Médicaments ?
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We b P er sonn a lis é R é sult a ts 1 - 10 sur un t otal d 'e nvi ron 5 520 000 pou r m é d ica m e nt . (0 ,05 se c ond e s ) L ie ns c omm erc ia ux M é d ica m e nt R e g ar d ez g râce à G oogl e V id e o d e s do c um e nt a ire s é du ca ti fs & c ultu re ls vid e o.googl e.fr V ous che rc hez P ha rma c ie ? L ist e g ra tuit e d e sit e s p r opos a nt P ha rm ac ie. www .m erc iwe b .c om M édi c am e nt s - Tout sa voi r s u r le s m édi c am e nt s av e c Do c ti ss imo - [ Tra dui re ce tt e p a g e ] Mé di c a me n t labo ra toi re ph ar m ace utiqu e fa b rica tion rec he rc h e d éc ouv er te ... Mé di c a me n t pro fe ssion la bo ra toi re ph ar m ac ie n m é d ec in ... www .do c tissi m o. fr /html/m e di ca m e nts/m e di ca m e nts.htm - 71k - E n cac h e - P a g e s simil a ire s L E E M - Le s e nt rep ri se s du m é d ic a m e nt - In f o rm a tion s s u r le m é d ic a m e nt Médicaments ? R e g roup e l e s e nt re p ris e s du mé di c a me n t en F ra n ce . P ré s e nt a tion, in fo rm a tions su l'indust rie e t la rec h erc h e , ac tu a lit é s e t publi ca tions. www .l ee m .o r g/ - 47k - E n cac h e - P a g e s s imilai re s r C IM , méd ica m ent s , m e dica l, m é d ic a m e nt , C IM , in fo rm a tion pha rm aceu tique Le ce nt re d 'in fo rm a tion su r le mé di c a me n t (C IM ) e st un s er vi ce d e stin é a ux p r o fe ssionn e ls d e la s a nt é. B a s e s d e donn ée s m é di ca le s S. VILLIERS - 26 mai 2008 Les Médicaments Approche pharmacologique Paramètres pharmacocinétique Demi-vie plasmatique Aire sous la courbe, ACS, AUC Biodisponibilité Compartiment Volume apparent de distribution Clairance Plateau de concentration « Steady state » Patients de Réanimation - Fièvre - Perméabilité capillaire - Modification des fonctions cardiaque, hépatique, rénale, - Nature et volume des apports liquidiens, - Ventilation mécanique, dialyse, - Médicaments associés - polythérapies ===> importance des dosages Les incontournables de l’Urgence - SSPI Réanimation Les curares Succinylcholine Celocurine Les Antibiotiques Aminosides Les Caté Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Les Antalgiques Morphiniques 1 Un peu d’histoire…. Histoire du médicament ¾ 3000 ans avant J.C -----> XIXème Remède, saignée, « extirper le mal » ¾ XIXème -----> 1970: la chimie ¾ Le génie génétique ORIGINE DES MEDICAMENTS Consommation des mé médicaments VEGETALE : alcaloïdes (morphine, strychnine…) Années Consommation Million d’euros Consommation Par personne et par an 1980 5136 95 1985 9787 177 1990 14654 258 1995 19258 331 2000 25069 414 2004 30279 499 ANIMALE : kinases (urokinase), Hormone (GH) SYNTHETIQUE : synthèse chimique totale. (Drug Design) hémisynthèse (pénicillines) 20 ans X 4 BIOGENETIQUE : hormones, cytokines (interférons) Les essais cliniques Qu’est ce qu’un médicament? « Medicamentum » ---> qui guérit Définir sa toxicité 10 ans Confirmer son efficacité Confirmer sa supériorité/traitement habituel Phase I Phase II Phase III Phase IV Article L115 du code de santé publique « Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés préventives ou curatives à l’égard des maladies humaine » Dénomination Chimique DCI (Proparacetamol) Commercial (Pro dafalgan) 2 QUE CONTIENT LA FICHE VIDAL? Elle correspond ± aux R.C.P. (document officiel annexe de l’AMM) NOM DE SPÉCIALITE DCI FORMES ET PRÉSENTATIONS Composition avec excipients, conservateurs… Un Dogme… INDICATIONS Sans mention particulière : = efficacité communément connue et/ou démontrée par des essais cliniques contrôlés Proposé dans : = propriétés pharmacologiques reconnues mais ancienneté. Pas de démonstration par des essais cliniques Utilisé comme… ou utilisé dans… = l’activité spécifique n’est pas établie bien que l’utilisation corresponde à des habitudes de prescription POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION CONTRE-INDICATIONS Absolues, ou relatives Nécessité de s’y conformer scrupuleusement Possibilité de mise en cause du prescripteur MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI Dangers potentiels, règles d’utilisation et de surveillance dans des situations particulières. Médicament efficace = médicament dangereux INTERACTIONS · Associations contre-indiquées · Associations déconseillées · Associations nécessitant des précautions d’emploi · Associations à prendre en compte GROSSESSE ET ALLAITEMENT · Données expérimentales · Données épidémiologiques · Passage dans le lait maternel CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES EFFETS INDÉSIRABLES Notion de prévisibilité, de fréquence de manifestations permettant de les reconnaître Aide à l’évaluation du rapport bénéfice/risque (±) Les effets indésirables forment l’une des rubriques les plus évolutives (cf pharmacovigilance) SURDOSAGE PHARMACODYNAMIQUE PHARMACOCINETIQUE A.D.M.E. CONDITIONS DE CONSERVATION Liste, n° d’AMM, année de mise sur le marché Prix Taux de remboursement Adresse du laboratoire Index thérapeutique Pharmacocinétique Définitions Pharmacocinetique = influence de l’organisme sur le médicament Effet optimum/effet indésirable Etudie les variations de la concentration Pharmacodynamie = influence du médicament sur l’organisme Pharmacocinetique = influence de l’organisme sur le médicament Pharmacocinétique: POURQUOI? Sur le lieu d’action Concentration efficace Durée suffisante Sans effet toxique d’accumulation Exemple: un antibiotique tue la bactérie si exposée à une concentration > 2mg/l pendant 6h Comment et combien faut il administrer de cet antibiotique pour éliminer la bactérie? D’un point de vue QUALITATIF Devenir du médicament dans l’organisme: 4 étapes 1: Résorption ou absorption 2: Distribution dans l’organisme 3: Métabolisme 4: Elimination 3 Absorption Métabolisme Liquide extracellulaire Médicament au site d’absorption Métabolites Médicament organisme Protéine Médicament métabolites Excrétion Médicament excrété Récepteur Temps Effet pharmacologique Absorbtion et Distribution Administration Foie S.Porte Peros Rectal Elimination Elimination Reins Intestins Urines Pharmacocinétique Définitions et Paramètres Selles Biodisponibilité Percut Aire sous la courbe, ACS, AUC Peau Effet premier passage hépatique IV PLASMA IM Sein Lait Muscle Intrathécal Volume apparent de distribution Clairance Cerveau Demi-vie plasmatique Placenta Inhalation Compartiment Poumon Plateau de concentration « Steady state » Foetus Air expiré Absorption d’un médicament Biodisponibilité Définition Voie d’administration Voie IV = voie de référence Diffusion passive et transport actif Caractéristiques du médicament: pKa, liposolubilité Caractéristiques de l’individu Biodisponibilité Aire sous la courbe, ASC, AUC 4 Biodisponibilité - quantification 9 Excellente entre 80 et 100% 9 Bonne entre 60 et 80% 9 Moyenne entre 40 et 60% 9 Mauvaise si < 40% Liaison aux protéines Fixation aux protéines •Médicament libre + Protéine libre <-----> Complexe M + P 9Fortement fixés si fixation > 75% •La forme ionisée •Albumine surtout 9Moyennement fixés si fixation comprise entre 40 et 75% •Interaction par compétition 9Faiblement fixés si fixation < 40% •En pratique, attention si fixation élevée et index thérapeutique faible Ce qu’il faut retenir Identité pharmacocinétique du médicament Absorption 9 Seule la fraction libre est active 9 La durée d’action d’un médicament est proportionnelle à son degré de liaison aux protéines sanguines Biodisponibilité Aire sous la courbe, ASC, AUC Distribution Compartiment Volume de distribution 5 pharmacocinétique: mouvements entre les compartiments La distribution Ext. Système Nerveux Central • Affinité tissulaire: Liposolubilité - pH • Vascularisation volume extracellulaire • Volume • Redistribution –Compartiment –Volume de distribution Exemple: Aspirine dans l’estomac Equation de Henderson-Hasselbach •Aspirine = acide acétyle salicylique •pKa = 3 •pH estomac = 1 [ ionisée] pH = compartiment central : volume qui est en équilibre d’échange rapide avec le plasma = essentiellement le liquide extracellulaire pKa + log [Non ionisée] I -- = 10pKa - pH NI •pH = pKa + log I/NI Acide Base pKa bas Acide fort pKa élevé Acide faible 1 = 3 + log I / NI pKa bas Base faible pKa élevé Base forte 1- 3 = log I / NI NI = 100 I -2 = log I / NI =log 1/100 exemples de médicaments électrolytes faibles acides faibles pKa pénicillines acide salycilic 3.0 tolbutamide phénobarbital théophylline 2.9 5.5 7.2 9.0 pH des compartiments physiologiques : sang 7.35 - 7.45 urine 5.5 - 7.8 sécrétion gastrique 1.4 cytoplasme 7.2 - 7.4 vésicules 4 - 6 mitochondries ~8 bases faibles • • • • • caféine diazepam cimétidine quinidine amphétamine pKa 0.9 3.2 6.5 8.2 10 Ce qu’il faut retenir Pour passer une barrière cellulaire, le médicament doit être: LIPOSOLUBLE fraction nonionique NON IONISE LIBRE, non lié aux protéines. Rowland & Tozer dissociation d’un acide faible35 6 Modèles à 3 compartiments Modèle bi-compartimental Cerveau Cœur Foie Rein Plasma Plasma Tissus vascularisés Autres tissus Application: les anesthésiques Graisse Tendon Cartilage Distribution du médicament Volumes liquidiens de l’organisme La barrière capillaire PM < 64000 F libre Homme de 7O kg La barrière hémoméningée = barrière lipidique Liposoluble non ionisé au pH plasmatique La barrière placentaire • eau totale: 60% --------------------------> 42l • volume intracellulaire: 40%------------> 28l • volume extracellulaire: 20%------------> 14l • volume plasmatique: 5%----------------> 3,5l PM entre 500 et 1000 Volume de distribution Quantification Volume apparent de distribution Facteurs déterminant la diffusion tissulaire 9 Petit si < 1 L/kg C s 9 Moyen si = 1L/kg Vd = QM Ci M 9 Grand si > 1L/kg Ci t 7 Question: VD? Ce qui modifie aussi la distribution Médicament hydrosoluble et PM élevé ? Age Obésité = graisses VD = Volume plasmatique Hémodynamique Hydratation Albuminémie Médicament Lipophile et PM petit ? VD = élevé VD = index de fixation tissulaire du médicament Métabolisme et élimination Application en Réanimation M M Epuration extrarénale: - médicament peu lié aux protéines - volume de distribution petit Métabolisme Surtout foie Débit sanguin important Système enzymatique: cytochrome P450 2 étapes: Oxydation (++), Réduction, Hydrolyse Glucuroconjuguaison: acide glucuronique M Ce qu’il faut retenir Le métabolisme hépatique: oxydation et conjuguaison aboutit à: Acides fort Ionisés ==> Produits hydrosolubles >>> urines + bile ⇒ HYDROSOLUBLES Activité modifiée du cytochrome P450 Médicaments inducteurs ou inhibiteurs Métaboliseurs lents-----> ultrarapides 8 Cycle enterohé enterohépatique Elimination Elimination par le foie Excrétion par la bile Elimination par le tube digestif Réabsorption: cycle enterohépatique M Elimination rénale Sous forme inchangée Sous forme dégradée: produits de dégradation Filtration de la forme non fixée Réabsorption possible de la forme non ionisée M Les autres voies: salive, poumon, lait Demi-vie calcul de la demi-vie: C = C0 x e-Kt t t1/2 Demi vie et équilibre Demi vie et équilibre Administration multiples Perfusion continue C eq Conc. (mg) T1/2= demi-vie 80 C [ mM] 60 Cmax 40 Cmoy 20 Cmin 0 0 2 4 6 8 Début de la perfusion continue 10 12 T1/ Temps (h) 2 Temps (heure) Dos e Dos e Dos e Dos e Dos e Dos e Dos e 9 Comment quantifier l’élimination? t t=t1/2 t=2t1/2 t=3t1/2 t=4t1/2 t=5t1/2 t=6t1/2 t=7t1/2 t=8t1/2 t=9t1/2 Médicament éliminé 50% 75% 87% 94% 97% 98% 99% 99,6% 99,8% t=∞ 100% Clairance Définition Clairance totale Coefficient d’extraction hépatique Clairance = Débit sanguin x Extraction hépatique Clairance métabolique et clairance biliaire Clairance rénale Clairance rein = Débit rein x Extraction rénale = Cl filtration + Cl sécrétion + Cl réabsorption Demi vie du médicament Demi vie du médicament t1/2 Demi-vie - quantification Résumé de la clairance (Cl) et du Volume de distribution (Vd) de chaque médicament t1/2 = 0,693 x Vd/Cl Demi-vie courte: < 4h Permet d’établir le rythme posologique du médicament Plateau d’équilibre: 5 t1/2 Demi-vie moyenne: entre 4 et 12h Demi-vie longue: > 12h La T 1/2 est importante en pratique Demi-vie: ce qu’il faut retenir Caractéristique d’un médicament Indépendante de la voie d’administration et de la dose Permet de prévoir l’état d’équilibre Permet le calcul de l’intervalle thérapeutique z Reflète la distribution et la clairance (T 1/2 = f Vd/Cl) z Permet de définir l’état d’équilibre (5 T 1/2) sanguin z Permet de définir une dose de charge si T 1/2 > 20h z Permet d’adapter la posologie à la physiopathologie et à la pharmacodynamie 10 Demi-vie: ce qu’il faut retenir Dose de charge 9Index thérapeutique: adaptation dose et intervalle entre 2 doses; 9Intervalle rationnel entre 2 doses = 1 demi vie Dose de charge (mg) = [souhaitée mg/l] x Vd (L) 9Dose de charge est fonction: de la concentration plasmatique à l’équilibre du volume apparent de distribution de la biodisponibilité Le Vd est intéressant en pratique - Mise en évidence de sites de fixation particuliers concentration intracellulaire - Calcul d’une dose de charge - Calcul d’une Cmax à l’équilibre à partir d’une dose donnée Pharmacodynamie = influence du médicament sur l’organisme - lorsque les concentrations plasmatiques sont le reflet des concentations au site de l’infection (Antibiotiques) Cibles des médicaments Catécholamines , morphine Secondes Récepteurs Canaux ioniques Enzymes Ce qu’il faut retenir Inhibiteurs calciques, A.locaux Millisecondes La rapidité de l’effet dépend de la nature AVK, IEC Minutes Transporteurs de molécules de l’interaction médicament-cible Furosémide Minutes Récepeurs et transcription d’ADN Corticoides Heures 11 Relation concentration-effet Ce qu’il faut retenir Loi d’action de masse: théorie de l’occupation des récepteurs Effet Pour engendrer un effet détectable, le médicament doit: ¾ Atteindre le site d’action: Pente = activité du médicament ¾ Se trouver en quantité suffisante pour interagir avec le recepteur ou l’enzyme cible Emax/2 CE 50 Log [ C] Effet thérapeutique ou indésirable Pharmacocinétique: Pharmacodynamique Biodisponibilité Volume de distribution Clairance Les incontournables de l’Urgence - SSPI Réanimation Les curares Succinylcholine Celocurine Efficacité Puissance Pente Les Antibiotiques Aminosides Deux grandes familles d’antibiotiques efficacité concentration- dépendante aminosides fluoroquinolones métronidazole Les Caté Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax Les Antalgiques Morphiniques Amikacine concentrations Néphrotoxicité et ototoxicité (concentration résiduelle) C max Cmax/CMI efficacité temps-dépendante bêtalactamines glycopeptides clindamycine macrolides T (% 24h) > CMI CMI Cmin temps 12 Classes d’antalgiques Les antalgiques Palier 1 Aspirine Nefopam, Paracètamol AINS Palier 2 •Classification des antalgiques Paracetamol + codéine/dextropropoxyphène Tramadol •Chlorhydrate de morphine •Effets de la morphine Palier 3 •Pharmacologie comparée des morphiniques Morphiniques Morphiniques Chlorhydrate de Morphine Analgésie Sédation Vomissement s Myosis Prurit •Base faible •Biodisponibilité orale: faible Dépression respiratoire Rigidité thoracique Antitussif Bradycardie •Récepteurs Mu1, Mu2, Kappa •Métabolites hépatiques M3G et M6G Peros = 1/2 sous cutanée = 1/3 IV = 1/100 intrathécale Diminution du transit Augmentation tonicité sphincters urétéraux Titration Morphiniques (pKa) Morphine (7,9) Morphinique Puissance Fentanyl (8,4) Sufentanyl (8) Remifentanyl (7,1) Fract. diff 16 1,4 1,4 18 VD 23 60 50 7 813 1778 18 Liposolub. 1 Index Diff. 1 19 Index = F.D x Lipos. x Vd 49 45 Délai et durée action Sufentanyl = meilleur index thérapeutique S 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 F R Morphine Fentanyl Sufentanyl Remifentanyl M Puissance 13 Atropine (2) Fibres Fibresparasympathiques parasympathiques postganglionnaires postganglionnaires Sulfate d’Atropine SNC myosis tachycardie bronchodilatation secrétions Liaison protéine = 50% Digestif: tonus et secrétion VD = 2 à 4L/Kg 1/2 vie: 15 à 30h Atropine(Atropine®) •Actions Inhibiteur compétitifs des récepeurs muscariniques - faible dose: ralentissement de la Fc - Dose élevée (1mg): tachycardie - Forte dose: vasodilatation des Vx cutanées de la face Indications Curares •La plaque motrice •Posologie: Bolus 1mg durée action 30 minutes •Mécanismes d’action des curares non dépolarisants et •Effets indésirables Tachycardie dépolarisants •Contre indications Tachycardies Hyperthermies Glaucome à angle fermé •La succinyl choline Celocurine® Plaque Motrice Curares (1) •Site d’action des curares: jonction neuromusculaire Nerf Acetyl choline (Ach) Récepteurs Mb post synaptique •Principal neuromédiateur: Acétylcholine (Ach) M •Fixation sur les récepteurs postsynaptique cholinergique •Dégradation de l’Ach par l’acétylcholinestérase Muscle 14 Curares non dépolarisants Curares (2) Mb présynaptique Curares non dépolarisants (pachycurares) Ach •Tracrium, Vecuronium…. Fente synaptique •Antagoniste compétitif de l’Ach au niveau des recepteurs post synaptiques •VD petit, fortement ionisé, 50% lié aux proteines Récepteur nicotinique Curares dépolarisants (leptocurares) •Succinylcholine (Célocurine®) •Agoniste non compétitif de l’Ach. <==> dépolarisation post synaptique. Curares dépolarisants (Célocurine®) Phénomène de compétition Molécules de curares non dépolarisant Célocurine® (chlorure de suxaméthonium) Curare dépolarisant •Réagit avec les récepteurs nicotiniques •Dépolarise les plaques motrices de manière anarchique ==> fasciculations •Dépolarisation prolongée •Les membranes ne sont plus réceptives ==> paralysie musculaire atone Les molécules d’Ach ne sont plus actives Dépolarisation persistante de la Mb post synaptique •Délai d’action: 30 à 60 s •Hydrolysé par les pseudocholinestérase plasmatique en 2 à 4 min •Incompatibilité avec alcalins δ Les Caté Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Dopamine α Agoniste •Classification •Pharmacocinétique β Σ α •Pharmacodynamie •Adrénaline •Règles d’utilisation β PARA Σ Adrénaline Noradrénaline, Phényléphrine, Ephédrine α2 Clonidine β1 Adrénaline Dopamine, Dobutamine, Isoprotérenol β2 Adrénaline, Terbutaline, Albuterol α1 α2 Antagoniste •Noradrénaline α1 β1 Urapidil, Prazocine Phentolamine Cardiosélectif β2 15 Effets cardiovasculaires Pharmacinétique des Σ mimétiques Fc Délai d’action: 20 secondes à 4 minutes Effet maximum: 30 secondes à 10 minutes PHARMACOCINETIQUE Durée d’action: 5 minutes à 20 minutes Demi vie: 2 minutes à 6 heures BICARBONATE DE SODIUM INCOMPATIBILITE VX périphériques COEUR Effets cardiovasculaires DOPAMINE: 1-4γ/kg/mn 5-10γ/kg/mn 11-20γ/kg/mn DOBUTAMINE: 1-20γ/kg/mn EPINEPHRINE: 0,05-1γ/kg/mn NOREPINEPHRINE: 0,01-2γ/kg/mn ISOPRENALINE: 0,01γ/kg/mn PHENYLEPHRINE: 0,5-8γ/kg/mn Inotrop. Inotrop. Constrict. Constrict. Dilatation. Dopaminer. Dopaminer. + ++ ++ + ++ ++ 0 + ++/+++ + + + ++++ ++++ ++++ +/++ +++ + ++ 0 ++++ ++++ ++++ +++ 0 ++ ++ ++++ 0 0 +++ +++ 0 ++ 0 0 + ++++ 0 0 ADRENALINE Ephédrine Phénylephrine Dopamine Noradrénaline Adrénaline 6 •Cardiovasculaire et hémodynamique - Perfusion IV: 0,005 à 0,2mg/kg/minute - Diminution progressive pour diminuer risque de sevrage •Arrêt cardiaque 5 - IV, intratrachéal: 1 à 5mg - SC et IM déconseillée: risque de nécrose 4 3 •Bronchodilatation 2 - nébulisation d’une solution à 1% 1 0 Cont. Myoc Fréq. Arythmies Vasocons. Vasodil. Noradrénaline(Lévophed®) •Asthme sévère - Sc ou IM: 0,1 à 0,5mg Règles d ’utilisation des catécholamines VOIE D ’ABORD INTRAVEINEUSE DE TRES BONNE QUALITEE •Actions Agoniste α et à faible dose β adrénergique •Indications Choc septique réfractaire au remplissage et Dopamine •Posologie Débuter à 0.5-1 µg/Kg/min. GROS TRONC VEINEUX CENTRAL SI POSSIBLE Jugulaire interne Sous clavière Fémorale VOIE UNIQUE •Effets indésirables Manifestations liés à la vasoconstriction périphérique (IR) PAS D ’INTERRUPTION BRUTALE DU TRAITEMENT •Contre indications HypoTA avec vasoconstriction périphérique (choc hypovolémique) ATTENTION AUX CHANGEMENTS DE SERINGUE PERFUSION EN SERINGUE ELECTRIQUE Posologie exprimée en γ/Kg/min 16 Quel est le premier médicament de l ’urgence? Conclusion…. Réponse: L ’OXYGENE !!! 17
