atteintes glomérulaires au cours des syndromes lymphoprolifératifs
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atteintes glomérulaires dans les syndromes lymphoprolifératifs ATTEINTES GLOMÉRULAIRES AU COURS DES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS AVEC PRODUCTION EXCESSIVE DE CYTOKINES (CASTLEMAN, POEMS) par P. RIEU*, L.-H. NOËL*, D. DROZ**, H. BEAUFILS***, A. GESSAIN****, O. HERMINE***** ET P. LESAVRE* Les mécanismes physiopathologiques des atteintes rénales au cours des syndromes lymphoprolifératifs sont divers [1, 2]. L’atteinte rénale peut être secondaire à des troubles hydroélectrolytiques tels qu’une déshydratation, une hypocalcémie ou une hyperuricémie. Elle peut résulter d’un envahissement du parenchyme rénal par les cellules lymphoïdes tumorales ou d’une compression des voies urinaires par des adénopathies para-aortiques [3]. L’atteinte rénale peut être la conséquence d’une production anormale d’immunoglobuline (ou d’un fragment d’immunoglobuline) monoclonale. Cette paraprotéine peut précipiter dans la lumière des tubes (tubulopathie myélomateuse), dans les lumières capillaires (macroglobulinémie de Waldenström, cryoglobulinémie), ou dans les cellules tubulaires proximales (syndrome de Fanconi). Elle peut aussi se déposer le long des membranes basales sous forme de dépôts granulaires (syndrome de Randall), de dépôts fibrillaires (amyloïdes ou pseudo-amyloïdes) ou de dépôts microtubulaires. D’autres mécanismes paranéoplasiques peuvent être impliqués dans l’atteinte rénale des syndromes lymphoprolifératifs : la formation de complexes immuns contenant un antigène tumoral dans les glomérules, une synthèse anormale d’hormones (PTHrP, calcitriol) ou une production excessive de cytokines. * INSERM U507 et service de néphrologie, hôpital Necker, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15. ** Service d’anatomopathologie, hôpital Necker, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15. *** INSERM U423, hôpital Necker ; service d’anatomopathologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris. **** Département des rétrovirus, Institut Pasteur, Paris. ***** Service d’hématologie, hôpital Necker, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15. FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES (www.medecine-flammarion.com) — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2000 150 P. RIEU ET COLL. SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS AVEC PRODUCTION EXCESSIVE DE CYTOKINES Les cytokines sont des peptides solubles participant à la communication intercellulaire. Contrairement aux hormones qui sont sécrétées par des organes spécialisés (les glandes endocrines), et exercent leurs actions à distance grâce à la circulation sanguine, les cytokines sont synthétisées par une grande diversité de cellules présentes dans tous les tissus, et agissent essentiellement de façon locale. Les cytokines constituent une grande famille composée par les interleukines, les interférons, les chimiokines, les facteurs stimulants de l’hématopoïèse (colony stimulating factors), les facteurs de nécrose des tumeurs et les facteurs de croissance. Leurs fonctions régulatrices interviennent dans de nombreuses réactions biologiques adaptatives telles que la réponse immunitaire, la réaction inflammatoire, l’hématopoïèse, l’organogenèse et la cicatrisation. Ces actions multiples des cytokines nécessitent que leurs sécrétions soient étroitement régulées. Au cours des syndromes lymphoprolifératifs, certaines cytokines peuvent échapper aux mécanismes de régulation. La sécrétion permanente de ces cytokines peut alors, par leurs actions autocrines, faciliter la prolifération des cellules lymphoïdes tumorales et, par leurs actions paracrines, s’accompagner de manifestations cliniques et histopathologiques caractéristiques [4]. Une production intratumorale de cytokines a été mise en évidence dans de nombreux syndromes lymphoprolifératifs, notamment dans la maladie de Hodgkin et dans les lymphomes T [4]. Cet excès local de cytokine explique certaines caractéristiques histologiques de ces hémopathies. Par exemple, c’est l’IL-4 qui induit la prolifération lymphocytaire T observée dans les lymphomes B riches en T ; l’IL-6 induit la prolifération plasmocytaire polyclonale au cours des lymphomes T angioimmunoblastiques ; l’INFγ pourrait être impliqué dans la réaction épithélioïde des lymphomes T de Lennert ; le TGFβ est associé à la sclérose nodulaire de la maladie de Hodgkin. En plus de leur action locale, certaines cytokines synthétisées en excès ont un effet systémique. Par exemple, l’IL-5 induit l’éosinophilie au cours de la maladie de Hodgkin et l’IL-6 participe au syndrome inflammatoire clinique (fièvre, asthénie, sueur nocturne) et biologique de nombreux syndromes lymphoprolifératifs (tableau I). Parmi ces syndromes, une production excessive de cytokines circulantes semble être impliquée de façon prédominante dans la pathogénie et la symptomatologie de deux syndromes lymphoprolifératifs, le syndrome de Castleman et le syndrome de POEMS. Ces deux syndromes sont fréquemment associés à des atteintes glomérulaires. Ils sont l’objet de cette revue. Syndrome de Castleman DÉFINITION ANATOMOPATHOLOGIQUE ET CLINIQUE En 1956 Castleman et al. rapportent 13 patients ayant une tumeur bénigne médiastinale caractérisée, en anatomopathologie, par une hyperplasie angiofolliculaire (fig. 1) [5]. Seize ans plus tard, Keller et al. individualisent deux types histologiques d’hyperplasie angiofolliculaire : la forme vasculohyaline et la forme plasmocytaire [6]. La hyalinisation des vaisseaux, l’organisation des centres germinatifs folliculaires et la plasmocytose de la zone interfolliculaire permet de ATTEINTES GLOMÉRULAIRES DANS LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS TABLEAU I. — TAUX SÉRIQUES D’IL-6 ET DE VEGF 151 AU COURS DE DIVERS SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS TAUX NOMBRE MOYEN DE SUJETS D’IL-6 (pg/ml) TAUX RÉFÉRENCES Myélome 210 5,4 [55, 129] Hodgkin 65 2,7 [130] ATL 59 8,2 [131] 118 4,6 [132] LNH B diffus NOMBRE MOYEN VEGF (pg/ml) DE SUJETS DE 21 205 POEMS 23 39 [54, 55] 22 2 533 Castleman 10 83* [18, 19, 25, 79, 88, 89] 2 640 Témoins < 3,5 RÉFÉRENCES [57] [57, 58] [25] 70-225 ATL : Leucémie/lymphome de l’adulte à cellules T ; LNH B diffus : lymphome diffus à grandes cellules B ; * : taux sérique moyen calculé à partir d’observations isolées. distinguer ces deux formes (voir fig. 1). La coexistence de ces deux formes dans un même ganglion, l’existence d’une forme transitionnelle dite « mixte », et la transformation possible de la forme plasmocytaire en forme vasculohyaline au cours de l’évolution ont conduit à rapprocher ces différents types histologiques. Le type vasculohyalin pourrait n’être que la forme éteinte du type plasmocytaire, mais aucun argument permet d’affirmer cette hypothèse. Habituellement, le contingent lympho-plasmocytaire de ces différentes formes est polyclonale [7]. La définition du syndrome de Castleman est devenue anatomoclinique à partir de 1978, après la description du premier cas de syndrome de Castleman multicentrique [8]. La forme localisée du syndrome de Castleman est la plus fréquente (80-90 p. 100). Elle touche l’adulte jeune (70 p. 100 des cas < 30 ans). La localisation de la tumeur est principalement médiastinale (70 p. 100 des cas) mais toute les aires ganglionnaires peuvent être touchées. La forme vasculohyaline est la plus fréquente (90 p. 100 des cas) des formes histologiques au cours du syndrome de Castleman localisé et elle est presque toujours asymptomatique. À l’inverse, la forme plasmocytaire s’accompagne souvent de signes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, asthénie) et d’un syndrome inflammatoire biologique (anémie, hypergammaglobulinémie polyclonale, augmentation des protéines de la phase aiguë, hypoalbuminémie). Le traitement du syndrome de Castleman localisé est chirurgical [9]. 152 P. RIEU ET COLL. FIG. 1. — Aspects histologiques des ganglions au cours du syndrome de Castleman. A) Forme vasculohyaline : les centres folliculaires sont petits, les capillaires les pénètrent d’une manière radiale. Les vaisseaux ont des parois épaisses et hyalinisées. Les centres folliculaires sont entourés par des rangées serrées et concentriques de petits lymphocytes. B) Forme plasmocytaire : elle est caractérisée par l’existence d’un infiltrat massif de plasmocytes entre les follicules. C) Immunolocalisation de vIL-6 dans des cellules de la zone du manteau d’un follicule. Le syndrome de Castelman multicentrique est surtout de type plasmocytaire ou mixte [9-12]. Il peut être associé à une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [13]. L’âge moyen des sujets atteints est plus élevé que dans les formes localisées avec une prédominance pour la sixième décennie (sauf pour les cas associés à une infection par le VIH). Ce syndrome peut cependant survenir ATTEINTES GLOMÉRULAIRES DANS LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS 153 aussi chez l’enfant [14, 15]. Il est caractérisé par une polyadénopathie associée à des signes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, asthénie) et une atteinte multiviscérale. La présence fréquente d’une hépato-splénomégalie (50 à 70 p. 100), d’œdèmes et d’épanchements des séreuses (50 p. 100), d’une atteinte cutanée (50 p. 100) et, plus rarement, d’une atteinte neurologique ou endocrinienne peut parfois rapprocher ce syndrome de la forme incomplète du syndrome de POEMS [16, 17]. Un sarcome de Kaposi associé au syndrome de Castelman multicentrique est retrouvé chez 13 p. 100 des sujets VIH négatifs et 75 p. 100 des patients VIH positifs. Le syndrome inflammatoire biologique et la présence d’une hyperglobulinémie polyclonale sont habituels. L’anémie est constante, souvent associée à une thrombopénie. Il peut exister des signes cliniques ou biologiques d’auto-immunité. L’évolution est très variable et dépend, entre autre, du traitement [9]. Les rémissions spontanées sont rares. Les traitement proposés sont divers. Les corticoïdes sont le plus souvent donnés en première intention. En cas de corticorésistance, une chimiothérapie (agents alkylants, antimitotiques ou polychimiothérapie) peut être ajoutée. Elle est parfois donnée d’emblée. Le pronostic reste sombre avec une médiane de survie à 3 ans (18 mois pour les cas associés au VIH avant la trithérapie antivirale). Les patients décèdent d’infection, de défaillance multiviscérale ou de cancer (sarcome de Kaposi, lymphome non hodgkinien, myélome). CYTOKINES ET SYNDROME DE CASTLEMAN L’IL-6 joue un rôle physiopathologique majeur au cours du syndrome de Castleman de type plasmocytaire : i) les taux sériques d’IL-6 sont élevés (voir tableau I) ; ii) l’ablation complète des masses ganglionnaires conduit à la guérison et à l’effondrement des taux d’IL-6 circulants [18] ; iii) le traitement par un anticorps monoclonal anti-IL-6 est efficace sur les manifestations cliniques et biologiques [19] ; iv) l’hyperexpression d’IL-6 chez la souris induit un tableau proche du syndrome de Castleman multicentrique [20]. L’IL-6 provient essentiellement des ganglions atteints. Ces ganglions produisent de l’IL-6 in vitro [18]. La présence d’IL-6 en immunohistochimie est détectée surtout dans les centres germinatifs des follicules hyperplasiques, et de façon plus discrète et éparse, dans les zones interfolliculaires [18, 21-23]. Les données concernant les cellules responsables de la synthèse d’IL-6 sont encore contradictoires. Il pourrait s’agir des cellules dendritiques ou des cellules lymphoïdes B des centres germinatifs. L’IL-6 est un médiateur central de la réponse immuno-inflammatoire [24]. Le récepteur de l’IL-6 est composé d’une chaîne de 80 kDa (IL6Rα) et de deux chaînes de 130 kDa (gp130 ou IL6Rβ). IL-6 se lie à IL6Rα et ce complexe s’associe à IL6Rβ, provoquant ainsi l’homodimérisation de IL6Rβ. C’est IL6Rβ dimérisé qui induit la transduction du signal en activant les tyrosines kinases Jak-Tyk et des facteurs de transcription nucléaire (STAT, APRF et NF-IL6). IL6Rβ fonctionne aussi comme transducteur de signal d’autres cytokines en interagissant avec les chaînes des récepteurs des cytokines OSM (oncostatine M), LIF (facteur leucémique inhibiteur), CNTF (facteur ciliaire neurotrophique) et IL-11. Contrairement à l’IL6Rβ qui est exprimé sur toutes les cellules, IL6Rα a une distribution plus restreinte. IL6Rα est exprimé sur les lymphocytes T, les lymphocytes B activés, les monocytes et les hépatocytes. L’IL-6 joue un rôle important dans l’activation des lymphocytes T, dans la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, dans la croissance des cellules tumorales de plasmocytomes. IL-6 est l’inducteur principal des protéines de la phase aiguë hépatique. Il est aussi impliqué dans l’hématopoïèse 154 P. RIEU ET COLL. en stimulant la formation de colonies granulocytaires et monocytaires et en favorisant la maturation des mégacaryocytes. Les taux élevés d’IL-6 au cours du syndrome de Castleman de type plasmocytaire pourrait donc expliquer la prolifération plasmocytaire ganglionnaire, l’hypergammaglobulinémie et le syndrome inflammatoire clinique et biologique. Une étude récente, sur deux patients, a montré qu’il pouvait aussi exister une production excessive de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) au cours du syndrome de Castleman de type plasmocytaire [25]. Le VEGF est produit par les adénopathies car leur exérèse diminue le taux sérique de VEGF et les ganglions atteints produisent du VEGF in vitro. La présence de VEGF dans ces ganglions est retrouvée en immunohistochimie et en hybridation in situ [25, 26]. La cellule cible du VEGF est la cellule endothéliale qui exprime les deux récepteurs du VEGF (VEGFR-1 ou flt1 et VEGF-2 ou KDR/flk-1) [27]. Le VEGF induit la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Il augmente aussi la perméabilité vasculaire au niveau des capillaires et des veinules postcapillaires [28]. L’augmentation de perméabilité induite par le VEGF est liée à l’apparition de fenestrations, à la diminution de l’étanchéité des jonctions intercellulaires (secondaire à la redistribution de la VE-cadhérine), et à une augmentation du passage transcellulaire des macromolécules par la voie des VVO (Vesiculo-Vacuolar Organelles). La production ganglionnaire de VEGF au cours du syndrome de Castleman pourrait rendre compte de la prolifération des vaisseaux, de la hyalinisation des structures vasculaires et de l’hypertrophie des cellules endothéliales dans la zone interfolliculaire. Une synthèse excessive de VEGF pourrait aussi expliquer la constitution des œdèmes périphériques et des épanchements des séreuses. HHV8 ET SYNDROME DE CASTLEMAN Une étape importante dans la compréhension de ce syndrome a été la détection des séquences du virus herpes de la maladie de Kaposi/virus herpès humain 8 (KSHV/HHV8) dans l’ADN extrait des prélèvements (ganglion ou rate) d’une série de patients atteints de syndrome de Castleman multicentrique [29]. Le virus KSHV/HHV8 a été identifié en 1994 par amplification différentielle de fragments d’ADN viral dans des lésions de maladie de Kaposi [30]. Ce virus présente une forte homologie avec le virus d’Epstein-Barr (HHV4) et appartient à la sousfamille des gammaherpesvirinae (genre radhinovirus). La séroprévalence de l’infection à HHV8 dans la population suit un gradient Nord-Sud. La présence d’anticorps anti-HHV8 est détectée chez moins de 5 p. 100 des donneurs de sang d’Amérique du Nord, du Royaume-Uni et du Japon, entre 5 et 20 p. 100 des donneurs de sang du Sud de l’Italie et de certaines régions de Grèce, et chez 5070 p. 100 des adultes d’Afrique centrale non infectés par le VIH [31-34]. Dans les zones faiblement endémiques, l’infection prédomine chez les homosexuels à partenaires multiples. Par contre, dans les régions de forte endémie, la majorité des infections s’acquiert durant l’enfance et l’adolescence, suggérant une transmission du virus HHV8 materno-fœtale et intrafamiliale [34, 35]. Le virus HHV8 est considéré comme l’agent étiologique du sarcome de Kaposi et des rares lymphomes des séreuses (body-cavity-based-lymphoma ou primary effusion lymphoma) [36, 37]. Son rôle dans le myélome multiple est moins clair et les études sont contradictoires [38, 39]. Dans le syndrome de Castleman multicentrique, plusieurs arguments plaident pour un rôle physiopathologique du virus HHV8 : i) la séquence du virus HHV8 est détectée par PCR dans les lésions tumo- ATTEINTES GLOMÉRULAIRES DANS LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS 155 rales chez presque tous les sujets VIH positifs et chez la moitié des sujets VIH négatifs [23, 29, 40, 41]. Le virus HHV8 est détecté, en imunohistochimie, dans des cellules de la zone du manteau des follicules des ganglions atteints. Ces cellules ressemblent à des immunoblastes et expriment le marqueur CD20 de la lignée B [42] ; ii) la primo-infection par le virus HHV8 peut s’accompagner d’un syndrome de Castleman transitoire [43] ; iii) les poussées de la maladie sont associées à une augmentation de la virémie HHV8 [44] ; iv) le virus HHV8 possède plusieurs régions codantes pour des protéines pouvant être impliquées dans la physiopathologie du syndrome de Castleman multicentrique. Une de ces protéines est vIL6 qui présente une homologie (24,7 p. 100 d’identité en acides aminés) avec l’IL-6 humaine. vIL-6 se lie au récepteur IL6Rβ [45]. vIL-6 induit chez la souris une plasmocytose splénique et ganglionnaire, une hépatosplénomégalie et une hypergammaglobulinémie polyclonale [46]. Il active l’angiogénèse en augmentant la production de VEGF in vivo et in vitro. vIL-6 est détecté dans les adénopathies des syndromes de Castleman multicentriques HHV8 positifs (voir fig. 1C) [23]. HHV8 code aussi pour un récepteur spontanément actif couplé aux protéines G (vIL-8R) qui présente des homologies avec les récepteurs CXCR1 et 2 des chimiokines angiogéniques l’IL-8 et GR0-α. L’expression cellulaire de ce récepteur après transfection induit la production de VEGF [47]. De plus, l’infection des cellules endothéliales par le virus HHV8 augmente l’expression du récepteur VEGFR2 [48]. La présence de plusieurs gènes du virus HHV8 impliqués dans la production de VEGF indique que l’angiogénèse est essentielle à sa survie [32, 35]. L’hypothèse du rôle du virus HHV8 dans le syndrome de Castleman est séduisante mais encore insuffisante car l’infection n’est pas retrouvée chez tous les malades. La présence du virus HHV8 chez une proportion significative de malades donne lieu à au moins trois interprétations différentes : i) le virus HHV8 pourrait n’être qu’un virus de passage. Son développement au cours du syndrome de Castleman serait favorisé par l’immunodépression et la présence de cytokines essentielles à sa survie. Le virus HHV8, en amplifiant les symptômes de cette maladie, pourrait être un facteur de gravité ; ii) le syndrome de Castleman regrouperait plusieurs maladies différentes et le virus HHV8 serait l’agent responsable de l’une d’entre elles ; iii) le virus HHV8 serait l’agent étiologique de tous les syndromes de Castleman. Comme il a été suggéré pour le myélome, l’absence de détection du virus ne pourrait être que le reflet d’une charge virale très faible, correspondant à un stade différent de la maladie. Cette dernière hypothèse semble pour l’instant la moins probable. Syndrome de POEMS DÉFINITION CLINIQUE Le syndrome de Crow-Fukase ou syndrome de POEMS a été décrit au Japon et en Occident au début des années 1960 [49-53]. C’est un syndrome clinico-biologique défini par : – P (Polyneuropathy) : la polyneuropathie (100 p. 100 des cas) est sensitive puis motrice, distale puis proximale, démyélinisante puis axonale. Un œdème papillaire est présent chez 50 p. 100 des malades. La ponction lombaire montre une dissociation protéino-cytologique ; – O (Organomegaly) : l’organomégalie comprend une hépatomégalie (60 p. 100), une splénomégalie (30-40 p. 100) et des adénopathies (50-70 p. 100). L’examen 156 P. RIEU ET COLL. anatomopathologique des ganglions atteints montre le plus souvent (65 p. 100) une hyperplasie angiofolliculaire de type plasmocytaire identique à celle décrite au cours du syndrome de Castleman. La clonalité de la prolifération lymphoplasmocytaire de ces adénopathies n’a pas été étudiée ; – E (Endocrinopathy) : l’endocrinopathie comporte une impuissance (90 p. 100) et une gynécomastie (70 p. 100) chez l’homme, une aménorrhée (70 p. 100) chez la femme. Une hypothyroïdie (40 p. 100) ou un diabète (30 p. 100) sont aussi rapportés ; – M (Monoclonal protein) : la présence d’un composant monoclonal est très fréquente (85 p. 100). Il s’agit d’une IgG, d’une IgA ou rarement d’une chaîne légère isolée. La chaîne légère du composant M est presque toujours de type λ. Cette dysglobulinémie est associée à une prolifération plasmocytaire responsable de lésions osseuses condensantes ou mixtes, uniques ou multiples. Il existe un myélome multiple chez 13 p. 100 des malades ; – S (Skin changes) : les lésions dermatologiques (80 p. 100) comprennent une hyperpigmentation, une hypertrichose, une sclérose cutanée, un hippocratisme digital et/ou des angiomes. Les œdèmes périphériques et l’épanchement des séreuses ne font pas partie de la définition alors qu’ils sont très fréquents (> 70 p. 100). La fièvre et une altération de l’état général avec cachexie sont souvent présentes au cours de l’évolution. Le syndrome inflammatoire biologique est en général discret. Une thrombocytose est rencontrée chez plus de la moitié des patients. Les traitements proposés sont la chirurgie ou la radiothérapie en cas de plasmocytome unique, une corticothérapie et/ou une chimiothérapie (sans drogue neurotoxique) en l’absence de lésions isolées. La survie est estimée à 60 p. 100 à 5 ans. En l’absence d’efficacité du traitement, l’évolution est marquée par une aggravation de la neuropathie et une cachexie. CYTOKINES ET SYNDROME DE POEMS Au cours du syndrome de POEMS, les taux sériques d’IL-1β, de TNFα et d’IL-6 sont dix fois plus élevés que chez les patients atteints de myélome (voir tableau I) [54, 55]. Il n’est cependant pas clair si les taux d’IL-6 sont aussi élevés chez les patients présentants un syndrome de POEMS sans syndrome de Castleman [56]. Récemment, trois études ont montré que presque tous les malades (28 cas parmi 30) avec un syndrome de POEMS ont des taux très élevés de VEGF [57-59]. Les taux sériques de VEGF sont en moyenne 10 à 30 fois plus élevés qu’au cours du myélome multiple ou des neuropathies démyélinisantes. Chez deux patients, l’exérèse chirurgicale des plasmocytomes osseux a normalisé les taux sériques de VEGF, indiquant que les tumeurs osseuses étaient à l’origine de la production excessive de VEGF. Le traitement chirurgical a permis une rémission complète du syndrome dans ces deux cas. L’amélioration des manifestations cliniques sous corticothérapie est aussi associée à une diminution des taux sériques de VEGF. Une production excessive de VEGF pourrait rendre compte des nombreux symptômes de ce syndrome. L’hyperperméabilité induite par le VEGF pourrait être impliquée dans les œdèmes périphériques, l’épanchement des séreuses, les œdèmes papillaires et endoneuronales et, éventuellement, les lésions de microangiopathie. En effet, le VEGF, en augmentant l’extravasation plasmatique, favorise le dépôt de macromolécules sériques et de cellules sanguines entre la membrane basale et les cellules endothéliales [60]. Au cours du syndrome de POEMS, des lésions endothéliales sont retrouvées au niveau des capillaires de la peau [61], du rein (voir plus loin) et des vasa nervorum [62-64]. Le VEGF, en stimulant la néovascularisation, pourrait aussi favoriser la formation ATTEINTES GLOMÉRULAIRES DANS LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS 157 d’angiomes cutanés, la prolifération des vaisseaux des organes lymphoïdes et l’ostéoformation. Bien qu’attrayant, le lien entre la production excessive de VEGF et les manifestations du syndrome de POEMS n’a pas encore été démontré. L’hyperexpression du VEGF chez l’animal ou le traitement des patients par des inhibiteurs du VEGF devraient nous éclairer sur le rôle de cette cytokine dans le syndrome de POEMS. HHV8 ET SYNDROME DE POEMS Dans une étude, le virus HHV8 a été détecté chez 6 patients sur 7 présentant un syndrome de POEMS associé à un syndrome de Castleman (en l’absence d’infection VIH), et chez 2 patients (dont un originaire d’Afrique) sur 6 avec un syndrome de POEMS sans syndrome de Castleman [65]. La présence du virus HHV8 a été recherchée par PCR (avec 3 couples d’amorces différentes) et en sérologie. Une autre étude retrouve aussi la présence du virus HHV8 par PCR chez 3 patients présentant un syndrome de POEMS, dont un avec un syndrome de Castleman [66]. Les résultats de Papo et al. sont différents puisque la sérologie pour le virus HHV8 n’est positive que chez un patient sur 5 présentant un syndrome de POEMS avec syndrome de Castleman. Elle est négative chez les 8 malades avec un syndrome de POEMS sans syndrome de Castleman [67]. Les séquences du virus HHV8 n’ont pas été recherchée en PCR. La différence des pourcentages observées entre ces études peut être liée au faible nombre de malades analysés et/ou au seuil de détection des tests sérologiques. Ces résultats confirmeraient qu’au cours du syndrome de Castleman multicentrique, associé ou non au syndrome de POEMS, le virus HHV8 est détecté chez une proportion significative de malades. Il faut toutefois noter que le Sarcome de Kaposi n’ait pas associé au syndrome de POEMS. Ces études ne permettent pas d’évaluer le rôle étiopathogénique éventuel du virus HHV8 dans le syndrome de POEMS. ATTEINTES RÉNALES AU COURS DES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS AVEC PRODUCTION EXCESSIVE DE CYTOKINES Syndrome de Castleman Dans la forme localisée du syndrome de Castleman, la forme la plus fréquente, l’atteinte rénale est rare puisqu’elle n’a été rapportée que 18 fois sur plus de 400 cas publiés. Au contraire, dans la forme multicentrique, une protéinurie et une insuffisance rénale sont fréquentes, retrouvées chez respectivement 78 p. 100 et 50 p. 100 des malades [9-12]. Une ponction biopsie rénale est rarement réalisée car la protéinurie et l’insuffisance rénale sont souvent modérées et l’atteinte rénale n’est presque jamais au premier plan du tableau clinique. Les atteintes rénales au cours du syndrome de Castleman sont très variées (tableau II). Elles ont été rapportées dans 37 observations. Elles incluent 14 néphropathies amyloïdes [68-80], 6 microangiopathies thrombotiques [81-85], 6 glomérulonéphrites avec prolifération mésangiale [10, 86-88], 3 glomérulonéphrites membranoprolifératives de type I [89-91], 2 néphropathies tubulo-interstitielles aiguës [92, 93], 2 glomérulonéphrites extramembraneuses [94, 95], 2 glomérulonéphrites extracapillaires pauci-immunes [96, 97], 1 glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes [98] et 1 glomérulonéphrite fibrillaire [99]. 158 P. RIEU ET COLL. TABLEAU II. — ATTEINTES FORME RÉNALES AU COURS DU SYNDROME DE TYPE HISTOLOGIQUE CASTLEMAN ATTEINTE RÉNALE Localisée Vasculohyalin 1 GEM 1 Amylose AA Localisée Mixte ou plasmocytaire 12 Amyloses AA 2 MAT 1 LGM 1 GNMP type I 1 GN fibrillaire Multicentrique Vasculohyalin 2 MAT 1 GNRP Multicentrique Mixte ou plasmocytaire 5 GN prolifératives mésangiales sans dépôt 1 GN proliférative mésangiale (dépôts ?) 4 MAT 2 GNPM type I 2 NIA 1 GNRP 1 GEM 1 Amylose AA GEM : glomérulonéphrite extramembraneuse ; MAT : microangiopathie thrombotique ; LGM : lésion glomérulaire minime ; GNMP : glomérulonéphrite membranoproliférative ; GN : glomérulonéphrite ; GNRP : glomérulonéphrite rapidement progressive pauci-immun ; NIA : néphropathie interstitielle aiguë. L’amylose rénale, lorsqu’elle est caractérisée, est de type AA. Le plus souvent, elle est associée à un syndrome de Castleman localisé (90 p. 100) qui, contrairement aux formes localisées classiques, est de type plasmocytaire ou mixte (88 p. 100) et de localisation sous diaphragmatique (77 p. 100) [100]. Ces atypies pourraient expliquer la présence d’un syndrome inflammatoire modéré et une évolution prolongée permettant la constitution de l’amylose secondaire. Le syndrome néphrotique est souvent au premier plan, révélant la maladie hématologique. Une anémie ancienne et inexpliquée est parfois retrouvée dans les antécédents. L’exérèse de la tumeur normalise les taux sériques de SAA (serum amyloid protein A) [79] et peut conduire à la disparition des dépôts amyloïdes [76]. Si l’amylose n’est pas trop avancée, la résection tumorale permet d’obtenir la rémission du syndrome néphrotique [68, 72, 76]. Une symptomatologie clinique ou histologique évoquant une microangiopathie thrombotique intrarénale a été rapportée à 6 reprises et 2 cas supplémentaires nous ont été communiqués (C. Combe, Bordeau, et E. McGregor, Lyon). Cette microangiopathie thrombotique peut survenir au cours d’un syndrome de Castleman localisé de forme mixte (2 cas sur 8) ou au cours d’un syndrome de Castleman multicentrique. La traduction clinique peut être un purpura thrombotique thrombocytopénique, un syndrome hémolytique et urémique ou une insuffisance rénale avec protéinurie, sans anémie hémolytique et sans thrombopénie. Les lésions rénales sont celles décrites au cours des microangiopathies thrombotiques classiques. ATTEINTES GLOMÉRULAIRES DANS LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS 159 Les floculus sont souvent volumineux avec une hypercellularité endocapillaire. Il existe parfois des thromboses fibrineuses intraluminales. Les vaisseaux extraglomérulaires peuvent être également touchés. Les glomérulonéphrites dites « prolifératives mésangiales » sont décrites au cours des syndromes de Castleman multicentriques de type plasmocytaire. Elles sont responsables d’une insuffisance rénale (créatininémie = 243 ± 2 µmol/l), d’une protéinurie > 1g/j et parfois d’une hématurie. Trois patients sur les six cas décrits présentent un syndrome néphrotique. Les lésions histologiques en microscopie optique comportent une prolifération endo-capillaire d’intensité variable, associée à une augmentation de la matrice mésangiale, sans anomalies des parois capillaires glomérulaires, sans dépôt identifié en immunofluorescence. Un infiltrat interstitiel composé de plasmocytes est associé dans 3 cas. L’étude ultrastructurale confirme la prolifération mésangiale et montre dans deux cas la fusion des pieds des podocytes [86, 88]. Dans un cas, la description est insuffisante car il n’y a pas eu d’étude en immunofluorescence ou en microscopie électronique [10]. Des glomérulonéphrite membranoproliférative de type I avec des dépôts de complément (C3) et d’immunoglobuline (IgG ou IgM) ont été observées dans trois cas de syndrome de Castleman plasmocytaire ou mixte [89-91]. Il existait une hypocomplémentémie au moment de la biopsie rénale renforçant, dans ces trois cas, le diagnostic de GNMP par dépôts de complexes immuns. Une atteinte tubulo-interstitielle avec infiltration du parenchyme rénale par des plasmocytes semble relativement fréquente au cours du syndrome de Castleman multicentrique de forme plasmocytaire puisqu’elle a été identifiée à 6 reprises sur 12 biopsies rénales. Dans deux observations [92, 93], l’infiltration interstitielle par des plasmocytes polyclonaux est massive et responsable d’une insuffisance rénale aiguë (créatininémie > 300 µmol/l). Les autres formes d’atteinte rénale au cours du syndrome de Castleman sont plus rares. Il est donc difficile d’établir un lien physiopathologique entre les deux pathologies. Il pourrait s’agir d’une association fortuite. Cependant, dans deux formes localisées, l’exérèse complète des tumeurs s’est accompagnée d’une régression du syndrome néphrotique secondaire, dans un cas, à une glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes [98] et dans l’autre cas à une glomérulonéphrite extramembraneuse [95]. Syndrome de POEMS L’atteinte rénale au cours du syndrome de POEMS est assez fréquente. Une protéinurie et/ou une insuffisance rénale est présente chez 25 à 50 p. 100 des malades [52, 101, 102]. L’atteinte rénale a été rapportée chez 57 sujets Japonais [59] et chez 11 sujets d’une autre nationalité [64, 66, 103-106]. L’insuffisance rénale, lorsqu’elle existe, est le plus souvent modérée (< 180 µmol/l de créatininémie chez plus de 70 p. 100 des patients). Elle conduit rarement à l’hémodialyse (13 p. 100). Les taux de l’urée sanguine et de la créatinine plasmatique sont souvent dissociés, témoignant d’un hypercatabolisme azoté et/ou d’une participation fonctionnelle à l’insuffisance rénale liée au syndrome d’hyperperméabilité capillaire. La protéinurie est négative dans 20-30 p. 100 des cas. Lorsqu’elle est positive, elle est presque toujours inférieure à 1g/j. Une hématurie microscopique est présente chez moins d’un tiers des patients. Une acidose tubulaire distale de type IV a été 160 P. RIEU ET COLL. rapportée deux fois [103, 105]. Les chiffres de pression artérielle sont plutôt bas, une hypertension artérielle est notée chez moins d’un quart des patients. Nous avons eu l’occasion de revoir cinq biopsies rénales dont les aspects histologiques étaient parfaitement superposables à ceux décrits dans la littérature. Contrairement au syndrome de Castleman, les lésions histologiques rénales décrites au cours du syndrome de POEMS sont relativement homogènes, mimant des lésions de microangiopathie thrombotique (voir Planche couleurs Fig. I). Initialement, ces lésions avaient été décrites comme semblables à celles des glomérulonéphrites membrano-prolifératives [102]. Les glomérules sont, en effet, souvent augmentés de taille, mesurant jusqu’à 400 µm de diamètre dans une observation [59], prenant parfois un aspect lobulaire, avec rétrécissement des lumières capillaires. Les floculus présentent un élargissement irrégulier des tiges mésangiales parfois associés à une prolifération cellulaire. Les cellules mésangiales proliférantes expriment fortement l’α-actine (voir Planche couleurs Fig. I). Aux colorations argentiques, les espaces intercapillaires sont œdématiés et sont le siège de mésangiolyses. Des micro-anévrismes se développent parfois. À l’inverse, d’autres lumières capillaires sont rétrécies par la turgescence des cellules endothéliales et l’expansion du mésangium. Les parois capillaires comportent par endroits des espaces clairs sous-endothéliaux et des aspects en « double contour ». Contrairement aux lésions de microangiopathie thrombotique classique, il n’existe pas de thrombose intraglomérulaire. En microscopie électronique, la présence d’espaces clairs sous-endothéliaux est constante. Ils sont composés de dépôts amorphes et floconneux d’une densité aux électrons proche de celle des lumières capillaires ou parfois plus dense [106, 107]. Des débris cellulaires, de fines stratifications lamellaires et parfois une ou deux cellules (hématie, plaquette) sont contenus dans ces espaces [107, 108]. Les cellules endothéliales peuvent être vacuolisées [104, 107]. L’interposition mésangiale entraîne les doubles contours visibles en microscopie optique. Les vaisseaux extraglomérulaires sont normaux ou présentent un endothélium turgescent et un œdème mucoïde de l’intima. Il peut exister parfois une artério-sclérose sévère avec des glomérules ischémiques ou scléreux dans la région sous-corticale. Ces lésions vasculaires pourrait conduire à une atrophie rénale uni ou bilatérale [59]. Cette atteinte est a rapprocher des thromboses athéromateuses des gros troncs artériels décrit au cours du syndrome de POEMS [109]. L’interstitium est parfois le siège d’une fibrose d’extension variable. Il existe parfois des infiltrats focaux de cellules mononuclées ou de plasmocytes. Dans trois observations, une formation lymphoïde avec un aspect angiofolliculaire est décrite dans l’interstitium [59, 108]. Dans la majorité des cas, il n’y a pas de dépôts d’immunoglobuline ou de complément en immunofluorescence. Une seule observation retrouve des dépôts segmentaires et focaux, en position sous-endothéliale, du composant M [110]. Le sérum antifibrinogène montre parfois un marquage discret et diffus des glomérules [107]. CYTOKINES ET ATTEINTES RÉNALES Interleukine-6 L’IL-6 est néphrotoxique à dose supraphysiologique. En effet, l’utilisation d’IL-6 en essais thérapeutiques chez l’homme (pic sérique = 1-2 ng/ml), induit une protéinurie ATTEINTES GLOMÉRULAIRES DANS LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS 161 (dans 45 p. 100 des cas) et une élévation de la créatininémie (65 p. 100 des cas) réversible à la fin du traitement [111]. Plusieurs modèles d’hyperexpression d’IL6 ont été conçus chez la souris. L’hyperexpression de l’IL-6 par les cellules hématopoïétiques (introduction du cADN de l’IL-6 par un rétrovirus) ou par les lymphocytes B (cADN en aval du promoteur Eµ) induit des taux circulant d’IL-6 très élevé (1-130 ng/ml), une infiltration plasmocytaire massive des tissus lymphoïdes et parfois non lymphoïdes (comme le rein). On observe une anémie microcytaire, une hyperleucocytose à polynucléaire, une thrombocytose ou une thrombopénie, un syndrome inflammatoire biologique avec hypoalbuminémie et hyperfibrinogénémie, une hypergammaglobulinémie polyclonale très importante (taux d’IgG sérique × 5 à 400) et des lésions glomérulaires [20, 112, 113]. Les glomérules paraissent très élargis (2 à 3 fois plus gros que des glomérules normaux) avec une prolifération et une hyperplasie des cellules mésangiales. L’aspect des membranes basales glomérulaires et des cellules endothéliales, l’infiltration du mésangium par des cellules circulantes et la présence de dépôts d’immunoglobulines dans le rein de ces souris n’ont pas été étudiés. Cette glomérulopathie pourrait résulter d’un effet direct de l’IL-6 sur les cellules mésangiales car, in vitro, l’IL-6 induit la prolifération des cellules mésangiales de rat [114, 115]. Lorsque la synthèse d’IL-6 est ubiquitaire (souris trangéniques avec le cADN codant pour l’IL-6 situé en aval du promoteur H2 du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I) et que le taux sérique d’IL6 reste important (1 ng/ml), l’atteinte rénale est identique, il existe une protéinurie et les souris meurent d’insuffisance rénale [116, 117]. Au contraire, en utilisant ce même promoteur mais en obtenant des taux sériques d’IL-6 moins importants (0,20,7 ng/ml), les souris trangéniques n’ont aucun symptôme évoquant un syndrome de Castleman et elles n’ont pas d’atteinte rénale [118]. Le degré d’hyperexpression d’IL-6 semble donc un élément déterminant dans l’induction d’une glomérulopathie chez ces souris. Le lieu de synthèse de l’IL-6 semble aussi important à considérer. En effet, chez la souris trangénique ayant le cADN codant pour l’IL-6 situé en aval du promoteur MT-1 (methallothionein-I), la production d’IL6 par les hépatocytes induit des taux élevés d’IL-6 circulant (1-70 ng/ml), une plasmocytose massive des tissus lymphoïdes, une hypergammaglobulinémie majeure et une néphropathie très différente de celle précédemment décrite [119]. Les souris développent une protéinurie composée essentiellement d’immunoglobuline, puis une insuffisance rénale les conduisant au décès. L’examen histologique rénale ne montre pas d’hyperplasie glomérulaire. Au contraire, il existe d’abord un épaississement discret de la matrice mésangiale puis une glomérulosclérose focale associée à une tubulopathie proche de la tubulopathie myélomateuse. Les tubes contiennent de larges cylindres éosinophiles contenant des immunoglobulines. Au moment du décès, les glomérules sont complètement scléreux, les tubes sont dilatés avec un épithélium atrophique. Après plusieurs générations, l’atteinte rénale de ces souris devient moins sévère. Elles vivent donc plus longtemps et elles développent alors une amylose systémique de type AA [120]. Ainsi, l’hyperexpression d’IL-6 peut s’accompagner d’une atteinte rénale. Celle ci peut résulter soit d’un effet direct de IL-6 sur les cellules mésangiales, soit d’un effet indirect lié à l’hypergammaglobulinémie polyclonale ou à l’élévation chronique des protéines de la phase aiguë hépatique. Ces éléments expérimentaux permettent de proposer que la production excessive d’IL-6 soit impliquée dans l’hyperplasie glomérulaire avec prolifération mésangiale sans dépôt d’immunoglobuline observée dans le Castleman et le syndrome 162 P. RIEU ET COLL. de POEMS. L’IL-6 est aussi vraisemblablement impliqué dans les néphropathies amyloïdes AA et dans les néphropathies interstitielles avec infiltration plasmocytaire du parenchyme rénal. Son rôle pourrait être indirect dans les lésions de microangiopathie thrombotique intrarénale en induisant la production de VEGF [121]. Enfin, les autres formes d’atteinte rénale au cours du syndrome de Castleman sont plus rares et les liens physiopathologiques entre ces formes rares et la maladie hématologique sont beaucoup moins claires. Ces glomérulonéphrites pourraient résulter en partie de l’activation polyclonale des lymphocytes B par l’IL-6 et/ou de l’immunosuppression T observée au cours de ce syndrome [122]. VEGF Le VEGF pourrait être impliqué dans les lésions rénales du POEMS. En augmentant la perméabilité capillaire, le VEGF pourrait induire l’œdème mesangial et les lésions endothéliales. Les espaces clairs sous-endothéliaux pourrait, en effet, résulter de l’extravasation plasmatique de macromolécules sériques et de cellules sanguines (hématies, plaquettes) qui, piégées entre la membrane basale et les cellules endothéliales, formeraient des dépôts disséquant progressivement la paroi capillaire [60]. Cependant, le rôle du VEGF dans l’atteinte rénale du POEMS n’est encore qu’hypothétique. Les modifications histologiques intrarénales induites par le VEGF n’ont pas été étudiées chez l’animal. De tels études permettront d’étayer cette hypothèse. CONCLUSION ET PERSPECTIVES Le syndrome de Castleman multicentrique, le syndrome de Castleman localisé de forme mixte ou plasmocytaire, et le syndrome de POEMS sont des syndromes lymphoprolifératifs où la production excessive de cytokines circulantes joue un rôle pathogène majeur. La mise en évidence des cytokines impliquées dans ces pathologies permet de dégager plusieurs conclusions. Cytokines et néphropathies L’atteinte rénale au cours du syndrome de Castleman multicentrique (ou localisé plasmocytaire) et du syndrome de POEMS se révèle être plus fréquente qu’attendue. Il est vraisemblable que l’excès de cytokines participe à l’apparition des néphropathies associées à ces maladies. L’IL-6 semble impliquée dans la prolifération mésangiale, dans l’amylose AA et dans l’infiltration lympho-plasmocytaire intrarénale. Ces données sont confirmées dans divers modèles animaux. Le VEGF, en augmentant la perméabilité vasculaire, pourrait être responsable des lésions de la paroi capillaire et de l’œdème mésangiale. Cette hypothèse reste à démontrer chez l’animal. Ces informations peuvent nous aider à comprendre le rôle des cytokines dans les glomérulopathies associées à une prolifération mésangiale, une amylose AA ou à des lésions de l’endothélium. Des études ont déjà montré qu’une production rénale d’IL-6, par les leucocytes ou les cellules mésangiales, est associée à une prolifération mésangiale lors des néphropathies à IgA ou des néphropathies lupiques [114, 115]. Il est probable que l’IL-6 soit aussi impliquée dans les amyloses AA des syndromes inflammatoires chroniques. Le VEGF a été étudié dans diverses néphropathies mais ATTEINTES GLOMÉRULAIRES DANS LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS 163 pas au cours des microangiopathies thrombotiques intrarénales. Produit par les plaquettes agrégées, il pourrait aussi participer aux lésions rénales. Cytokines et traitements Dans le syndrome de Castleman ou le syndrome de POEMS, l’exérèse complète de la tumeur, lorsqu’elle est unique, conduit à la guérison ; indiquant que le syndrome lymphoprolifératif est bien à l’origine des symptômes cliniques et biologiques. En cas de tumeurs multiples, la conduite à tenir est moins bien définie. Une chimiothérapie est souvent proposée. Cependant, elle n’est pas toujours efficace. De plus, dans le cas du syndrome de Castleman, un traitement par chimiothérapie agressive peut parfois paraître excessif puisqu’il s’agit d’un syndrome lymphoprolifératif polyclonal (c’est à dire « réactionnel ») pouvant quelquefois guérir spontanément et dont la cause pourrait être virale. Un traitement visant à bloquer l’effet des cytokines pourrait donc être une possibilité alternative ou complémentaire. Les glucocorticoïdes sont très souvent utilisés. Ils bloquent, au niveau transcriptionnel, la production de la plupart des cytokines dont l’IL-6 et le VEGF. Cet effet inhibiteur peut nécessiter de forte dose qui, en traitement prolongé, conduit à un effet immunosuppresseur majeur. D’autres médicaments sont en cours d’études. L’acide rétinoïque inhibe la synthèse d’IL-6 in vitro et in vivo [123-125]. Il pourrait aussi bloquer l’effet de l’IL-6 en diminuant l’expression du récepteur IL-6Ra et en bloquant l’activité du facteur de transcription NF-IL6 [123, 126]. L’acide rétinoïque inhibe également la synthèse de VEGF in vitro [127]. L’utilisation de l’acide rétinoïque chez un patient avec un syndrome de POEMS, a normalisé les taux d’IL-6 et a ralenti la progression de la neuropathie [125]. Ce même traitement, donné de façon plus prolongé et en association avec des corticoïdes, a induit la rémission complète d’un syndrome de Castleman multicentrique chez une patiente HHV8 négative [82]. D’autres traitements « anticytokiniques » pourraient être utilisés dans un avenir proche. La découverte récente d’antagonistes du VEGF tels que l’endostatine ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques [128] et pourrait avoir une indication dans le syndrome de POEMS. Cytokines et HHV8 Le rôle du virus HHV8 dans le syndrome de Castleman et le syndrome de POEMS est encore mal défini. Il pourrait être un des agents étiologiques du syndrome de Castleman multicentrique ou seulement un virus de passage dont le développement serait favorisé par la présence de cytokines essentielles à sa survie. Il est possible aussi que l’infection par le virus HHV8 au cours de ces syndromes soit un facteur de mauvais pronostic, en amplifiant l’orage cytokinique et en augmentant le risque carcinologique (lymphome non hodgkinien, sarcome de Kaposi). La mise au point de traitements anti-viraux efficaces permettra de situer la place du virus HHV8 dans la physiopathologie des syndromes lymphoprolifératifs avec production excessive de cytokines. Remerciement Nous remercions les Docteurs B. McGregor (hôpital Édouard-Herriot, Lyon), C. Combe et C. Deminière (hôpital Pellegrin, Bordeaux) et C. Duvic (hôpital du 164 P. RIEU ET COLL. Val-de-Grâce, Paris) pour nous avoir adressé les dossiers et les biopsies de leurs patients, les Docteurs M. Soubrier (hôpital Gabriel-Montpied, Clermont-Ferrand), et R. Gherardi (hôpital Henri-Mondor, Paris) pour les discussions qui nous ont aidés à rédiger cette revue, les Docteurs N. Brousse (hôpital Necker, Paris), C. Parravicini (Université de Milan) et J. Diebold (hôpital Hôtel-Dieu, Paris) pour les images histologiques de la Figure 1 et Madame M. Netter pour la réalisation de l’iconographie. BIBLIOGRAPHIE 1. DABBS DJ, STRIKER LM, MIGNON F, STRIKER G. Glomerular lesions in lymphomas and leukemias. Am J Med, 1986, 80, 63-70. 2. RONCO PM, HARRINGTON JT, PREUD’HOMME JL et al. Paraneoplastic glomerulopathies : New insights into an old entity. Kidney Int, 1999, 56, 355-377. 3. MOREL P, DUPRIEZ B, HERBRECHT R et al. Aggressive lymphomas with renal involvement : a study of 48 patients treated with the LNH-84 and LNH-87 regimens. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Br J Cancer, 1994, 70, 154-159. 4. HSU SM, WALDRON JW, HSU PL, HOUGH AJ. 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