DES méDicamEntS iSSuS DES biotEchnologiES aux

DES MÉDICAMENTS ISSUS
DES BIOTECHNOLOGIES AUX
MÉDICAMENTS BIOSIMILAIRES :
ÉTAT DES LIEUX
j u i l l e t 2 0 11
R a p p o r t d ’e x p e r ti s e

2 Afssaps - Rapport d’expertise - juillet 2011
Un médicament biologique est une substance produite à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant
ou dérivée de ceux-ci. Les vaccins, les facteurs de croissance ou les médicaments dérivés du sang sont
des exemples de produits biologiques.
Un médicament biosimilaire est similaire à un médicament biologique dit « de référence » car déjà autorisé
en Europe. Tout médicament biologique dont le brevet est tombé dans le domaine public peut être copié
et c’est cette copie que l’on désigne comme un biosimilaire. La production des médicaments biologiques
est complexe car elle s’appuie sur des cellules ou des organismes vivants. En raison de la variabilité
biologique de ces sources de production, des différences de fabrication sont inévitables et elles peuvent
impacter les propriétés cliniques des produits. Les biosimilaires ne pouvant être strictement identiques au
produit de référence, le principe de substitution, valable pour les médicaments chimiques et les génériques
qui sont leurs copies, ne peut s’appliquer automatiquement aux médicaments biosimilaires.
Les produits biosimilaires sont homologués selon des conditions strictes afin de garantir la sécurité des
patients. Dans la mesure où le processus de fabrication du médicament biologique de référence n’est pas
public, la production de biosimilaires est un exercice complexe. L’autorisation de mise sur le marché (AMM)
est délivrée sur la base d’une équivalence de résultats pharmacologiques et cliniques, et non pas uniquement
sur la seule base de la bioéquivalence pharmacocinétique qui est requise pour les génériques.
Ainsi, et contrairement aux produits génériques, le dossier de demande d’AMM repose tout d’abord sur
une notion de comparaison avec un médicament choisi comme référence et surtout nécessite de soumettre
des données dans les trois domaines que sont la qualité, la sécurité et l’efficacité clinique. La démonstration
de la biosimilarité nécessite donc de nouveaux essais précliniques et cliniques.
La mise sur le marché des médicaments biologiques s’accompagne d’un dispositif de surveillance mis en
place par le fabricant à la demande des autorités de santé et suivant des recommandations adaptées à
chaque médicament. Ce dispositif doit comporter les mêmes mesures particulières que pour le médicament
biologique de référence, mais aussi la surveillance du profil immunologique du produit biosimilaire.
Quatorze spécialités pharmaceutiques représentant trois substances actives différentes (hormone de
croissance, G-CSF et érythropoïétine alfa) ont été autorisées aujourd’hui en Europe sous le statut de
biosimilaire. Sept demandeurs ont déposé des dossiers de biosimilaires (2 pour l’hormone de croissance,
2 pour l’érythropoïétine et 3 pour le G-CSF) et chaque demandeur a effectué plusieurs demandes d’AMM
(nom de marque différent) pour le même principe actif.
En Europe, le marché des produits biosimilaires n’est pas comparable à celui des médicaments génériques
car contrairement à ces derniers, les produits biosimilaires ne sont pas substituables. Ces spécialités sont
en moyenne 30 % moins chers que les produits de référence mais ne représentent à l’heure actuelle
que moins de 10 % des prescriptions. À l’instar des médicaments génériques, leur commercialisation et
l’arrivée prochaine de nouveaux produits biosimilaires devraient provoquer une baisse mécanique du
prix des médicaments biologiques de référence.

Des médicaments issus des biotechnologies aux médicaments biosimilaires : état des lieux 3
1. Pourquoi Le concept du générique n’est pas applicable
aux médicaments d’origine biologique ? 4
2. Médicaments biologiques 5
3. Concept de biosimilarité 6
4. Enregistrement des produits biosimilaires 7
5. Médicaments biosimilaires autorisés en Europe 9
5.1. Epoïétines 9
5.2. Filgrastim 11
5.3. Somatropine 14
6. Nouvelle génération de médicaments biosimilaires 16
Anticorps monoclonaux biosimilaires 16
7. Marché des médicaments biosimilaires 17
8. Bon usage des médicaments biosimilaires 18
9. Liens 19
Sommaire

4 Afssaps - Rapport d’expertise - juillet 2011
1. Pourquoi Le concept du générique n’est pas applicable
aux médicaments d’origine biologique ?
Pour expliquer le concept de médicament biosimilaire, on le compare volontiers à celui du médicament
générique. Ces deux notions sont assez semblables pour aider à la pédagogie, mais très différentes à
bien des égards. Dans le domaine du médicament chimique (principe actif issu de la synthèse chimique),
le concept de « générique » s’applique une fois la période de protection (brevets et AMM) écoulée. On
entend par « médicament générique », un médicament qui possède la même composition qualitative et
quantitative en substance(s) active(s) et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence
et dont la bio-équivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées
(pour les médicaments actifs par voie générale, la bio-équivalence est définie par une équivalence des
concentrations sanguines).
La bioéquivalence avec le médicament de référence, démontrée par une ou des étude(s) in vitro et in
vivo appropriée(s) de biodisponibilité, est ainsi la seule condition pharmacologique et clinique que doit
remplir le médicament générique pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM), en d’autres
termes aucune démonstration clinique de l’efficacité ou de la sécurité n’est en général requise pour un
médicament générique.
Dans le domaine des médicaments biologiques, et plus particulièrement des médicaments dits biotech-
nologiques, les brevets et autres certificats de protection des données commencent à tomber dans le
domaine public. Pour ces principes actifs d’origine biologique, et en miroir de l’approche générique pour
les médicaments chimiques, la question se pose d’ouvrir cette même possibilité de développer, des « copies »
de ces médicaments biologiques/biotechnologiques et d’autoriser leurs AMM selon la même procédure
allégée du médicament générique.

Des médicaments issus des biotechnologies aux médicaments biosimilaires : état des lieux 5
2. Médicaments biologiques
Les substances biologiques (obtenues à partir de systèmes biologiques vivants) sont des molécules com-
plexes tant par leur taille que leur conformation spatiale et leur formule chimique. Ces structures complexes
ne peuvent pas être obtenues par la chimie de synthèse.
Figure 1 : Les médicaments chimiques différents des médicaments biologiques. À partir d’une voie
de synthèse chimique, une population moléculaire homogène et reproductible du même principe
actif est obtenue. Une population mixte de la molécule active sous des formes variantes est
obtenue compte tenu de la complexité des processus biologiques.
Evaluation
Qualité
Efficacité
Sécurité Pré-Clinique
Cette complexité moléculaire impose d’avoir recours à de nombreuses méthodes d’analyses physico-
chimiques et biologiques pour évaluer et vérifier que chaque lot du médicament produit répond à des
normes de qualité et de pureté pré-définies. Ces méthodes analytiques ont chacune leur puissance
d’analyse, mais aussi leurs limites. Il faut mettre en œuvre une combinaison d’essais physico-chimiques
et biologiques pour appréhender de façon globale l’intégrité de la structure tridimensionnelle de la
molécule d’intérêt. Il s’agit de garantir in fine, une activité thérapeutique et un profil de tolérance identiques
à chaque utilisation.
Cependant, malgré la réalisation de l’ensemble de ces analyses très complexes, il reste impossible de
totalement garantir que le profil de la molécule a pu être vérifié (ce qui n’est pas le cas pour les médica-
ments chimiques qui peuvent être analysés totalement par une série d’analyses). C’est pourquoi une
attention particulière doit être portée au procédé de production.
Ce procédé de production est lui-même complexe car il fait appel aux systèmes biologiques vivants, qui
présentent des sources de variabilité à prendre en compte dans le contrôle de la qualité finale des lots
de production.
Enfin, sur le plan clinique (tolérance et efficacité), il faut rappeler que les substances actives d’origine
biologique doivent avoir conservé, tout au long du procédé de production du médicament, leurs propriétés
biologiques afin de pouvoir exercer leur activité dans l’organisme et de ne pas induire de réactions
d’intolérance par la présence d’impuretés ou de produits de dégradation.