5 - Interactions médicamenteuses

Kevin CHEVALIER 1
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
I. Introduction
A. Définition
L'interaction (vraie) entre deux médicaments se définit non pas par son mécanisme mais par
ses conséquences pharmacologiques et par ses conséquences cliniques (efficacité, sécurité
d'utilisation)
C'est le phénomène qui survient lorsque plusieurs substances étant administrées ensemble,
l'activité ou la toxicité de l'une d'elle est modifiée par l'association.
Ceci suppose que l'interaction soit suffisamment intense pour modifier de façon significative
l'intensité de l'effet attendu.
B. En pratique
Il existe peu d'associations médicamenteuses qui ont des conséquences cliniques
significatives défavorables pour le malade (Beaucoup sont créées délibérément pour renforcer un
effet thérapeutique et sont donc favorables. Exemple : 2 anti-hypertenseurs.
Mais 20% de la iatrogénie médicamenteuse serait la conséquence d'interactions
médicamenteuses
Les médicaments les plus à risque sont surtout en pratique ceux dont la marge
thérapeutique est étroite (seuils de toxicité par surdosage proche des concentrations efficaces elles-
mêmes proches des seuils d'inefficacité), tels que :
 Les antivitamines K (anticoagulants oraux)
 Les digitaliques
 Les sulfamides hypoglycémiants
 Les contraceptifs oraux
 Le lithium
 Certains immunosuppresseurs, anti-arythmique, anticancéreux
II. Conséquences pratiques des interactions
A. Les associations favorables
Elles sont crée délibérément en thérapeutique et répondent à plusieurs objectifs

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1. Améliorer l'efficacité thérapeutique
A titre d'exemples on a :
 L'association de plusieurs antituberculeux qui permet de limiter la survenue de bacille de
koch mutants et de raccourcir la durée du traitement
 L'association de 2 antihypertenseurs quand l'effet d'un seul est insuffisant pour contrôler
l'hypertension
 La synergie bactéricide de 2 antibactériens. Exemple : Le sulfaméthoxadole qui inhibe la
synthèse d'acide folique et de trimothétoprime (inhibiteur de la tétra-hydrofolate réductase)
Attention : associer deux médicaments sur la base de considérations théoriques peut être
hasardeux. Le bénéfice d'une association doit être démontré par des études cliniques appropriées.
2. Diminuer les effets indésirables
C'est la notion de médicament correcteur.
Exemple: Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont utilisés pour corriger certains troubles
neurologiques induits par les neuroleptiques.
A noter : Une telle association ne doit pas être systématique. Les effets anticholinergiques
(constipations, bouche sèche, trouble de l'accommodation, confusion) vont s'ajouter aux propriétés
anticholinergiques de certains neuroleptiques. On dit aussi que leur emploi favoriserait, à long terme,
la survenue de dyskinésies tardives, complication au long cours des neuroleptiques.
3. Antagoniser un surdosage
On va utiliser des antidotes.
Exemple : Dans les benzodiazépines on utilisera un antagoniste en cas d'intoxication volontaire ou de
surdosage thérapeutique. Ce surdosage en benzodiazépine peut entrainer des arrêts respiratoires.
B. Les associations à risques
Dans la rubrique associations à risques (rubrique interaction du RCP) on a 4 classes d'interactions.
1. Associations dangereuses : contre-indiquées
Elles mettent en jeu la vie du malade et conduisent à une contre-indication absolue d'association.
Exemples:
 Miconazole (Daktarin ®) et anticoagulant per os On pourra avoir une hémorragie très
importante.
 Sels de Ca et digitalique.

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2. Associations déconseillées
Ce sont des "contre indications relatives". Si possible l'association doit être évitée. Sinon on
réalisera une surveillance particulière ou adaptée.
3. Association nécessitant des précautions d'emploi
C'est le cas le plus général. L'association est possible en respectant les recommandations
Exemple : Contrôles biologiques plus fréquents, adaptation posologique, progressivité des doses ou
de l'interruption thérapeutique, respect d'horaires particulières de la prise d'un médicament par
rapport à l'autre.
4. Association à prendre en compte
C'est l'attention attirée sur un risque potentiel d'interaction (conséquences cliniques
incertaines). Aucune recommandation n'est formulée. Si possible, on va essayer de prescrire un
autre médicament n'exposant pas à ce risque.
C. Association synergiques
On parle de synergie lorsque deux médicaments ont des effets qui vont dans le même sens.
La synergie additive (ou "synergie compétitive") veut dire qu'on va agir sur le même récepteur. On
va donc potentialiser l'effet.
La potentialisation (ou "synergie renforçatrice") est réalisée lorsque les effets augmentés
appartiennent tous uniquement à la même substance, la substance potentialisée.
Exemples :
 Risque d'hypotension artérielle sévère en cas d'association de sildénafil (Viagra) qui inhibe la
phosphodiestérase V (non dégradation du GMPc) associé aux dérivés nitrés qui augmentent
la guanylate cyclase. On aura donc un médicament qui ne dégrade pas la GMPc et un qui va
augmenter sa synthèse. L'association est contre-indiquée.
 On a une augmentation du risque hémorragique des antivitamines K par les antibiotiques qui
altèrent la flore microbienne intestinales productrice de vitamine K.

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D. Associations antagonistes
On observe un antagonisme lorsque l'effet de l'association est inférieur à celui du plus actif
des composants utilisés seuls.
L'antagonisme peut être total ou partiel. Dans le premier cas (antagonisme total), il s'agit de
substances qui possèdent des effets opposés.
Cet antagonisme peut être mis à profit pour s'opposer à l'effet principal d'un médicament en
cas de surdosage.
Exemple: Le flumazénil – Anexate en cas de surdosage en benzodiazépine. Cette association va
pouvoir servir de test pour "réveiller" un patient dans le coma.
III. Les grands types d'interactions
Il faut mettre à part les incompatibilités physico-chimiques qui ont parfois des conséquences graves.
Exemple : Ceftriaxone et les sels de calciums
Ces interactions ne sont pas à proprement parler des interactions médicamenteuses.
A. Interactions pharmacodynamiques
Les notions de synergie et d'antagonisme compétitifs peuvent être appréciées par
l'évolution de la courbe dose-action d'une substance en l'absence ou en présence de la substance
présentant un antagonisme ou une synergie compétitive.
Ces interactions pharmacodynamiques sont pour la plupart liées à des mécanismes non
compétitifs :
 Sur des récepteurs différents. Exemple : récepteurs adrénergiques et cholinergiques
 Sur des modifications indirectes de la réponse à un médicament.
 Exemple : Hypokaliémie (diurétique, laxatifs, …) et médicaments responsables du
troubles du rythme (surtout torsades de pointes)
 Association de médicaments diminuant la vigilance
Les interactions pharmacodynamiques sont les plus fréquentes des interactions médicamenteuses.

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B. Interactions pharmacocinétiques
Elles peuvent être responsables d'interactions "inattendues"
Elles peuvent entraîner des phénomènes de potentialisation ou d'antagonisme.
Elles sont liées à des interférences au niveau des différentes étapes du devenir du médicament dans
l'organisme (Résorption, Distribution, Excrétion).
1. Modifications de la résorption
a. Variation du pH digestif
Si on donne un alcanisant ou des inhibiteurs de la sécrétion gastrique acide (anti-H2 ou
inhibiteurs de la pompe à proton) on favorise l'ionisation des médicaments acides faibles d'où une
diminution de leur résorption digestive.
b. Effet d'adsorption ou "effet pansement"
Il s'agit d'un mécanisme qui s'ajoute à l'effet anti-acide de médicaments à visée digestive (Le
film protecteur est une barrière physique au niveau gastro-intestinal)
On aura donc une moins bonne absorption des médicaments.
c. La complexation
Cette interaction survient lorsque la substance active forme avec une autre substance dite
complexante (ou chélatrice), un complexe non résorbable de gros poids moléculaire :
 Interaction des sels de calcium-tétracyclines
 La cholestyramine