Modélisation probabiliste en biologie cellulaire et moléculaire

Mod´elisation probabiliste en biologie cellulaire et mol´eculaire
De nombreux travaux r´ecents ont en effet d´emontr´e l’importance de la stochasticit´e
dans l’expression des g`enes `a diff´erentes ´echelles (cellule individuelle et population). On
passera tout d’abord en revue les principaux r´esultats exp´erimentaux pour motiver l’´etude
de mod`eles math´ematiques prenant en compte des effets al´eatoires. On ´etudiera ensuite
3 mod`eles particuliers o`u les effets al´eatoires induisent des comportements int´eressants,
en lien avec des r´esultats exp´erimentaux : une dynamique intermittente dans un mod`ele
d’auto-r´egulation de l’expression d’un g`ene ; des choix de lign´ee al´eatoires dans une popu-
lation de prog´eniteurs soumis `a des signaux de diff´erentiation ; l’´emergence d’h´et´erog´en´eit´e
`a partir d’une population homog`ene de prot´eines par modification post-traductionnelle.
Dans le Chapitre I, nous avons ´etudi´e le mod`ele standard d’expression des g`enes : ADN,
ARN messager et prot´eine. L’ADN peut ˆetre dans 2 ´etats, respectivement “ON“ et “OFF“.
La transcription (production d’ARN messager) peut avoir lieu uniquement dans l’´etat
“ON“. La traduction (production de prot´eine) est proportionnelle `a la quantit´e d’ARN
messager. Enfin la quantit´e de prot´eine peut r´eguler de mani`ere non-lin´eaire les taux
de production pr´ec´edent. Nous avons utilis´e des th´eor`emes de convergence de processus
stochastique pour mettre en ´evidence diff´erent r´egimes de ce mod`ele. Nous avons ainsi
prouv´e rigoureusement le ph´enom`ene de production intermittente d’ARN messager et/ou
de prot´eine. Les mod`eles limites obtenues sont alors des mod`eles hybrides, deterministe
par morceaux avec sauts Markoviens. Nous avons ´etudi´e le comportement en temps long
de ces mod`eles et prouv´e la convergence vers des solutions stationnaires. Enfin, nous avons
´etudi´e en d´etail un mod`ele r´eduit, calcul´e explicitement la solution stationnaire, et ´etudi´e
le diagramme de bifurcation des densit´es stationnaires. Ceci a permis de mettre en ´evi-
dence l’influence de la stochasticit´e en comparant aux mod`eles d´eterministes.
Dans le Chapitre II, nous avons ´etudi´e un mod`ele de population structur´ee en leur
nombre de prot´eines. Ce mod`ele repr´esente le ph´enom`ene de diff´erentiation cellulaire,
lorsque l’expression d’un ou plusieurs g`enes induisent un choix de lign´ee de la cellule.
Nous avons sp´ecifiquement ´etudi´e un mod`ele de branchement et montrer l’importance de
la stochasticit´e et du caract`ere discret de l’expression des g`enes dans les choix cellulaires.
Nous avons prouv´e les liens avec les mod`eles existants en grande population.
Dans le Chapitre III, nous avons ´etudi´e une version probabiliste du mod`ele d’aggr´egation-
fragmentation. Cette version permet une d´efinition de la nucl´eation en accord avec les
mod`eles biologistes pour les maladies `a Prion. Nous avons alors caract´eris´e la distribution
des temps de nucl´eation dans les mod`eles d’aggr´egation de prot´eines. Nous avons mis en
´evidence l’apparition de plusieurs structures de polym`eres, en comp´etition indirect, qui
reproduit fid`element les observations exp´erimentales in vitro.