Introduction aux nouveaux adjuvants vaccinaux et à leur rôle dans

Introduction aux nouveaux
adjuvants vaccinaux et à
leur rôle dans la vaccination
antigrippale
Jean Haensler
Sanofi Pasteur
Académie de Pharmacie
17 octobre 2011
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DES ADJUVANTS POUR QUELS VACCINS?
Besoin d’adjuvant
Peptides synthétiques
Protéines recombinantes
Vaccins sous-unitaires purifiés
Vaccins à virions fragmentés
Vaccins à germes entiers
inactivés
Vaccins vivants atténués
Raffinement de l’antigène
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LES ATTRIBUTS DES VACCINS A GERMES ENTIERS
ATTENUES OU INACTIVES
Hemagglutinine
Neuraminidase
ARN viral
Env. lipidique
Nature
particulaire
Conformation
native
Présentation
multimérique
Constituants
d’enveloppe
Génome
viral
Caractère
infectieux
Ciblage
des CPAs
Anticorps
conformationnels
Activation
cellules B
Stimulation
Immun. innée
Stimulation
Immun. innée
Libération
d’alarmines
●
Induction d’une immunité durable et d’une mémoire immunitaire
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Innate recognition of influenzae virus
Pang and Iwasaki, Trends Immunol. 2011; 32(1): 34–41
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GRIPPE et TLRs
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LES ADJUVANTS APPORTENT AUX ANTIGENES PURIFIES LES
ATTRIBUTS DES VACCINS A GERMES ENTIERS
●
●
●
●
●
Hemagglutinine
Neuraminidase
Adjuvants particulaires
Site de
liaison
Liposomes et ISCOMs
Emulsions (squalene)
Particules polymériques (PLGA)
Particules minérales (Alum)
ARN viral
Peptide
de fusion
●
Adjuvants immunostimulants
●
●
●
●
●
Extraits naturels (saponines)
Vitamines (Vit A, Vit E)
Cytokines recombinantes
Extraits bactériens (agonistes PRR)
Molécules de synthèse (ago. PRR)
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EMULSIONS H/E POUR L’ADJUVANTATION DES VACCINS
ANTI-GRIPPAUX
●
Pouvoir adjuvant démontré lors du
développement de vaccins contre
la grippe pandémique
● Réduction de la dose d’antigène
● Augmentation des taux de
séroprotection
● Induction de réponses anticorps
à spectre large (crossprotection)
●
Principaux produits sont des
émulsions de squalène
● MF59 de Novartis
● AS03 de GSK (contient Vit. E)
● AF03 de SP
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H5N1 ± AF03 : % SEROPROTECTION EN FONCTION DE LA
DOSE D’ANTIGENE & D’ADJUVANT
% sujets avec titre IHA ≥ 40 à J42
100
80
60
40
20
0
Sans
AF03
1/5em
AF03
2/5em
AF03
AF03
2.5µg antigène (HA)
Sans
AF03
1/5em
AF03
2/5em
AF03
AF03
Placébo
6µg antigène (HA)
*Pas d’anticorps fonctionels détectés avant immunisation (population naïve).
Réponse faible à J21 après une injection; deux injections sont nécessaires
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H1N1 ± AF03 : % SEROPROTECTION EN FONCTION DES
CLASSES D’AGES
% sujets avec titre IHA ≥ 40
100
J21
J42
J21
J42
J21
J42
J21
J42
J21
J42
J21
J42
15 µg HA
3.8 µg HA + AF03
7.5 µg HA
80
1.9 µg HA + ½ AF03
60
Chez les enfants de
moins de 3 ans
recevant une ½ dose
de vaccin, une
seconde injection est
requise pour
atteindre les critères
d’AMM
40
20
0
≥ 60 ans
18-60 ans
9-17 ans
3-8 ans
12-35 mois
6-11 mois
Adapaté de: Vesikari T. et al. Hum Vaccin Immunother. 2012(8); 1283-1292.
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ADJUVANTATION DES VACCINS ANTI-GRIPPAUX
PROTECTION CROISEE
H5N1
Neuraminidase
Stimulation
T CD4+ faible
Hemagglutinine
HA1
Site de
liaison
ARN viral
Env.
lipidique
HA2
Peptide
de fusion
Stimulation
T CD4+ forte
En présence d’émulsions adjuvantes (ex. MF59, AS03 et AF03), les anticorps induits sont dirigés à la fois
contre HA2 et HA1 qui contient le site de liaison du virus à son récepteur, d’où la meilleure protection croisée
S. Khurana et al. Sci Transl Med. 2011; 3(85):85ra48
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VACCINS ANTI-GRIPPE PANDEMIQUE ET
PREPANDEMIQUE ADJUVES AUTORISES EN EUROPE
●
●
●
●
●
●
Prepandrix™ (GSK) - AS03-H5N1
Pandemrix™ (GSK) - AS03-H1N1v
Focetria™ (Novartis) - MF59-H1N1v
Aflunov™ (Novartis) - MF59-H5N1
Celtura™ (Novartis) - MF59-H1N1v
Humenza™ (Sanofi Pasteur) - AF03-H1N1v
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VACCINS ANTIGRIPPAUX SAISONNIERS
Besoin d’adjuvant
Peptides synthétiques
Vaccins expérimentaux
Optaflu® (Novartis)
FluBlok® (Protein Sciences)
Protéines recombinantes
Vaccins sous-unitaires
purifiés
Vaccins à virions
fragmentés
Vaccins à germes entiers
inactivés
Vaccins vivants atténués
Agrippal®
(Novartis)
FluAd® (Novartis)
Influvac®
Inflexal V®(Abbott)
(Berna/Crucell)
Vaxigrip® (SP)
Fluarix® (GSK)
Vepacel (H5N1)® (Baxter)
Fluenz® (MedImmune)
Raffinement de l’antigène
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PRINCIPAUX DEFIS DANS LE DEVELOPPEMENT DE
NOUVEAUX ADJUVANTS
●
Une règlementation sévère en terme de contrôle de la qualité et de
l’innocuité
● La balance risque/bénéfice penche toujours en faveur du risque
minimum
●
Un développement clinique long et complexe
● Définition des doses minimales d’adjuvant et d’antigène nécessaires à la
protection
● Absence de réactions secondaires rares (réactions inflammatoires et
réactions auto-immunes)
●
Une surveillance post-marketing poussée
● Réactions secondaires rares
● Absence de modèles animaux prédictifs
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REMERCIEMENTS
●
●
●
●
●
Bruno Guy
Stéphanie Pépin
Martine Denis
Ginamarie Foglia
Nicolas Burdin
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Merci
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