1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Esomeprazol AB 20
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Esomeprazol AB 20 mg comprimés gastro-résistants Esomeprazol AB 40 mg comprimés gastro-résistants 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un comprimé gastro-résistant contient 20 mg d’ésoméprazole (soit l’équivalent de 21,75 mg d’ésoméprazole magnésien dihydraté). Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient au maximum 5,65 mg de saccharose. Un comprimé gastro-résistant contient 40 mg d’ésoméprazole (soit l’équivalent de 43,5 mg d’ésoméprazole magnésien dihydraté). Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient au maximum 11,3 mg de saccharose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé gastro-résistant. 20 mg : comprimé pelliculé rose pâle de forme elliptique, biconvexe et mesurant 6,55 x 13,6 mm. 40 mg : comprimé pelliculé rose de forme ovale, biconvexe et mesurant 8,2 x 17 mm. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Esomeprazol AB 20 mg comprimés : Chez les adultes, Esomeprazol AB 20 mg comprimés est indiqué dans les situations suivantes : Reflux gastro-œsophagien (RGO) - traitement de l’œsophagite érosive par reflux - prise en charge à long terme des patients, après guérison de l’œsophagite, en vue de prévenir une récidive - traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) En association avec un traitement antibactérien approprié à des fins d’éradication d’Helicobacter pylori et - de cicatrisation de l’ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori ou - de prévention d’une récidive des ulcères gastriques et duodénaux chez les patients qui souffrent 1 d’ulcères associés à Helicobacter pylori Patients nécessitant un traitement prolongé par AINS - cicatrisation des ulcères gastriques associés au traitement par AINS. - prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés au traitement par AINS chez les patients à risque. Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison Chez les adolescents âgés d’au moins 12 ans, Esomeprazol AB 20 mg comprimés est indiqué dans les situations suivantes : Reflux gastro-œsophagien (RGO) traitement de l’œsophagite érosive par reflux prise en charge à long terme des patients, après guérison de l’œsophagite, en vue de prévenir une récidive traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) Traitement de l’ulcère duodénal causé par H. pylori, en association avec des antibiotiques Esomeprazol AB 40 mg comprimés : Chez les adultes, Esomeprazol AB 40 mg comprimés est indiqué dans les situations suivantes : Reflux gastro-œsophagien (RGO) traitement de l’œsophagite érosive par reflux Traitement poursuivi suite à un traitement par intraveineux pour la prévention de récidives hémorragiques d‘ulcères gastriques. Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison Chez les adolescents âgés d’au moins 12 ans, Esomeprazol AB 40 mg comprimés est indiqué dans la situation suivante : Reflux gastro-œsophagien (RGO) traitement de l’œsophagite érosive par reflux 4.2 Posologie et mode d’administration Esomeprazol AB 20 mg comprimés : Posologie Adultes Reflux gastro-œsophagien (RGO) traitement de l’œsophagite érosive par reflux 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 semaines. 2 Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 4 semaines supplémentaires chez les patients dont l’œsophagite n’est pas guérie ou dont les symptômes persistent. - prise en charge à long terme des patients, après guérison de l’œsophagite, en vue de prévenir une récidive 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour. - traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour chez les patients qui ne présentent pas d’œsophagite. Si les symptômes ne sont pas maîtrisés après 4 semaines, il convient de procéder à de nouveaux examens. Une fois que les symptômes ont cédé, leur maîtrise ultérieure peut être obtenue à la posologie de 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour. Le traitement peut être pris à la demande, en fonction des besoins, à raison de 20 mg une fois par jour. Chez les patients traités par AINS qui présentent un risque de présenter des ulcères gastriques et duodénaux, la maîtrise ultérieure des symptômes par un traitement à la demande n’est pas recommandée. En association avec un traitement antibactérien approprié à des fins d’éradication d’Helicobacter pylori et de cicatrisation de l’ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori ou de prévention d’une récidive de l’ulcère gastroduodénal chez les patients qui souffrent d’ulcères associés à Helicobacter pylori. 20 mg d’ésoméprazole associés à 1 g d’amoxicilline et à 500 mg de clarithromycine, tous trois administrés deux fois par jour pendant 7 jours. Patients nécessitant un traitement prolongé par AINS - cicatrisation des ulcères gastriques associés au traitement par AINS : la posologie habituelle est de 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour. Le traitement dure de 4 à 8 semaines. - prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés au traitement par AINS chez les patients à risque : 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour. Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison La posologie initiale recommandée est de 40 mg d’ésoméprazole deux fois par jour. Elle sera ensuite ajustée au cas par cas et le traitement sera poursuivi aussi longtemps que l’état clinique l’impose. D’après les données cliniques disponibles, les symptômes de la majorité des patients sont maîtrisés à une posologie comprise entre 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour. Si la dose quotidienne dépasse les 80 mg, elle doit être répartie en deux prises. Populations particulières Patients ayant une altération de la fonction rénale Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, traiter ces patients avec prudence (voir rubrique 5.2). Patients ayant une altération de la fonction hépatique Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, ne pas dépasser une dose maximale de 20 mg d’ésoméprazole (voir rubrique 5.2). 3 Patients âgés Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés. Population pédiatrique Adolescents à partir de 12 ans Reflux gastro-œsophagien (RGO) traitement de l’œsophagite érosive par reflux 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 semaines. Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 4 semaines supplémentaires chez les patients dont l’œsophagite n’est pas guérie ou dont les symptômes persistent. - prise en charge à long terme des patients dont l’œsophagite est guérie, en vue de prévenir une récidive 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour. - traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes ne sont pas maîtrisés après 4 semaines, le patient doit subir des examens complémentaires. Dès la résolution des symptômes, le contrôle ultérieur des symptômes peut être obtenu en utilisant la posologie de 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour. Traitement de l’ulcère duodénal dû à Helicobacter pylori Le choix d’une association médicamenteuse appropriée doit tenir compte des recommandations nationales, régionales et locales officielles relatives à la résistance bactérienne, à la durée du traitement (le plus souvent 7 jours mais parfois jusqu’à 14 jours) et à l’utilisation appropriée des agents antibactériens. Le traitement doit se faire sous la supervision d’un spécialiste. Posologie recommandée : Poids 30 - 40 kg > 40 kg Posologie Association à deux antibiotiques : ésoméprazole 20 mg, amoxicilline 750 mg et clarithromycine 7,5 mg/kg de poids corporel sont administrés concomitamment deux fois par jour pendant une semaine. Association à deux antibiotiques : ésoméprazole 20 mg, amoxicilline 1 g et clarithromycine 500 mg sont administrés concomitamment deux fois par jour pendant une semaine. Enfants de moins de 12 ans Esomeprazol AB ne sera pas utilisé chez les enfants de moins de 12 ans. L’ésoméprazole existe sous des formes pharmaceutiques plus appropriées. Mode d’administration Avaler les comprimés entiers avec une boisson. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés. Chez les patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés peuvent également être dissous dans un demi-verre d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l’enrobage entérique pourrait se 4 dissoudre. Mélanger jusqu’à la dissolution des comprimés et boire le liquide contenant les granulés, immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d’eau et boire le contenu. Les granulés ne doivent pas être mâchés ni écrasés. Chez les patients incapables d’avaler, les comprimés peuvent être dissous dans de l’eau plate et le liquide obtenu peut être administré au moyen d’une sonde gastrique. Il est important de vérifier soigneusement si la seringue et la sonde s’adaptent correctement. Pour les instructions de préparation et d’administration, voir rubrique 6.6. Esomeprazol AB 40 mg comprimés : Posologie Adultes Reflux gastro-œsophagien (RGO) traitement de l’œsophagite érosive par reflux 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 semaines. Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 4 semaines supplémentaires chez les patients dont l’œsophagite n’est pas guérie ou dont les symptômes persistent. Traitement poursuivi suite à un traitement par intraveineux pour la prévention de récidives hémorragiques d‘ulcères gastriques. 40 mg d‘ésoméprazole une fois par jour durant 4 semaines suite à un traitement par intraveineux pour la prévention de récidives hémorragiques d‘ulcères gastriques. Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison La posologie initiale recommandée est de 40 mg d’ésoméprazole deux fois par jour. Elle sera ensuite ajustée au cas par cas et le traitement sera poursuivi aussi longtemps que l’état clinique l’impose. D’après les données cliniques disponibles, les symptômes de la majorité des patients sont maîtrisés à une posologie comprise entre 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour. Si la dose quotidienne dépasse les 80 mg, elle doit être répartie en deux prises. Populations particulières Patients ayant une altération de la fonction rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux. La prudence s’impose toutefois en cas d’insuffisance rénale sévère, étant donné le caractère limité de l’expérience dont nous disposons (voir rubrique 5.2). Patients ayant une altération de la fonction hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez ceux qui souffrent d’insuffisance hépatique sévère, il convient en revanche de ne pas dépasser une dose quotidienne maximale de 20 mg d’ésoméprazole (voir rubrique 5.2). Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. 5 Population pédiatrique Adolescents âgés d’au moins 12 ans Reflux gastro-œsophagien (RGO) traitement de l’œsophagite érosive par reflux 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 semaines. Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 4 semaines supplémentaires chez les patients dont l’œsophagite n’est pas guérie ou dont les symptômes persistent. Enfants de moins de 12 ans Esomeprazol AB ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans, Aucune donnée n’étant disponible. Mode d’administration Avaler les comprimés entiers avec une boisson. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés. Chez les patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés peuvent également être dissous dans un demi-verre d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l’enrobage entérique pourrait se dissoudre. Mélanger jusqu’à la dissolution des comprimés et boire le liquide contenant les granulés, immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d’eau et boire le contenu. Les granulés ne doivent pas être mâchés ni écrasés. Chez les patients incapables d’avaler, les comprimés peuvent être dissous dans de l’eau plate et le liquide obtenu peut être administré au moyen d’une sonde gastrique. Il est important de vérifier soigneusement si la seringue et la sonde s’adaptent correctement. Pour les instructions de préparation et d’administration, voir rubrique 6.6. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. L’ésoméprazole ne doit pas être associé au nelfinavir (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Face à tout symptôme d’alerte (p. ex. perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou d’existence avérée d’un ulcère gastrique, la présence d’une tumeur maligne doit être exclue, car le traitement par ésoméprazole peut en atténuer les symptômes et en retarder le diagnostic. Utilisation à long terme Les patients qui suivent un traitement de longue durée (en particulier au-delà d’un an de traitement) doivent faire l’objet d’une surveillance régulière. Traitement à la demande 6 Les patients qui suivent un traitement à la demande doivent recevoir pour instruction de contacter leur médecin si la nature de leurs symptômes évolue. Eradication d’Helicobacter pylori Au moment de prescrire l’ésoméprazole à des fins d’éradication d’Helicobacter pylori, il ne faut pas perdre de vue les interactions médicamenteuses possibles avec chacun des composants de la trithérapie. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 ; dès lors, ses contre-indications et interactions éventuelles doivent être prises en compte quand la trithérapie est utilisée chez des patients qui reçoivent concomitamment d’autres médicaments également métabolisés par cette enzyme, comme le cisapride. Infections gastro-intestinales Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter légèrement le risque d’infections gastrointestinales, notamment à Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1). Absorption de vitamine B12 Comme tous les médicaments antiacides, l’ésoméprazole peut diminuer l’absorption de vitamine B12 (cyanocobalamine) suite à une hypo- ou achlorhydrie. Il faut en tenir compte chez les patients présentant des réserves corporelles réduites ou des facteurs de risque d’absorption réduite de la vitamine B12 sous un traitement à long terme. Hypomagnésémie Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas, pendant un an. Des symptômes sévères d’hypomagnésémie peuvent survenir, notamment une fatigue, une tétanie, un délire, des convulsions, des étourdissements et des arythmies ventriculaires, mais ces symptômes peuvent également débuter d’une manière insidieuse et passer inaperçus. Chez la plupart des patients atteints, l’hypomagnésémie s’est améliorée après l’administration de magnésium et l’interruption du traitement par IPP. Si l’on prévoit un traitement prolongé ou en cas de prise concomitante d’IPP avec de la digoxine ou des médicaments susceptibles d’induire une hypomagnésémie (p. ex. diurétiques), les professionnels de la santé doivent envisager de mesurer les taux de magnésium avant d’instaurer le traitement par IPP, puis à intervalles réguliers pendant le traitement. Risque de fracture Surtout en cas d'utilisation de doses élevées et de traitement prolongé (> 1 an), les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter modérément le risque de fracture au niveau de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs de risque reconnus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter de 10 à 40 % le risque global de fracture. Une certaine partie de cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en charge selon les directives cliniques en vigueur et ils doivent prendre une quantité adéquate de vitamine D et de calcium. Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager 7 d’arrêter Esomeprazol AB. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons. Association à d’autres médicaments L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir est déconseillée (voir rubrique 4.5). Si cette association est jugée indispensable, il est recommandé de mettre en place une surveillance clinique étroite et d’augmenter la dose d’atazanavir à 400 mg en l’associant à 100 mg de ritonavir ; la dose d’ésoméprazole n’excédera pas les 20 mg. L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dès lors, à l’instauration et à l’arrêt du traitement par ésoméprazole, il convient de penser au risque d’interactions avec d’autres médicaments également métabolisés par cette enzyme. On a observé une interaction entre le clopidogrel et l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5) mais on ignore son importance clinique. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel est déconseillée. Lorsqu’on prescrit l’ésoméprazole dans le cadre d’un traitement à la demande, tenir compte des possibilités d’interactions avec d’autres médicaments, en raison de la fluctuation des concentrations plasmatiques d’ésoméprazole (voir rubrique 4.5). Saccharose Ce médicament contient du saccharose. Il est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares). Interférence avec les tests de laboratoire Une augmentation des taux de chromogranine A (CgA) peut interférer avec les examens évaluant les tumeurs neuroendocrines. Afin d’éviter cette interférence, arrêter le traitement par Esomeprazol AB au moins cinq jours avant d’effectuer les mesures des taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Inhibiteurs de la protéase Une interaction entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéases a été signalée. L’importance clinique et les mécanismes qui sous-tendent ces interactions ne sont pas toujours élucidés. Il se peut que l’élévation du pH gastrique pendant le traitement par oméprazole modifie l’absorption des inhibiteurs de protéases. Les autres interactions possibles s’expliquent par l’inhibition du CYP2C19. Une baisse des concentrations sériques d’atazanavir et de nelfinavir a été signalée en cas d’association à l’oméprazole ; dès lors, leur administration concomitante n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et de l’association atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg à des volontaires en bonne santé entraînait une réduction substantielle de l’exposition à l’atazanavir (réduction de 75 % environ de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin). L’augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg ne compensait pas l’influence de l’oméprazole sur l’exposition à cette substance. La coadministration d’oméprazole (20 mg 1x/j) et de l’association atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg à 8 des volontaires en bonne santé entraînait une baisse d’environ 30 % de l’exposition à l’atazanavir par rapport au schéma atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x/j sans oméprazole 20 mg 1x/j. La coadministration d’oméprazole (40 mg 1x/j) réduisait l’ASC, la Cmax et la Cmin moyennes du nelfinavir de 36 à 39 % et celles du métabolite pharmacologiquement actif M8 de l’ordre de 75 à 92 %. Vu la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, l’administration concomitante avec l’ésoméprazole et l’atazanavir est déconseillée (voir rubrique 4.4) et l’administration concomitante avec l’ésoméprazole et le nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En ce qui concerne le saquinavir (associé au ritonavir), une élévation des concentrations sériques (de 80 à 100 %) était signalée en cas de traitement concomitant par oméprazole (40 mg 1x/j). Un traitement par oméprazole à raison de 20 mg 1x/j n’avait aucune influence sur l’exposition au darunavir (associé au ritonavir) et à l’amprénavir (associé au ritonavir). Un traitement par ésoméprazole (20 mg 1x/j) n’influait nullement sur l’exposition à l’amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par oméprazole à raison de 40 mg 1x/j ne modifiait pas l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir). Méthotrexate On a rapporté qu’en cas d'administration concomitante avec des IPP, les taux de méthotrexate augmentent chez certains patients. En cas d'administration de doses élevées de méthotrexate, il peut s’avérer nécessaire d’envisager une interruption temporaire du traitement par ésoméprazole. Tacrolimus On a rapporté que l’administration concomitante d’ésoméprazole augmente les taux sériques de tacrolimus. Surveiller plus étroitement les concentrations de tacrolimus et la fonction rénale (clairance de la créatinine). Ajuster également la posologie du tacrolimus si cela s’avère nécessaire. Médicaments dont l’absorption est pH-dépendante La suppression de l’acidité gastrique, secondaire au traitement par ésoméprazole ou d’autres IPP, pourrait diminuer ou augmenter l’absorption des médicaments dont l’absorption dépend du pH gastrique. Comme c’est le cas avec d’autres médicaments diminuant l’acidité intra-gastrique, l’absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut diminuer et l’absorption de la digoxine peut augmenter pendant le traitement par ésoméprazole. Chez des sujets sains, le traitement concomitant par oméprazole (20 mg par jour) et digoxine augmentait de 10 % la biodisponibilité de la digoxine (jusqu’à 30 % chez deux sujets sur dix). Une toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. La prudence est néanmoins de rigueur si l’on administre des doses élevées d’ésoméprazole chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit alors être renforcée. Médicaments métabolisés par le CYP2C19 L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19, principale enzyme qui intervient dans son métabolisme. Dès lors, quand il est associé à d’autres médicaments métabolisés par cette enzyme, comme le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., il peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments et nécessiter une réduction de leur posologie. Il convient d’en tenir compte, en particulier lorsque l’ésoméprazole est prescrit dans le cadre d’un traitement à la demande. Diazépam 9 L’administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraînait une baisse de 45 % de la clairance du diazépam, un substrat du CYP2C19. Phénytoïne L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole entraînait une hausse de 13 % des concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne chez des patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne à l’instauration et à l’arrêt du traitement par ésoméprazole. Voriconazole L’oméprazole (40 mg une fois par jour) augmentait la Cmax et l’ASCτ du voriconazole (substrat du CYP2C19) de 15 % et 41 %, respectivement. Cilostazole L’oméprazole et l’ésoméprazole sont deux inhibiteurs du CYP2C19. Administré à des sujets en bonne santé à des doses de 40 mg dans le cadre d’une étude croisée, l’oméprazole augmentait respectivement la Cmax et l’ASC du cilostazol de 18 et 26 %, et celles de l’un de ses métabolites actifs de 29 et 69 %. Cisapride Toujours chez des volontaires en bonne santé, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole entraînait une hausse de 32 % des valeurs de l’aire sous la courbe décrivant l’évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et un allongement de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) mais aucune augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales de cisapride. Le léger allongement de l’intervalle QTc observé après l’administration de cisapride en monothérapie n’était pas aggravé par l’administration simultanée d’ésoméprazole (voir aussi rubrique 4.4). Warfarine Au cours d’une étude clinique, en cas d’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole chez des patients sous warfarine, on a constaté que les temps de coagulation se situaient dans l’intervalle acceptable. Néanmoins, après la commercialisation du médicament, quelques cas isolés d’augmentation cliniquement significative de l’INR ont été rapportés au cours d’un traitement concomitant. Il est recommandé de surveiller les patients sous warfarine ou autres dérivés coumariniques au début et à la fin d’un traitement concomitant par ésoméprazole. Clopidogrel Les résultats d’études réalisées chez des sujets sains ont révélé une interaction pharmacocinétique (PC)/pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg/dose d’entretien de 75 mg par jour) et l’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale), donnant lieu à une diminution d’en moyenne 40 % de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel et à une réduction d’en moyenne 14 % de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP). Au cours d’une étude réalisée chez des sujets sains, l’administration concomitante de clopidogrel avec une association à doses fixes d’ésoméprazole 20 mg + AAS 81 mg a induit une réduction de presque 40 % de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel, par comparaison à une monothérapie de clopidogrel. Néanmoins, chez ces sujets, le degré maximal d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) était le même dans le groupe clopidogrel et dans le groupe clopidogrel + produit combiné (ésoméprazole + AAS). 10 Des données contradictoires sur les implications cliniques d’une interaction PC/PD de l’ésoméprazole en termes d’effets cardiovasculaires majeurs ont été rapportées au cours d’études observationnelles et cliniques. Par précaution, déconseiller l’utilisation concomitante de clopidogrel. Médicaments évalués ne présentant aucune interaction cliniquement significative avec l’ésoméprazole Amoxicilline et quinidine On a constaté que l’ésoméprazole n’exerce aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine. Naproxène ou rofécoxib Des études évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont identifié aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative pendant les études à court terme. Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole Médicaments inhibant le CYP2C19 et/ou le CYP3A4 L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. Son administration concomitante avec la clarithromycine (500 mg 2x/j), un inhibiteur du CYP3A4, doublait l’exposition (ASC) à l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’une substance qui inhibe à la fois le CYP2C19 et le CYP3A4 pourrait augmenter encore l’exposition à l’ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4, augmentait les valeurs de l’ASC τ de l’oméprazole de 280 %. Un ajustement de la posologie de l’ésoméprazole n’est pas systématiquement nécessaire dans ces situations. Il doit toutefois être envisagé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou si un traitement de longue durée est indiqué. Médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4, ou encore les deux (comme la rifampicine et le millepertuis), peuvent entraîner une réduction des concentrations sériques d’ésoméprazole en accélérant son métabolisme. Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Les données cliniques relatives à une exposition à l’ésoméprazole pendant la grossesse sont insuffisantes. En ce qui concerne le mélange racémique que constitue l’oméprazole, les données recueillies dans le cadre des études épidémiologiques sur un plus grand nombre de grossesses exposées n’ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le fœtus. Les études sur l’ésoméprazole effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement embryonnaire/fœtal. De même, toujours chez l’animal, les études portant sur le mélange racémique n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, la 11 parturition ni le développement postnatal. La prudence s’impose en cas de prescription à une femme enceinte. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l’ésoméprazole. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Allaitement On ne sait pas si l’ésoméprazole est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion d’ésoméprazole dans le lait maternel. Esomeprazol AB ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Fertilité Les études réalisées chez l’animal avec le mélange racémique oméprazole, administré par voie orale, n’indiquent aucun effet sur la fertilité. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Esomeprazol AB n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que des étourdissements (peu fréquents) et une vision trouble (rare) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). S’ils présentent ces symptômes, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Des céphalées, une douleur abdominale, une diarrhée et des nausées font partie des effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (et aussi après la commercialisation du médicament). De plus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations, indications de traitement, classes d’âge et populations de patients. Aucun effet indésirable lié à la dose n’a été identifié. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés ou suspectés dans le cadre du programme d’essais cliniques consacré à l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun d’entre eux ne dépendait de la dose. Les réactions sont classées par ordre de fréquence (très fréquent ≥1/10 ; fréquent ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥1/1000, <1/100 ; rare ≥1/10000, <1/1000 ; très rare <1/10000 ; fréquence indéterminée [ne peut être estimée sur la base des données disponibles])). Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables Affections hématologiques et du système lymphatique Rare Leucopénie, thrombopénie Très rare Agranulocytose, pancytopénie 12 Affections du système immunitaire Rare Réactions d’hypersensibilité, p. ex. fièvre, angio-œdème et réaction/choc anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent Rare Œdème périphérique Hyponatrémie Fréquence indéterminée Hypomagnésémie (voir rubrique 4.4) ; une hypomagnésémie sévère est parfois associée à une hypocalcémie. L’hypomagnésémie peut également être associée à une hypokaliémie. Insomnie Agitation, confusion, dépression Affections psychiatriques Affections du système nerveux Affections oculaires Affections de l’oreille et du labyrinthe Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent Rare Très rare Fréquent Peu fréquent Rare Rare Peu fréquent Agressivité, hallucinations Céphalée Étourdissement, paresthésie, somnolence Dysgueusie Vision trouble Vertige Rare Bronchospasme Fréquent Très rare Douleur abdominale, constipation, diarrhée, flatulences, nausées/vomissements Bouche sèche Stomatite, candidose gastro-intestinale Colite microscopique Élévation des enzymes hépatiques Hépatite avec ou sans jaunisse Insuffisance hépatique, encéphalopathie chez des patients présentant une affection hépatique préexistante Dermatite, prurit, éruption cutanée, urticaire Alopécie, photosensibilité Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell Lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4) Fracture de la hanche, du poignet ou du rachis (voir rubrique 4.4) Arthralgie, myalgie Faiblesse musculaire Néphrite interstitielle ; chez certains patients, une insuffisance rénale a été simultanément rapportée. Gynécomastie Rare Malaise, augmentation de la Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Peu fréquent Rare Très rare Peu fréquent Rare Très rare Indéterminée Affections musculo-squelettiques et systémiques Affections du rein et des voies urinaires Affections des organes de reproduction et du sein Troubles généraux et anomalies au Peu fréquent Rare Très rare Très rare 13 site d’administration transpiration. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence Fédérale des médicaments et produits de santé - Division vigilance, EUROSTATION II, place Victor Horta, 40/40, B-1060 BRUXELLES Site internet: www.afmps.be Courriel: [email protected] 4.9 Surdosage Nous disposons à ce jour de données très limitées sur le surdosage volontaire. Après l’ingestion d’une dose de 280 mg, des symptômes gastro-intestinaux et une faiblesse ont été signalés. Des doses uniques de 80 mg d’ésoméprazole sont restées sans conséquences. Il n’y a pas d’antidote spécifique connu. L’ésoméprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et n’est donc pas facilement dialysable. Comme toujours en cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et des mesures générales de soutien seront mises en place. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les affections liées à l’acidité gastrique, inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02B C05 L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole ; il réduit la sécrétion d’acide gastrique grâce à un mécanisme d’action spécifique et ciblé. Il s’agit d’un inhibiteur spécifique de la pompe à protons des cellules pariétales. Les isomères R et S de l’oméprazole présentent une activité pharmacodynamique similaire. Mécanisme d’action L’ésoméprazole est une base faible ; il se concentre et se transforme en forme active dans l’environnement extrêmement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+ K+-ATPase, ou pompe à protons, et les sécrétions basale et stimulée d’acide gastrique. Effets pharmacodynamiques L’administration orale de doses d’ésoméprazole de 20 et de 40 mg commence à produire ses effets dans l’heure qui suit. Après l’administration répétée de 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour pendant cinq jours, le pic acide horaire moyen après stimulation à la pentagastrine, mesuré le jour cinq, 6 à 7 heures après la prise, est réduit de 90 %. L’administration orale de 20 et de 40 mg d’ésoméprazole pendant cinq jours maintenait un pH intragastrique supérieur à 4 pendant respectivement 13 et 17 heures en moyenne, sur une période de 24 heures, chez des patients qui présentaient un RGO symptomatique. La proportion de patients conservant un pH intragastrique supérieur à 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures s’élevait 14 respectivement à 76, 54 et 24 % sous 20 mg d’ésoméprazole. Avec une dose de 40 mg d’ésoméprazole, ces proportions s’élevaient respectivement à 97, 92 et 56 %. L’utilisation de l’ASC comme paramètre de substitution de la concentration plasmatique a mis en évidence un lien entre l’inhibition de la sécrétion d’acide et l’exposition. À la dose de 40 mg d’ésoméprazole, la guérison de l’œsophagite par reflux intervient après quatre semaines chez 78 % des patients environ et après huit semaines chez 93 % d’entre eux. Une semaine de traitement par 20 mg d’ésoméprazole 2x/j et des antibiotiques appropriés permet d’éradiquer H. pylori chez 90 % des patients environ. Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pas nécessaire de poursuivre les antisécrétoires en monothérapie pour obtenir une cicatrisation effective et une résolution des symptômes dans les ulcères duodénaux non compliqués. Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, les patients souffrant d’un ulcère gastroduodénal hémorragique confirmé par endoscopie de stade Ia, Ib, IIa ou IIb dans la classification de Forest (respectivement 9, 43, 38 et 10 %) étaient randomisés pour recevoir de l’ésoméprazole en solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après une hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazole en une perfusion intraveineuse de 30 minutes puis 8 mg/h en perfusion continue, soit un placebo pendant 72 heures. Après 72 heures, tous les patients recevaient ouvertement une dose orale de 40 mg d’ésoméprazole pendant 27 jours pour inhiber l’acidité. Une récidive hémorragique dans les 3 jours était constatée chez 5,9 % des patients dans le groupe traité par ésoméprazole contre 10,3 % dans le groupe placebo. Trente jours après le traitement, les récidives hémorragiques concernaient 7,7 % des patients traités par ésoméprazole contre 13,6 % de ceux du groupe placebo. Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, les taux sériques de gastrine augmentent en réponse à la diminution de la sécrétion d’acide. On observe également une élévation des concentrations de CgA liée à la réduction de l’acidité gastrique. Une augmentation des taux de CgA peut interférer avec les examens évaluant les tumeurs neuroendocrines. D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP. Une augmentation du nombre de cellules ECL, peut-être liée à l’augmentation de la gastrinémie, a été observée tant chez les enfants que les adultes recevant un traitement à long terme par ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’étant pas cliniquement significatifs. Dans le cadre d’un traitement antisécrétoire à long terme, la fréquence des kystes glandulaires gastriques s’est avérée légèrement accrue. Ces altérations sont une conséquence physiologique de la très forte inhibition de la sécrétion d’acide ; elles sont bénignes et semblent réversibles. Toute réduction de l’acidité gastrique, y compris par les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente le nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Les traitements par inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter légèrement le risque d’infections gastro15 intestinales, notamment à Salmonella et Campylobacter, et peut-être aussi à Clostridium difficile chez les patients hospitalisés. Efficacité clinique Dans deux études utilisant la ranitidine comme comparateur actif, l’ésoméprazole s’est avéré supérieur pour obtenir la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients prenant des AINS, y compris des AINS sélectifs inhibiteurs de la COX-2. Dans deux études contrôlées par placebo, l’ésoméprazole s’est avéré supérieur pour prévenir les ulcères gastriques et duodénaux chez les patients qui prenaient des AINS (âgés de plus de 60 ans et/ou présentant un antécédent d’ulcère), y compris des AINS sélectifs inhibiteurs de la COX-2. Population pédiatrique Dans une étude portant sur des patients pédiatriques (<1 à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement prolongé par IPP, 61 % des enfants ont présenté une hyperplasie mineure des cellules ECL sans implications cliniques significatives connues et sans qu’apparaissent une gastrite atrophique ou des tumeurs carcinoïdes. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L’ésoméprazole est instable en milieu acide et son administration orale se fait donc sous forme de granulés gastrorésistants. In vivo, sa transformation en isomère R est négligeable. L’absorption de l’ésoméprazole est rapide, puisque les concentrations plasmatiques sont atteintes 1 à 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue s’élève à 64 % après une dose unique de 40 mg et passe à 89 % après une administration uniquotidienne répétée. À la dose de 20 mg d’ésoméprazole, les valeurs correspondantes s’élèvent à 50 et 68 %, respectivement. La prise de nourriture retarde et diminue l’absorption d’ésoméprazole. Cela n’induit néanmoins aucun effet significatif sur l’activité de l’ésoméprazole sur l’acidité intra-gastrique. Distribution Chez les sujets en bonne santé, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 0,22 l/kg de poids corporel. L’ésoméprazole se lie à 97 % aux protéines plasmatiques. Biotransformation L’ésoméprazole est entièrement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme dépend du CYP2C19 d’expression polymorphe, responsable de la formation des métabolites hydroxylé et déméthylé de l’ésoméprazole. Le reste dépend d’une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, qui entraîne la formation de sulfone d’ésoméprazole, principal métabolite présent dans le plasma. Elimination Les paramètres ci-dessous rendent principalement compte de la pharmacocinétique observée chez les sujets dont l’enzyme CYP2C19 est fonctionnelle, appelés « métaboliseurs rapides ». La clairance plasmatique totale est de l’ordre de 17 l/h après une dose unique et de 9 l/h après une administration répétée. 16 La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 1,3 heure après une administration uniquotidienne répétée. L’ésoméprazole s’élimine complètement du plasma entre deux administrations et on n’a observé aucune tendance à l’accumulation en cas d’administration uni-quotidienne. Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’exercent aucun effet sur la sécrétion d’acide gastrique. Presque 80 % d’une dose d’ésoméprazole administrée par voie orale est excrétée par voie urinaire, sous la forme de métabolites ; le reste de la dose s’élimine par voie fécale. Moins de 1 % de la substance mère se retrouve dans l’urine. Linéarité/non-linéarité La pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée sous des posologies allant jusqu’à 40 mg 2x/j. Les valeurs de l’aire sous la courbe décrivant l’évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps augmentent quand l’administration est répétée. Cette augmentation dépend de la dose et entraîne une augmentation des valeurs de l’ASC plus que proportionnelle à la dose après une administration répétée. Cette dépendance vis-à-vis du temps et de la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique, probablement liée à l’inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et/ou son métabolite sulfoné. Populations particulières de patients Métaboliseurs lents Environ 2,9 ±1,5 % de la population présente une enzyme CYP2C19 non fonctionnelle et constitue ce que l’on appelle les « métaboliseurs lents ». Chez ces personnes, l’ésoméprazole est probablement essentiellement catalysé par le CYP3A4. Après une administration uniquotidienne répétée de 40 mg d’ésoméprazole, l’aire moyenne sous la courbe décrivant la concentration plasmatique en fonction du temps était 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets dont l’enzyme CYP2C19 était fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d’environ 60 %. Ces observations sont sans conséquences sur le plan posologique. Différence liée au sexe Après l’administration d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la valeur moyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est environ 30 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Aucune différence liée au sexe n’a été observée après des administrations uni-quotidiennes répétées. Ces observations n’ont aucune conséquence sur la posologie de l’ésoméprazole. Insuffisance hépatique Le métabolisme de l’ésoméprazole peut être altéré chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère à modérée. Il est ralenti chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique sévère ; l’aire sous la courbe décrivant l’évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps est alors doublée. Dès lors, il convient de ne pas dépasser une dose maximale de 20 mg en cas d’insuffisance sévère. On n’observe aucune tendance à l’accumulation de l’ésoméprazole ni de ses principaux métabolites dans le cadre d’une administration uniquotidienne. Insuffisance rénale Aucune étude n’a été réalisée chez les insuffisants rénaux. Les reins sont responsables de l’excrétion des métabolites de l’ésoméprazole mais pas de celle de la substance mère. Dès lors, le métabolisme de l’ésoméprazole ne devrait pas être modifié chez les insuffisants rénaux. 17 Patients âgés Le métabolisme de l’ésoméprazole ne se modifie pas de manière significative chez les sujets âgés (71 à 81 ans). Population pédiatrique Adolescents de 12 à 18 ans : Après l’administration répétée de doses de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’exposition totale (ASC) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t max) chez les 12-18 ans étaient similaires aux résultats observés chez l’adulte sous ces deux doses. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique : Les études de cancérogénèse menées chez le rat sur le mélange racémique ont permis d’observer une hyperplasie des cellules gastriques ECL et des carcinoïdes. Ces effets gastriques résultent de l’hypergastrinémie importante et prolongée secondaire à la réduction de la production d’acide gastrique et sont observés chez les rats recevant des inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique sur une durée prolongée. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Granulés : Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) dispersé à 30 % Talc Citrate de triéthyle Hypromellose 3cPs Sphères de sucre Stéarate de magnésium Hydroxypropylcellulose Monostéarate de glycérol 40-55 Polysorbate 80 Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline Povidone K29/32 Macrogol 6 000 Crospovidone type A Stéarylfumarate de sodium 18 Pelliculage du comprimé : Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Macrogol/PEG 400 Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172) 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 24 mois [Flacons uniquement] : Après la première ouverture du flacon : 6 mois. 6.4 Précautions particulières de conservation À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Flacons en PEHD contenant un déshydratant et fermés par un opercule en PEBD. Présentations : 30, 100, 250 ou 500 comprimés Plaquettes en aluminium-PVC/PVDC ou OPA/aluminium/PVC-aluminium Présentations : 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 140 comprimés Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Administration par sonde gastrique 1. Placez le comprimé dans une seringue appropriée et remplissez-la de manière à ce qu’elle contienne environ 5 ml d’eau et 5 ml d’air. Avec certaines sondes, la dispersion doit se faire dans 50 ml d’eau pour empêcher que les granulés n’obstruent la sonde. 2. Agitez immédiatement la seringue jusqu’à la désagrégation du comprimé. 3. Tenez la seringue embout vers le haut et vérifiez que celui-ci n’est pas obstrué. 4. Connectez la seringue à la sonde tout en gardant l’embout vers le haut. 5. Agitez la seringue et placez-la embout vers le bas. Injectez immédiatement 5 à 10 ml dans la sonde. Retournez la seringue après cette première injection et agitez-la (la seringue doit être maintenue embout vers le haut pour éviter son obstruction). 19 6. Placez de nouveau la seringue embout vers le bas et réinjectez immédiatement 5 à 10 ml dans la sonde. Répétez cette procédure jusqu’à ce que la seringue soit vide. 7. Remplissez la seringue de manière à ce qu’elle contienne 25 ml d’eau et 5 ml d’air et répétez la procédure à partir du point 5 si nécessaire pour éliminer tout résidu de la seringue. Certaines sondes imposent l’utilisation de 50 ml d’eau. Précautions particulières d’élimination Pas d’exigences particulières 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Aurobindo Pharma B.V. Baarnsche Dijk 1, 3741 LN Baarn, Pays-Bas 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Esomeprazol AB 20 mg – Plaquette Alu/Alu: Esomeprazol AB 20 mg – Plaquette Alu/PVDC Tristar: Esomeprazol AB 20 mg – Flacon PEHD: Esomeprazol AB 40 mg – Plaquette Alu/Alu: Esomeprazol AB 40 mg – Plaquette Alu/PVDC Tristar: Esomeprazol AB 40 mg – Flacon PEHD: 9. BE434856 BE434874 BE434892 BE434865 BE434883 BE434901 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 05/03/2013 Date de dernier renouvellement : 12/12/2017 10. DATE DE MISE À JOUR/D’APPROBATION DU TEXTE 01/2017. Approbation du texte : 01/2017. 20
