un nouvel acteur de la régulation du sodium et de la pression artérielle
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PENDRINE : UN NOUVEL ACTEUR DE LA RÉGULATION DU SODIUM ET DE LA PRESSION ARTÉRIELLE par F. SOHET*, F. LEVIEL*,**, R. CHAMBREY* et D. ELADARI*,** L’hypertension artérielle est la plus fréquente des maladies humaines. Elle affecte près de 15 millions de personnes en France et plus d’un quart de la population mondiale adulte. Les facteurs favorisant l’hypertension associent une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux. En particulier, l’alimentation de la plupart des pays industrialisés représente un facteur de risque majeur du fait de sa forte teneur en sel. Les études menées sur de grandes populations dans le but d’identifier des gènes de susceptibilité favorisant l’hypertension sont restées assez décevantes. Par conséquent, les mécanismes moléculaires expliquant la prédisposition d’un individu à cette maladie restent inconnus. En revanche, des études ciblées visant à élucider les anomalies à l’origine de syndromes héréditaires très rares caractérisés par une hyper- ou une hypotension ont permis de mettre en évidence l’importance de certains mécanismes rénaux dans la régulation de la pression artérielle. En particulier, ces études ont montré que toutes les anomalies de la pression artérielle liées à une anomalie monogénique étaient dues à des mutations de gènes codant des protéines participant à la réabsorption de sodium dans le néphron distal. Par ailleurs, toutes les hypertensions secondaires à un excès de minéralocorticoïdes résultent également d’une augmentation de la réabsorption tubulaire de sodium dans le néphron distal. Toutes ces observations soulignent l’importance de cette partie du néphron dans la régulation de la balance sodée, * Université Paris-Descartes, Faculté de Médecine, Paris. INSERM UMRS 872, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris. ** Département de Physiologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris. MÉDECINE-SCIENCES FLAMMARION/LAVOISIER – ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2010 (www.medecine.lavoisier.fr) 144 F. SOHET ET COLL. du volume extracellulaire et de la pression artérielle. De plus, l’observation que toutes les hypertensions monogéniques ou acquises résultent finalement du même mécanisme a fait proposer que les patients susceptibles de développer une hypertension artérielle essentielle pourraient avoir une anomalie de la réabsorption du sodium dans le néphron distal, en accord avec l’hypothèse proposée par Arthur Guyton il y a presque 20 ans, selon laquelle l’hypertension est une maladie rénale affectant l’homéostasie du sodium [1]. L’idée que le sodium représente le composant responsable des effets hypertenseurs du sel de l’alimentation est largement répandue dans la littérature. Cependant, le sodium alimentaire est quasiment intégralement ingéré sous forme de chlorure de sodium et de nombreuses études ont démontré que le sodium devait être sous forme de chlorure de sodium pour avoir un effet sur la pression artérielle. En 1929, Berghoff et coll. [2] remarquent que la pression sanguine augmente chez sept sujets hypertendus en réponse à un apport en chlorure de sodium mais qu’elle n’augmente pas lorsque le chlorure de sodium est remplacé par du bicarbonate de sodium. Cette observation a été depuis largement confirmée, aussi bien chez des patients hypertendus que dans des modèles animaux d’hypertension [3-8]. Certains auteurs ont même suggéré que le fait de remplacer l’apport en NaCl par du bicarbonate de sodium chez des individus dont la pression artérielle est normale ou élevée, pouvait conduire à une diminution de la pression sanguine [9, 10]. Par ailleurs, des études ont proposé qu’une altération isolée du transport du Cl– dans le néphron distal pouvait avoir des conséquences sur la pression artérielle [11-14]. L’ensemble de ces observations suggère que le transport rénal de chlore est un déterminant important de la volémie et de la pression artérielle, et que certaines hypertensions sensibles au sel pourraient être en fait des hypertensions sensibles au chlore. LE NÉPHRON DISTAL SENSIBLE À L’ALDOSTÉRONE Comme indiqué précédemment, la zone fonctionnelle du rein responsable de la régulation de la balance sodée et de la pression artérielle est la partie terminale du néphron qui fait suite à l’anse de Henle. Cette partie du néphron est également le site d’action de l’hormone aldostérone et, par conséquent, porte le nom de néphron distal sensible à l’aldostérone ou ASDN (aldosterone sensitive distal nephron). L’ASDN est composé du tubule contourné distal et du système collecteur comprenant lui-même deux segments : le tubule connecteur (CNT) et le canal collecteur (CCD). Contrairement au néphron proximal et à l’anse de Henle, l’ASDN est caractérisé par des épithéliums de composition hétérogène comprenant trois principaux types cellulaires distincts : les cellules du tubule distal initial et les cellules principales et intercalaires retrouvées dans le tubule connecteur et le canal collecteur. Bien que les cellules principales du canal collecteur et du tubule connecteur présentent des différences fonctionnelles, au moins concernant le transport du calcium, elles partagent les mêmes caractéristiques fonctionnelles concernant le transport de Na+, de K+, et probablement de Cl–. Par conséquent, nous ne les distinguerons plus dans la suite de cette revue. Chez les humains et les rongeurs mais pas chez le lapin, un quatrième type de cellules est présent dans le tubule distal tardif ; ces cellules présentent un PENDRINE : UN NOUVEL ACTEUR DE LA RÉGULATION DU SODIUM 145 phénotype transitionnel (ou mixte) entre les cellules de la partie initiale du tube contourné distal et les cellules principales. L’hétérogénéité cellulaire de l’ASDN reflète un degré élevé de spécialisation fonctionnelle. En effet, les cellules du tubule distal effectuent une réabsorption nette de NaCl, alors que les cellules principales réabsorbent du Na+ en échange d’ions K+. Les cellules principales sont également responsables de la réabsorption de l’eau via des canaux spécifiques, les aquaporines. Ainsi, les cellules du DCT et les cellules principales sont indispensables à la régulation de l’homéostasie de l’eau, du NaCl (et par conséquent de la régulation de la volémie et de la pression artérielle), mais elles participent également à la régulation « fine » de la sécrétion de K+. Jusqu’à récemment, les cellules intercalaires étaient connues pour jouer exclusivement un rôle dans la régulation de l’équilibre acido-basique. Les cellules intercalaires sont elles-mêmes hétérogènes et identifiées comme étant de type A (A-IC), de type B (B-IC) ou non-A non-B sur la base de l’expression de l’échangeur Cl–/HCO3– AE1 et de la localisation de la pompe H+-ATPase dans la cellule [15-20] (fig. 1). En effet, les cellules intercalaires de type A sécrètent des protons via la pompe H+-ATPase vacuolaire [20]. Au cours d’une acidose métabolique, la H+-ATPase est activée ce qui augmente la sécrétion d’ions H+ dans le fluide urinaire, et permet une augmentation appropriée de l’excrétion nette d’acide dans l’urine limitant l’acidose. Les cellules intercalaires de type B sont fonctionnellement opposées aux cellules A. Elles expriment un échangeur Cl–/HCO3– électroneutre et indépendant du sodium à leur membrane apicale et expriment la pompe H+-ATPase à leur membrane basolatérale [15, 17, 18, 20, 21]. Ces cellules sont inactivées lors de l’acidose. En revanche, l’ensemble des transporteurs des cellules de type B est activé en réponse à une alcalose métabolique, ce qui aboutit à une sécrétion nette de bicarbonate dans l’urine permettant d’atténuer l’alcalose [22]. Les cellules non-A non-B expriment à la fois la pompe à proton et l’échangeur Cl–/HCO3– à la membrane apicale [20]. La fonction de ces cellules est à ce jour inconnue. Par simplification, le terme cellule B dans cette revue fera référence aux cellules B-IC et non-A non-B qui expriment les mêmes molécules. FIG. 1. – Représentation schématique de la distribution des transporteurs d’ions dans les différents types de cellules présentes dans le CCD. 146 F. SOHET ET COLL. MÉCANISME DU TRANSPORT DE CHLORE DANS LE NÉPHRON DISTAL SENSIBLE À L’ALDOSTÉRONE Les mécanismes moléculaires responsables du transport de NaCl le long des différents segments de l’ASDN sont différents. En effet, dans le tube contourné distal, les ions Na+ et Cl– sont cotransportés par le cotransporteur Na-Cl NCC qui est codé par le gène SLC12A3 [23]. Des mutations de SLC12A3 inactivant NCC aussi bien chez les humains [24] que chez les souris [24] sont responsables du syndrome de Gitelman, une maladie héréditaire autosomique récessive caractérisée par une hypotension artérielle en cas d’homozygotie ou d’hétérozygotie composite, ou par une protection relative contre l’hypertension en cas de mutation hétérozygote [25]. NCC est également la cible de l’hydrochlorothiazide, un des plus anciens agents diurétiques connu [26] qui reste cependant un des traitements de première intention de référence dans l’hypertension artérielle non compliquée [27, 28]. À l’inverse, l’activation excessive de NCC consécutive à des mutations de gènes codant des kinases de la famille WNK entraîne le pseudohyperaldostéronisme de type II [29] ou syndrome de Gordon, une maladie héréditaire très rare caractérisée par une hypertension, une hyperkaliémie et une acidose métabolique. Toutes ces anomalies sont extrêmement sensibles à de faibles doses de thiazidiques. NCC est également une cible importante de l’aldostérone, l’hormone principale contrôlant le transport rénal de Na+ [30]. Ainsi, le transport de Cl– dépendant de NCC joue un rôle majeur dans la régulation de la pression sanguine. Cependant, puisque les deux ions, Na+ et Cl–, sont cotransportés par NCC, les effets de l’ion Cl– sur la pression sanguine dans le tubule contourné distal sont indissociables de ceux de l’ion Na+. Contrairement à ce qui est observé dans le tubule contourné distal, le transport de Na + et celui de Cl– dans le tube connecteur et le canal collecteur ne sont pas effectués par un transporteur unique, et ne surviennent même pas dans les mêmes cellules. La réabsorption de Na + survient dans les cellules principales : le sodium entre dans la cellule via le canal à sodium épithélial (ENaC) présent dans la membrane apicale en raison du gradient continu entrant de Na + créé par la pompe Na + /K+ -ATPase basolatérale. Le transport de Cl– est médié par les cellules intercalaires de type B et, du moins en théorie, à travers la voie paracellulaire. Des études ayant pour but d’identifier le mécanisme responsable de l’entrée apicale du 36Cl– dans les cellules du canal collecteur cortical ont mis en évidence le rôle d’un échangeur électroneutre d’anions pouvant fonctionner soit pour médier l’échange de l’ion Cl– contre luimême (auto-échange Cl– /Cl–), soit l’échange d’un ion Cl– contre un ion bicarbonate (échange Cl– /HCO3 –) [31]. Ce dernier avait été détecté spécifiquement dans les cellules intercalaires de type B [19, 31, 32] où il représente le mécanisme de transport permettant la sécrétion de bicarbonates dans l’urine, une fonction nécessaire à l’adaptation à l’alcalose. D’autres études ont par la suite confirmé que l’absorption transépithéliale de Cl– pouvait être effectuée par l’échangeur apical Cl– /HCO3– des cellules intercalaires de type B fonctionnant en tandem avec une conductance basolatérale au Cl– [21] qui présente les mêmes caractéristiques que le canal ClC-KB [33]. Jusqu’à récemment, l’identité moléculaire de l’échangeur apical Cl–/HCO3– des cellules intercalaires de type B était inconnue. Il y a 10 ans, des scientifiques cherchant à élucider la cause du syndrome de Pendred, une maladie héréditaire associant une surdité de perception et un goitre hypothyroïdien, ont identifié, par une approche de clonage positionnel, le gène responsable qui a été appelé pendrine [34]. PENDRINE : UN NOUVEL ACTEUR DE LA RÉGULATION DU SODIUM 147 L’observation initiale décrivait curieusement que l’expression des ARN messagers de la pendrine était quantitativement la plus importante dans le rein, alors qu’aucune anomalie rénale évidente n’était connue dans le syndrome de Pendred. L’analyse in silico de la structure du gène prédisait que le gène PDS (SLC26A4) codait une protéine présentant des similarités structurelles avec le transporteur de sulfate Sat-1 [34] mais il fut rapidement démontré que la pendrine n’était pas un transporteur de sulfate. En effet, c’est en fait un échangeur Cl–/anion peu spécifique pouvant fonctionner comme un échangeur Cl–/iodure, Cl–/formate ou Cl–/HCO3– [35-38]. Lors d’une étude des souris invalidées pour le gène Slc26a4 [39], Royaux et coll. ont confirmé que la pendrine est fortement exprimée dans le néphron distal et que son expression est restreinte à la membrane apicale des cellules intercalaires de type B. Cette localisation a été confirmée par d’autres études [40, 41]. Comme décrit précédemment, l’échangeur apical de Cl–/HCO3– était connu pour jouer un rôle dans l’excrétion de base en réponse à une alcalose métabolique. Comme preuve supplémentaire que la pendrine représente l’échangeur apical de Cl–/HCO3– des B-IC, Royaux et coll. ont démontré que l’invalidation du gène Slc26a4 abolissait la sécrétion de bicarbonate mesurée par micro-perfusion in vitro de CCD isolés [39]. Enfin, l’inactivation de la pendrine a pour autre conséquence d’abolir l’absorption transépithéliale de Cl– [42], ce qui démontrait pour la première fois que le transport de Cl– dans le canal collecteur n’était pas passif par la voie paracellulaire mais était bien un phénomène transcellulaire médié par des transporteurs spécifiques. RÔLE DE LA PENDRINE DANS LA RÉGULATION DE LA PRESSION SANGUINE De nombreux groupes ont étudié la régulation de la pendrine lors de traitements in vivo perturbant l’état acide-base. Il a ainsi été mis en évidence que l’expression de la pendrine est fortement diminuée lors d’une charge en NH4Cl provoquant une acidose métabolique [43-45] ou lors d’une acidose respiratoire [46]. Inversement la pendrine est augmentée en réponse à une charge alcaline [43, 45]. Ces observations sont en accord avec le fait que la sécrétion de bicarbonate par les B-IC est impliquée dans la réponse rénale à des perturbations de l’état acide-base. Cependant notre équipe a également observé une diminution inattendue de l’expression de la pendrine en réponse à une charge en NaCl [47]. Afin de tester la possibilité que la pendrine soit sensible aux variations en apport de chlore urinaire, l’expression de la protéine a été quantifiée lors de modifications chroniques des apports alimentaires en Cl–. Ainsi, des rats ont été soumis à une charge en NaCl, NH4Cl, NaHCO3, KCl, ou KHCO3 pendant 6 jours, ou à une restriction en NaCl [48]. En réponse à ces traitements nous avons démontré une corrélation inverse entre l’expression de la pendrine mesurée par immuno-empreintes et l’excrétion urinaire de chlore. De plus nous avons montré que cet effet était indépendant du cation administré avec le Cl– ou de l’équilibre acide-base [47]. Comme décrit précédemment, un aspect important du transport ionique dans le CNT et le CCD est l’absence de couplage direct entre les flux de Na+ et Cl–. En effet, l’existence de deux voies distinctes pour le transport de Na+ et Cl– à travers des cellules différentes, suggère que la réabsorption de Cl– et celle de Na+ sont régulées par des mécanismes ou des médiateurs indépendants. La régulation de la pendrine 148 F. SOHET ET COLL. par l’apport en chlore suggère que la pendrine contrôle spécifiquement l’homéostasie du chlore. Afin d’étudier l’impact d’une anomalie de la régulation du transport de Cl– sur la volémie et la pression artérielle, Verlander et coll. ont étudié la régulation de ces paramètres chez les souris invalidées pour la pendrine [49]. Cette équipe a montré que ces souris invalidées étaient protégées contre l’hypertension induite par une injection de minéralocorticoïdes associée à un régime enrichi en NaCl (fig. 2). À l’inverse, suite à une restriction en NaCl, l’excrétion de Cl– est augmentée chez les souris Pds–/– entraînant une balance négative et une hypotension [42]. Le même groupe a enfin montré que l’expression de la pendrine et l’absorption de chlore médié par la pendrine étaient augmentées sous l’effet de l’aldostérone [49] ou de l’angiotensine II [50], deux hormones « prohypertensives » qui stimulent l’absorption de chlore dans l’ASDN. FIG. 2. – Après 7 jours de restriction sodée sans ou avec DOCP, les souris Pds+/+ gagnent du poids, gain probablement dû à une augmentation du volume extracellulaire, et développent une hypertension. À l’inverse, les souris Pds–/– présentent une masse corporelle et une pression artérielle inchangées. (Adaptée librement de [49].) Pds : pendrine. PENDRINE : UN NOUVEL ACTEUR DE LA RÉGULATION DU SODIUM 149 DE QUELLE FAÇON LE TRANSPORT DE CHLORE PEUT MODULER LE VOLUME EXTRACELLULAIRE ET LA PRESSION SANGUINE ? Certains résultats mentionnés précédemment [42, 48-50] démontrent que la pendrine maintient la balance du chlore et répond à des agents prohypertenseurs, mais surtout que la pendrine joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Les mécanismes par lesquels le transport de chlore peut avoir un impact sur la balance en NaCl, et par conséquent sur la volémie et la pression artérielle, ne sont pas clairs. L’absorption de sodium à travers les cellules principales est accompagnée par la translocation nette de potassium et de protons dans la direction opposée (sécrétion nette). Néanmoins comme le transport de Na+ est quantitativement bien plus important que le transport de K+ et H+ réunis, le transport de Na+ à travers l’épithélium est globalement électrogénique et résulte en la création d’une différence de potentiel transépithélial avec une lumière tubulaire négative. Afin de limiter l’élévation de ce potentiel transépithélial, qui pourrait sinon limiter l’absorption de Na+, une réabsorption transépithéliale de Cl– doit accompagner celle du Na+. Il est possible que le transport de Na+ à travers les cellules principales soit ainsi modulé par le transport parallèle de Cl– effectué par la pendrine dans les cellules intercalaires. Cependant, des données récentes suggèrent que le mécanisme sous-jacent pourrait ne pas être si simple. En effet, en réponse à une restriction en NaCl, les souris invalidées pour le gène Slc26a4 présentent non seulement un défaut de transport du Cl– [42], mais également du Na+. En effet, chez ces souris, l’expression et l’activité du canal ENaC sont diminuées et la stimulation d’ENaC en réponse à l’aldostérone est fortement altérée [51]. Le mécanisme par lequel la pendrine est nécessaire à un fonctionnement et à une régulation normale d’ENaC reste inconnu. L’absence de la forme clivée active de la sous-unité gamma ENaC dans ce modèle à fait proposer que la régulation du pH urinaire par la pendrine pourrait être un déterminant important de l’activité des protéases locales activant ENaC par protéolyse [52]. Une seconde possibilité est que les cellules intercalaires pourraient être capables de moduler la fonction des cellules principales par voie paracrine. La régulation du transport de Na+ de l’ASDN par des facteurs paracrines négatifs comme l’ATP est un domaine de recherche émergeant très actif [53]. L’importance des signaux purinergiques dans la régulation de la pression artérielle a été mise en évidence par différentes observations : l’ATP est un inhibiteur puissant d’ENaC [54] et le blocage des signaux purinergiques par l’inactivation des récepteurs à ATP de type P2Y2 (récepteurs luminaux à ATP principaux dans le néphron distal) entraîne une hypertension chez la souris [55]. L’origine de l’ATP dans l’ASDN reste inconnue. Mc Culloch et coll. ont récemment montré la présence d’une protéine de gap jonction, la connexine 30 (Cx30) dans la membrane luminale des cellules intercalaires de type B [56]. La Cx30 peut par ailleurs fonctionner comme un canal perméable à l’ATP [57, 58]. En amont du canal collecteur, dans la macula densa, l’entrée apicale de Cl– initie une cascade de signaux incluant un relargage d’ATP et des signaux purinergiques impliqués dans la régulation du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire [59]. Une régulation analogue pourrait être envisagée dans le canal collecteur. Par exemple, les cellules intercalaires de type B pourraient détecter des variations de concentrations urinaires en Cl– comme un « biosenseur », et moduler le transport de Na+ dans les cellules principales via un relargage régulé d’ATP. 150 F. SOHET ET COLL. Enfin, il est également possible que les effets du transport de chlore sur la balance en NaCl ne soient pas exclusivement médiés par une régulation coopérative entre les cellules intercalaires et les cellules principales (c’est-à-dire entre la pendrine et ENaC). Vallet et coll. ont récemment démontré que la régulation de la pendrine pouvait être dissociée de celle d’ENaC [47]. Par exemple, l’administration aiguë par injection à des souris du diurétique hydrochlorothiazide entraîne une contraction du volume vasculaire et un hyperaldostéronisme secondaire. Comme attendu en réponse à ce traitement, nous avons montré que l’expression de la sous-unité alpha d’ENaC était fortement stimulée et qu’il survient une transformation de la forme « inactive » de 85 kDa de la sous-unité gamma d’ENaC en la forme « active » de 70 kDa [47]. En revanche, l’expression globale de la pendrine ainsi que son expression apicale sont fortement diminuées, vraisemblablement à cause de l’augmentation de l’apport en chlore urinaire. Cette dissociation entre le transport de Na+ et le transport de Cl– n’est pas cohérente avec la nécessité de transporter à la fois du Na+ et du Cl– afin d’adapter la volémie. Nous avons donc émis l’hypothèse que la pendrine puisse dans certaines circonstances être couplée avec un autre transporteur de Na+ que le canal ENaC. Cette hypothèse était confortée par la description antérieure d’un transport de Na+ présentant des caractéristiques pharmacologiques (sensibilité aux thiazidiques et insensibilité à l’amiloride) incompatibles avec ENaC [60-62]. Afin d’identifier ce transporteur, notre équipe a mesuré simultanément les flux transépithéliaux de Na+, K+ et Cl– ainsi que le voltage transépithélial dans des canaux collecteurs corticaux de souris isolés et microperfusés in vitro. Des résultats préliminaires indiquent que l’absorption de Na+ sensible au thiazide est localisée dans les cellules intercalaires, et qu’elle est couplée au transport de chlore effectué par la pendrine. Ce système médie l’absorption électroneutre de NaCl. Nos résultats indiquent également qu’ENaC ne semble être impliqué que dans l’échange Na+/K+ dans les cellules principales. L’identification et la caractérisation du transporteur responsable de l’absorption de Na+ sensible au thiazide sont en cours. Ainsi, l’ensemble de ces données confirme le rôle majeur que joue le transport de sodium sur la régulation de la pression artérielle, mais également souligne l’importance du chlore dans cette pathologie. Puisque dans le CCD, ces deux transports sont indépendants, il semble potentiellement important d’identifier des molécules ciblant spécifiquement le transport rénal de Cl– afin d’élargir notre éventail thérapeutique de l’HTA. BIBLIOGRAPHIE 1. GUYTON AC. Blood pressure control--special role of the kidneys and body fluids. Science, 1991, 252 : 1813-1836. 2. BERGHOFF AC. IMJ Ill, Med J, 1929 : 395-397. 3. MORGAN TO. The effect of potassium and bicarbonate ions on the rise in blood pressure caused by sodium chloride. Clin Sci, 1982, 63 : s407-409. 4. KURTZ TW, AL-BANDER HA, MORRI RC Jr. “Salt-sensitive” essential hypertension in men. Is the sodium ion alone important? N Engl J Med, 1987, 317 : 1043-1048. 5. 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