
et à un moindre degré par augmenta-
tion de la dépense énergétique. Le topi-
ramate a été testé comme traitement de
l’obésité en association avec la phenter-
mine (Qnexa®) dans deux études améri-
caines (EQUIP, CONQUER/SEQUEL)
[13-15]. Dans l’étude SEQUEL, qui
prolonge l’étude CONQUER à 2 ans,
la perte de poids moyenne attribuable
à l’association médicamenteuse est de
7,5 ou 8,8 kg selon les doses de topira-
Tableau 3. Les résultats sur le poids des derniers traitements commercialisés dans
l’obésité (d’après la méta-analyse de Rucker et al BMJ 2007;335:1194).
Molécule testée
contre placebo
Perte de poids moyenne après
soustraction de l’effet du placebo
(IC 95 %)
Nombre d’études et
de patients inclus
orlistat - 2,9 kg (-3,21 à -2,53) 14 études, 9000 patients
sibutramine - 4,2 kg (-4,77 à -3,64) 7 études, 1400 patients
rimonabant - 4,7 kg (-5,26 à -4,07) 4 études, 4000 patients
Tableau 2. Recommandations HAS (Septembre 2011) :
Surpoids et obésité de l’adulte, traitement médicamenteux.
L’orlistat est actuellement le seul médicament ayant une indication dans l’obésité
autorisé en France, non remboursé.
Au regard de son efficacité modeste, des effets indésirables, notamment digestifs, et des
interactions médicamenteuses (entre autres avec les anticoagulants et les contraceptifs
oraux), la prescription d’orlistat n’est pas recommandée.
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Synthèse
mate et de phentermine utilisées avec
amélioration des paramètres métabo-
liques et notamment de l’incidence de
diabète (incidence de 3,7 % sous placebo
abaissée à 1,7 % et 0,9 % respective-
ment) [15]. Les effets secondaires les
plus fréquemment mentionnés dans tous
ces essais sont (en dehors de l’anorexie) :
paresthésies, sécheresse buccale, consti-
pation, dysgueusie, irritabilité, anxiété,
troubles de mémoire et de concentra-
tion voire dépression. En février 2012,
une commission d’experts de la FDA
a finalement voté pour l’indication de
Qnexa® dans le traitement de l’obésité
(20 votes contre 2), alors qu’un an plus
tôt la même commission avait évalué
que le rapport bénéfice-risque était néga-
tif compte tenu du risque cardiaque et
du risque de malformation congénitale
[16]. La décision finale de la FDA est
attendue pour la fin de l’année avec des
recommandations concernant l’évalua-
tion du risque cardio-vasculaire après
commercialisation et une contre-indica-
tion chez la femme enceinte. Des auteurs
se sont élevés contre cette proposition
et demandent une évaluation du risque
cardio-vasculaire et de malformation
dans d’autres études avant toute commer-
cialisation [17], ce qui paraît raisonnable
compte-tenu des précédents de l’histoire
des médicaments de l’obésité.
D’autres molécules sont actuelle-
ment en cours d’évaluation avec notam-
ment l’association bupropion et nalt-
rexone (COR-I) [18]. Le bupropion est
un dérivé des amphétamines, proche du
MDMA (Ecstasy) et de l’anorexigène
amfépramone ; il agit comme inhibi-
teur sélectif de la recapture neuronale
des catécholamines (noradrénaline et
dopamine). En France, il a une indica-
tion dans le sevrage tabagique (Zyban®).
La naltrexone est un inhibiteur des opia-
cés (endo et exogènes) utilisé à l’origine
dans le traitement des toxicomanies aux
opiacés puis dans celui de l’éthylisme
chronique. L’association des deux molé-
cules entraîne une perte de poids d’en-
viron 6 kg supplémentaires par rapport
au placebo à 56 semaines, avec comme
effets secondaires principaux ceux qui
sont classiquement retrouvés pour les
dérivés des amphétamines comme l’ac-
célération de la fréquence cardiaque.
Il n’est pas du tout évident que la
balance bénéfice/risque soit évaluée
comme positive pour ces deux asso-
ciations médicamenteuses et dans le
contexte actuel, il paraît peu probable
que ces traitements soient disponibles à
court terme en France.
Conclusion
Il existe probablement une difficulté
intrinsèque au développement des médi-
caments anti-obésité liée à la physio-
pathologie complexe de cette mala-
die chronique. Les thérapies axées sur
la diététique et l’activité physique sont
le plus souvent vouées à l’échec sur le
long terme en particulier dans l’obésité
massive. Sur le plan pharmacologique,
de nombreuses molécules ont été reti-
rées du marché essentiellement en raison
d’un rapport bénéfice/risque insuffisant
voire négatif et le traitement pharmaco-
logique de l’obésité se résume actuelle-
ment en France à la seule possibilité de
prescription de l’orlistat. Les contraintes
sont telles que les nouveaux médica-
ments devront cibler des patients parti-
culiers identifiés comme répondeurs
grâce à des données cliniques et possi-
blement pharmacogénomiques et ainsi
permettre d’améliorer le rapport béné-
fice/risque. Les critères d’évaluation des
traitements pharmacologiques de l’obé-
sité sont résumés dans le tableau 4. Il est
clair que de même qu’il faudra cibler les
meilleurs répondeurs, il faudra démontrer
dans des études randomisées leur absence
d’effets délétères et a fortiori leur effet
favorable sur la morbi-mortalité de ces
patients. De plus, le développement de la
chirurgie de l’obésité a mis en avant les
faibles succès de la pharmacothérapie en
terme de perte de poids mais également
en terme de réduction de la morbi-morta-
lité cardiovasculaire si on se réfère aux
derniers résultats de l’étude SOS [19].
Alors que la chirurgie devient de plus
en plus plébiscitée pour le traitement de
l’obésité, les médecins sont clairement
démunis en matière de traitement phar-
macologique de l’obésité.
Références
1. Lean M & Finer N, BMJ. 2006 ; 333:794.
2. Frachon I et al, PLoS ONE 2010 ; 5:e10128.
3. Weill A et al, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010 ;
19:1256.
4. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
pdf/2008-11/acomplia_-_ct-5618.pdf
5. Christensen R et al, Lancet 2007 ; 370:1706.
6. James WPT et al, N Engl J Med 2010 ; 363:905.
7. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_
library/Referrals_document/Orlistat_31/WC500122883.
pdf
8. http://www.ansm.sante.fr/content/download/ 40674/
529963/version/1/file/Point-info-Orlistat.pdf
9. Torgerson JS et al, Diabetes Care 2004 ; 2 7:155.
10. Rucker D et al, BMJ 2007 ; 335:1194.
11. Hollander PA et al, Diabetes Care 1998 ; 21:1288.
12. Vilsbøll T et al, BMJ 2012 ; 344:d7771.
13. Allison DB et al, Obesity (Silver Spring) 2012 ; 20: 330.
14. Gadde KM et al, Lancet 2011 ; 377:1341.
15. Garvey WT et al, Am J Clin Nutr 2012 ; 95:297.
16.http://www.fda.gov/downloads/Advisory
Committees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/
EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/
UCM293908.pdf?utm_campaign=Google2&utm_
source=fdaSearch&utm_medium=website&utm_
term=QNEXA&utm_content=2
17. Lauer MS, Ann Intern Med 2012 avr 9 ; on line : http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22492632
18. Greenway FL et al, Lancet 2010 ; 376:595.
19. Sjöström L et al, JAMA 2012 ; 307:56.
Tableau 4. De la difficulté de développer de nouveaux médicaments dans l’obésité
(adapté de ABC of obesity : Drugs BMJ 2006).
Qu’attend-on d’un traitement pharmacologique de l’obésité ?
1. Effet sur la perte de poids et la masse grasse
• Objectif = 2/3 de patients à 5-10 % de perte à 6 mois
• Perte < 2 kg après 1 mois = inefficacité du traitement
2. Stabilité pondérale à long terme
• Limiter la reprise pondérale (< 1-2 kg/an)
3. Bénéfice sur les co-morbidités et les facteurs de risque cardio-vasculaires (ou en tout
cas absence d’effets délétères)
• Par stabilisation pondérale ou effet propre du médicament
4. Durée du traitement :
• A priori pas de limite (pathologie chronique)
5. Effets secondaires et sécurité à long terme = balance bénéfice/risque positive
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