Modèle de ronéo

NUTRITION – Métabolisme des lipides, moyens d'étude
03/05/2016
BODAS Louis L2
CR : PAYRASTRE Clémentine
Nutrition
Pr. Alexandre SAVEANU
14 Pages
Métabolisme des lipides, moyens d'étude
Plan :
A. Généralités
I. Définitions
II. Classification
III. Les lipides alimentaires
IV. Rôles biologiques des lipides
V. Production d'énergie
B. La bêta-oxydation des acides gras
I. Le métabolisme énergétique
II. Pourquoi - généralités
III. Transfert des acides gras dans la mitochondrie
IV. La bêta-oxydation des acides gras
V. Bilan énergétique
VI. La régulation de la bêta-oxydation
C. Lipoprotéines
I. Transporteurs des lipides dans l'organisme
II. Rôle et destinée des lipides transportés par les lipoprotéines
III. Métabolisme des lipoprotéines
IV. Dyslipidémies
A. Généralités
I. Définitions
Le mot « lipide » vient du grec « lipos » qui veut dire graisse. À l'origine, leur définition est basée sur propriété
physique commune : peu ou pas soluble dans l'eau. Ils sont principalement constitués de C, H, et O et ont une
densité inférieure à celle de l'eau.
L'insolubilité des lipides dans l'eau implique que leur transport dans la circulation générale se fait sous forme de
complexe multimoléculaires hydrosolubles appelés lipoprotéines.
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II. Les lipides alimentaires
Les lipides représentent au moins 15 % du poids corporel.
Répartition calorique « GPL » :
Les lipides représentent 30 à 40 % de la ration calorique globale, ce qui équivaut à une consommation de 100 à
150 gr par jour.
95 % des lipides alimentaires sont des triglycérides, et le reste des lipides alimentaires se composent de
cholestérol, de phospholipides et des vitamines liposolubles (A, D, E et K).
III. Rôles biologiques des lipides
Les lipides (plus particulièrement les acides gras constitutifs des triglyécrides) représentent la source d'énergie
la plus importante de l'organisme (stockage dans tissu adipeux, énergie 9 kcal/g).
Les lipides ont également un rôle de structure (membrane …), un rôle d'ancrage membranaire, ou encore un
rôle de messager.
IV. Production d'énergie
Il existe des entrées alimentaires de lipides, suivie d'une interconversion dans l'organisme. Il existe des voies
métaboliques anabolisantes des lipides et des voies métaboliques catabolisantes qui sont :
• La bêta-oxydation (foie, muscle, métabolisme rénal) ;
• La cétogenèse qui est une autre modalité d'utilisation des lipides sous forme de corps cétoniques.
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Métabolisme des AG : dégradation/biosynthèse
Dans le cellule hépatique, on a à la fois un catabolisme des acides gras, et une biosynthèse.
Le malonyl est un point de régulation de l'équilibre entre la dégradation et la biosynthèse.
CR : le stockage des lipides se fait au niveau du foie et du tissu adipeux.
B. La bêta-oxydation des acides gras
I. Le métabolisme énergétique
Pour l'organisme, de l'énergie est
nécessaire et provient de l'ATP. Cet ATP
peut s'obtenir à partir du glucose et
d'acides gras. CR : l'ATP fournit de
l'énergie par des liaisons anhydride
d'acide phosphorique.
II. Pourquoi – généralités
On parle de bêta-oxydation car le processus de dégradation des acides gras commence par une oxydation au
niveau du carbone situé en bêta du carboxyle.
La bêta-oxydation a lieu exclusivement dans la mitochondrie (pour un acide gras de 18C ou moins).
Les acides gras sont pris en charge dans la cellule hépatique par Fatty Acid Binding Proteins (FABP) qui les
amènent au niveau de la paroi externe des mitochondries. À ce niveau a lieu la première étape d'activation des
acides gras en acyl-CoA.
CR : l'obtention de l'acyl CoA se fait par ajout d'une molécule de CoenzymeA en bout de chaine. S'en suivront
des cycles de dégradation de l'acide gras.
Le métabolite terminal de la bêta-oxydation (et unique pour les acides gras à nombre pair de carbones) est
l'acétyl CoA.
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La régulation de la bêta-oxydation est réalisée au niveau du transfert de l'acyl-CoA dans la mitochondrie, et il
y a peu de régulation au sein même de la mitochondrie.
III. Transfert des acides gras dans la mitochondrie
a. Activation des acides gras (cytoplasmique)
Elle implique la consommation de 2 liaisons riches en énergie.
b. Entrée des acyl-CoA dans la mitochondrie
•
•
Les acyl-CoA < 12C peuvent passer la membrane par diffusion simple.
Les acyl-CoA > 12C passent par un système de transport carnitine-dépendant : le cycle de la carnitine.
Cycle de la carnitine :
• L'acide gras activé est transféré sur une carnitine via une carnitine acyl transférase (carnitine palmitoyl
transférase de type 1 (CPT1)) (palmitoyl c'est l'acide palmitique est l'acide gras le plus utilisé).
• CR : le complexe est libéré dans l'espace intermembranaire.
• Il passe sous forme d'acyl-carnitine la membrane interne grâce à une translocase.
• La CPT2 le (re)transforme en acyl-CoA (la carnitine reprend ensuite sa position initiale).
C'est un cycle important dans la régulation de la bêta-oxydation.
La carnitine est utilisée comme produit dopant dans le but d'augmenter la capacité énergétique pour l'organisme
mais elle n'est pas efficace.
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IV. La bêta-oxydation des acides gras
Ce sont des cycles à 4 étapes au cours desquels 2C sont perdus à chaque cycle et il y a libération d'un acétylCoA. On l'appelle également l'hélice de Lynen.
Bêta-oxydation (hélice de Lynen) : 4 étapes (retenir les étapes, pas les enzymes ou les noms des molécules)
1. Déshydrogénation (oxydation) d'un acyl-CoA (à n C) en trans-delta² énoyl-CoA.
Cette étape aboutit à la production d'une molécule de FADH₂
2. Hydratation d'un énoyl-CoA en 3-OH-acyl CoA : rajout d'un hydroxyle en position 3 (ou β)
3. Déshydrogénation (oxydation) d'un 3-OH-acyl-CoA en 3-céto-acyl-CoA : aboutit à la production de
NADH + H⁺ CR : l'hydroxyle est transformé en cétone en position 3
4. Clivage (thiolyse) du 3-céto-acyl-CoA en Acétyl-CoA et Acyl-CoA (à n-2C) : on coupe les deux carbones et
on rajoute une molécule de CoA.
CR : on coupe les deux carbones terminaux sous forme d'Acétyl CoA et on ajoute une nouvelle molécule de
Coenzyme A en bout de chaîne, on obtient donc une nouvel acylCoA avec deux carbones en moins.
L'acyl-CoA formé peut rentrer de nouveau dans le cycle qui va ainsi pouvoir se répéter de la même manière.
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Résultat 1 cycle : 1 Acétyl-CoA + 1 FADH₂ + 1 (NADH + H⁺) (important)
Au dernier cycle, on obtiendra deux molécules d'acétyl-CoA au lieu d'un acyl-CoA.
V. Bilan énergétique
Chaque cycle de bêta-oxydation mitochondriale produit :
• 1 acétyl-CoA,
• 1 FADH₂ (1ère oxydation),
• 1 NADH + H⁺ (2ème oxydation).
L'oxydation complète d'une molécule de palmitate (18C) produit :
• 8 acétyl-CoA,
• 7 FADH₂ (1ère oxydation),
• 7 NADH + H⁺ (2ème oxydation).
L'acétyl-CoA rentre ensuite dans le cycle de Krebs. Les molécules de NADH + H ⁺ et les FADH ₂ participent
ensuite à la phosphorylation oxydative.
Au total, pour le palmitate, on obtient ainsi un bilan de 108 molécules d'ATP. Cependant, on retire deux liaisons
riches en énergie utilisées pour l'activation du palmitate ce qui aboutit à 106 molécules d'ATP.
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Lipides vs glucides :
Les acides gras sont mis en réserve sous forme de triglycérides (réserve énergétique concentrée +++).
Pourquoi ?
1. Les acides gras sont plus réduits que les glucides/protéines
Les carbones des substrats alimentaires sont oxydés en CO₂. L'énergie libérée est utilisée pour régénérer en
permanence l'ATP à partir d'ADP et Pi. Plus un carbone est réduit au départ, plus son oxydation est
exergonique.
Le rendement calorique est de 9kcal.g-1 pour les lipides alors que pour les glucides ou les protides elle est de
4kcal.g-1, soit plus de 2 fois moins. CR : Le stockage des triglycérides est donc plus économique.
2. Les triglycérides sont apolaires
Ils sont stockés sous forme anhydre, c'est-à-dire qu'un stock d'1g de lipides équivaut à 1 g de triglycérides.
En revanche, les glucides et protéines sont polaires et hydratés ce qui fait qu'1g de glycogène fixe 2g d'eau, soit
1g de stock de glucides équivaut à 0,33 g de glycogène.
1 g de triglycérides (anhydre) stocke donc 6 fois plus d'énergie qu'1 g de glycogène hydraté.
VI. La régulation de la bêta-oxydation
La régulation de la bêta-oxydation est réalisée au niveau du transfert de l'acyl-CoA dans la mitochondrie.
Elle est contrôlé par un mécanisme de feedback par un dérivé du produit final de la bêta-oxydation (l'acétylCoA).
Il y a deux conséquences :
• Équilibre de 2 voies opposées : la dégradation et la biosynthèse des acides gras.
• Équilibre entre le catabolisme des glucides et des lipides.
La première régulation se fait au niveau de la synthèse des acides gras (production du malonyl-CoA par
l'acétyl-CoA-carboxylase). Le malonyl-CoA va inhiber la bêta-oxydation. C'est le premier intermédiaire de la
synthèse des acides gras. Il agit au niveau de CPT1 (transfert mitochondrial des AG) et inhibe ainsi le passage
des acyl-CoA dans la mitochondrie. (cela évite que la cellule dégrade des AG en même temps qu'elle en produit
et donc un cycle futile).
La production du malonyl se fait sous l'action de l'ACC (acétyl-CoA carboxylase) qui a une régulation
complexe dépendante de l'AMPK (sur lequel agit la metformine) (voir 1er semestre).
La carnitine n'a aucun intérêt pour les sports nécessitant un effort rapide et bref. Son intérêt ne se limite qu'aux
efforts d'endurance qui consomment des graisses.
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C. Lipoprotéines
I. Transporteurs des lipides dans l'organisme : structure, hétérogénéité, composition
Les lipoprotéines transportent des lipides dans l'organisme : du cholestérol, des triglycérides, des
phospholipides.
Structure : une lipoprotéine contient à l'extérieur du cholestérol libre, phospholipides et des protéines (apo) et à
l'intérieur un coeur hydrophobe avec des triglycérides et du cholestérol estérifié.
Elles sont hétérogènes en taille et en contenu lipido-protéique notamment sur la quantité de triglycérides et de
cholestérol, ainsi que le type d'apolipoprotéines.
Il existe différentes méthodes d'étude :
• l'ultra-centrifugation qui permet leur séparation en fonction de la densité (dans l'ordre : chylomicron →
VLDL → LDL → HDL).
• l'électrophorèse (lipidogramme) qui permet leur séparation en fonction de la charge qui est dictée par le
contenu en protéines (apolipoprotéines).
Les lipoprotéines riches en triglycérides (VLDL et chylomicrons) jouent un rôle dans la distribution des
triglycérides dans l'organisme.
Les LDL et les HDL contiennent plus de cholestérol et servent dans le transport du cholestérol.
Des petites protéines sont échangeables et des
protéines sont structurelles.
Pour les chylomicrons, les VLDL et les LDL on a
l'Apo B. Pour les HDL on a l'apo A1.
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II. Rôle et destinée des lipides transportés par les lipoprotéines
Leur rôle dépend de ce que l'on utilise. Les chylomicrons, les VLDL, et les LDL jouent un rôle de distribution
des triglycérides dans l'organisme. Les triglycérides sont complètement dégradables mais le cholestérol n'est
pas dégradable.
Pour le cholestérol il faut des mécanismes d'élimination dans lesquels sont impliqués les HDL.
III. Métabolisme des lipoprotéines
Il existe trois grandes voies reliées et régulées en lien avec l'alimentation et adaptées aux besoins et aux
régulations :
• Exogène : apports alimentaires, absorption ;
• Endogène : synthèse de novo (foie, tissus périphériques) ;
• Transport inverse = élimination du cholestérol (foie et tissus périphériques). CR : elle peut être inhibée
à différents niveaux.
L'élément central est le foie.
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a. Origine des lipides transportés
Les acides gras et les triglycérides proviennent de l'absorption entérocytaire et de la biosynthèse/régulation.
Pour le cholestérol, il y a une absorption entérocytaire minoritaire et une voie de biosynthèse et régulation (qui
est la plus importante), mais également une voie d'épuration par voie biliaire et réabsorption. (CR : = cycle
entéro-biliaire)
Les acides gras ou triglycérides :
➢ Voie exogène (ou absorption intestinale) :
Ils sont apportés par notre alimentation en majorité, puis absorbés au niveau de l'intestin où ils sont pris en
charge par une lipase pancréatique qui permet la formation d'acides gras et de monoglycérides.
Cette lipase pancréatique a un rôle dans le surpoids et constitue une cible médicamenteuse.
Parmi les médicaments qui font maigrir, il existait auparavant des médicaments agissant sur le centre de la faim
mais ont eu de nombreux effets indésirables (isoméride au niveau cardiaque, les amphétamines qui sont
toxiques).
Le seul moyen pour éviter de prendre du poids est d'agir au niveau de la lipase pancréatique en inhibant son
action. Ce médicament s'appelle Orlistat et a plusieurs formes :
• remboursée, XENICAL® (plus fortement dosée)
• en vente libre, ALLI® (moins dosée).
Cette molécule inhibe l'action de la lipase pancréatique et empêche ainsi l'absorption des graisses entraînant
l'utilisation de réserves (donc des stock de graisses du tissu adipeux).
Cela fonctionne un certain temps mais cela comporte des effets secondaires : les lipides non absorbés
continuent leur trajet dans l'intestin et sont dégradés ce qui peut provoquer des ballonnements, et des déficits au
niveau des vitamines liposolubles.
➢ Voie endogène (ou synthèse hépatique) :
En situation post-absortive, le foie va orienter le métabolisme vers la bêta-oxydation et la cétogenèse pour
produire de l'énergie.
En dehors de ces périodes, il va synthétiser des lipides (par la lipogenèse).
Cholestérol :
La biosynthèse est majoritaire et il existe un phénomène d'élimination biliaire.
➢ Absorption entérocytaire :
C'est une voie minoritaire (300 à 600 mg/J).
Il existe un transporteur du cholestérol qui lui est relativement spécifique, le NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like
1). Le cholestérol entre en compétition avec les phytostérols (alicaments) en agissant au niveau du même
transporteur NPC1L1. Le phytostérol est capable d'entrer dans l'entérocyte, mais va en être expulsé à 99,9 %
par des transporteurs ABC (ABC G5 et ABC G8).
Ce transporteur NPC1L1 est une cible thérapeutique puisque c'est sur ce récepteur qu'agit l'Ezitimibe qui peut
être utilisé seul ou en complément d'autres hypocholestérolémiants comme les statines.
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➢ Élimination biliaire :
Elle peut se faire sous forme de sels biliaires qui est un mécanisme actif nécessitant une pompe (BSEP) qui
excrète depuis la cellule hépatique.
Il existe une résine échangeuse d'ions, Questran, qui agit au niveau intestinal en fixant les acides biliaires et le
cholestérol en les entraînent vers l'élimination ce qui évite le recyclage d'acides biliaires mais il est peu utilisé.
Pour être efficace il faut le prendre à chaque repas 3 à 4 fois par jour. Ils sont difficiles à avaler et entraînent des
troubles gastro-intestinaux (diarrhées, ballonnements). Il est donc utilisé que lorsqu'il n'y a pas d'autre choix de
traitement possible. CR : c'est un traitement très efficace
Elle peut également se faire directement sous forme de cholestérol qui peut être réabsorbé par l'intestin : la
sécrétion de la cellule hépatique se fait par ABC G5 et ABC G8 (qui sont efficaces au niveau intestinal pour les
stérols mais pas pour le cholestérol), et la ré-absorption par NPC1L1 (inhibée par Ezitimibe).
La plupart des patients souffrant de dyslipidémies (99%) prennent des statines qui inhibent la synthèse
endogène du cholestérol au niveau du foie en agissant sur l'HMG-CoA reductase. Ils ont une bonne efficacité en
prévention secondaire et très probablement en prévention primaire.
Cependant, il semblerait que les statines augmentent le risque de diabète de type II lorsqu'ils sont utilisés à long
terme (risque de 30 % supérieur). Au niveau des muscles, ils induisent une lyse musculaire pour 1 sur 1000
patients.
b. Transport des lipides dans l'organisme
Il existe trois grandes voies reliées et régulées.
➢ Voie exogène :
Il s'agit de la distribution des lipides issus de l'absorption impliquant la production intestinale des chylomicrons.
La MTP (microsomal transfer protein) permet l'assemblage des chylomicrons au niveau intestinal et des VLDL
au niveau hépatique.
La MTP qui assemble les lipides issus de l'absorption intestinale avec des apoprotéines pour former les
chylomicrons dans l'entérocyte.
La lipoprotéine lipase (fixée à la surface des cellules endothéliale et qui nécessite de l'ApoC2 pour son
fonctionnement) libère les acides gras du chylomicrons qui vont être stockés dans la graisse ou dans les muscles
jusqu'à donner un résidu de chylomicron. Ce résidu va être capté par un récepteur hépatique qui reconnaît
l'ApoE ( par la LRP).
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➢ Voie endogène :
Il s'agit des lipides synthétisés ou redistribués par le foie.
L'assemblage des VLDL au niveau hépatique fait appel également à la MTP. Cette MTP est une cible
pharmacologique : on utilise un inhibiteur, le Lomitamide qui est réservé aux hypercholestérolémies majeures
(qui entraînent des risques d'infarctus à l'âge de 10 ans) et donc très peu utilisé.
Dans la composition des VLDL apparaît des triglycérides, du cholestérol et de l'ApoB100. Cet ApoB100 est la
cible du Mipomersen qui inhibe la synthèse de l'ApoB (sans ApoB, pas de VLDL donc pas de cholestérol dans
la circulation sanguine). Il fait partie d'une classe de médicament très importante : c'est un ARNm antisens qui
inhibe donc la synthèse protéique de l'ApoB en se fixant sur son ARNm. Un patient sur un million est traité par
le Mipomersen puisque c'est un médicament nouveau, cher avec des effets secondaires, et utilisés pour des
hypercholestérolémies sévères.
Le foie redistribue également des lipides provenant des réserves (tissu adipeux). Les acides gras libres arrivent
au foie et son transformé en VLDL. L'acide nicotinique (NIACIN®) agit au niveau des récepteurs du tissu
adipeux et inhibe le largage des acides gras. L'efficacité est modérée, les effets secondaires sont gênants (ils
donnent des flush CR : c'est à dire des bouffées de chaleur). Il n'est pas cher et est utilisé en guise de secours
lorsque l'on ne peut pas utiliser les statines.
Les lipides partis sous forme de LDL libèrent des acides gras sous l'action de la lipoprotéine lipase puis
deviennent des VLDL (ne contenant que du cholestérol) qui arrivent au niveau de la cellule périphérique. Ce
cholestérol sera ainsi internalisé.
Au niveau des cellules périphériques, on peut expliquer pourquoi 30 % des hypercholestérolémies ont des
mutations. On peut avoir des mutations de l'Apo B qui empêche la fixation du récepteur LDL au niveau des
cellules périphériques. La cause la plus fréquente d'hypercholestérolémie familiale est une mutation de ce
récepteur au LDL.
L'AP1 est une petite protéine qui joue un rôle au niveau membranaire et interagit avec ce récepteur LDLR. Une
mutation de cette protéine est associée avec une hypercholestérolémie familiale (le phénotype est bien plus
modéré)
La PCSK9 peut subir une mutation activatrice associée à une hypercholestérolémie. On sait également que les
mutations inhibitrices de PCSK9 sont associées à un taux bas de cholestérol (ce qui réduit le nombre
d'anomalies cardiovasculaires et permet de vivre plus longtemps). On peut donc utiliser l'inhibition de PCSK9
pour traiter l'hypercholestérolémie. L'an dernier, deux inhibiteurs de PCSK9 (Evolocumab et Alirocumab) ont
obtenu l'AMM européenne pour l'utilisation dans l'hypercholestérolémie. Ils sont très efficaces mais sont
utilisés sous réserve de la complétion des études sur la morbidité cardiovasculaire. Ce sont des médicaments
très chers utilisés chez des patients intolérants aux statines.
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➢ Voie inverse :
C'est le retour du cholestérol des cellules
périphériques vers le foie à l'aide des HDL. Ce
cholestérol est estérifié au cours du trajet à
l'intérieur des HDL et qui deviennent ronds à
partir de leur forme de disque.
Parmi les enzymes agissant sur les HDL, la
CETP transfère le cholestérol des HDL vers les
LDL et VLDL ce qui empêche le transport
inverse, d'où l'idée de l'inhiber à l'aide
d'anticorps monoclonaux.
Trois études ont été abandonnées et un seul est
en cours en phase III (mais il risque d'être trop
peu efficace par rapport aux inhibiteurs de
PCSK9).
IV. Dyslipidémies
Ce sont des anomalies du métabolisme des lipoprotéines.
a. Comment les explorer : le bilan lipidique.
Comment : conditions pratiques et notion de valeurs usuelles
Un prélèvement bien réalisé et interprétable doit se faire :
• Après un jeûne strict de 12h (+++) ;
• Sur tubes secs : analyses sur sérum ;
• En dehors d'un épisode infectieux ou inflammatoire aigu ;
• Si pathologique le bilan sera répété au moins une fois (à 1 mois d'intervalle).
On parle en valeur usuelle, pas en valeur normale. Une valeur usuelle est une valeur qui est constatée dans la
majorité de la population.
Comment : le bilan lipidique complet
EAL : Exploration d'une Anomalie Lipidique :
• Aspect du sérum
• Cholestérol total + triglycérides : valeurs usuelles (constatées dans la majorité d'une population) =
◦ CT inférieur ou égal à 2,4 g/L ou 6,2 mmol/L (conversion 1 g/L = 2,58 mmol/L)
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◦ TG inférieur ou égal à 1,5 g/L ou 1,7 mmol/L (conversion 1 g/L = 1,1 mmol/L)
• Cholestérol HDL (précipitation des lipos riches en ApoB) = valeurs usuelles inférieures à 0,4 g/L ou 1,0
mmol/L
• Cholestérol LDL = valeurs usuelles inférieures à 1,6 g/L ou 4,13 mmol/L, dosage direct du LDL-C, ou
calculé : formule de Friedwald = CT-HDL-C-TG/5 (si TG inférieur à 4g).
Chiffres ne sont pas à retenir.
Comment : calcul du LDL-C (économique mais moins précis)
Les fractions du cholestérol total :
• LDL-cholestérol ;
• HDL-cholestérol ;
• VLDL-cholestérol.
Formule de Friedewald : LDL-C = C total – (HDL-C + TG/5) si TG inférieur à 4 g/L.
b. Leur classification
Classification de Friedrickson :
Seules les fréquences sont importantes dans ce tableau.
S'il y a bien quelque chose d'important à retenir dans ce cours, je pense que c'est tout ce qui est médicament, le
prof avait l'air d'y attacher une certaine importance.
Sur ce, c'est ici que j'achève mon dernier ronéo de l'année (ENFIN) !
Dédicace à tous les membres du pikarchu ainsi qu'à ceux de notre futur bus.
Dédicace aux pioupious de l'AEM2.
Dédicace aux CR et à tous les autres ronéotypeurs qui ont fait un excellent boulot cette année et sans qui la P2
serait nettement moins géniale.
Dédicace à ceux qui en sont toujours au ronéo 2 à 4 semaines des exams, je suis avec vous …
CR : dédicace au prof et à son accent mémorable #souvenirsdeP1
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