Prise en charge des hémorragies par les NACO et autres protocoles

Prise en charge des hémorragies
par les NACO et autres protocoles de SU en évolution
Objectifs
• Comprendre que les NACO sont largement utilisés en pratique clinique
• Discuter des protocoles nouveaux et en évolution de prise en charge du saignement chez les patients traités par des NACO
• Apprendre comment prendre en charge les patients traités par des NACO en contexte périopératoire
Divulgation de l’aide commerciale
 Ce programme a bénéficié de l’aide financière d’AstraZeneca et de Bayer sous forme de subventions à l’éducation, et a été préparé en collaboration avec l’Association canadienne des médecins d’urgence (ACMU).  Possibilité de conflit d’intérêts :
• Dr. Mathieu et Dr. Roussin ont reçu un paiement/financement de Bayer
• Dr Eddy Lang a reçu un paiement / financement de Bayer étant dirigé au fonds de stagiaire de recherche
• Bayer est titulaire d’une licence pour un produit dont il est question dans ce programme : Rivaroxaban (Xarelto)
Limiter le risque de partialité
Tout risque de partialité doit être reconnu et limité par la présentation de données reposant sur des lignes directrices nationales et internationales comme suit :
• Les renseignements présentés s’appuient sur des données probantes.
• Les recommandations formulées s’appuient sur des données probantes ou sur des lignes directrices et ne sont en rien des recommandations personnelles du conférencier. • Tout le matériel a été préparé et examiné par un comité de formation professionnelle.
Divulgation des conférenciers et du groupe d’experts
Eddy Lang, MD, MDCM CCFP(EM)
 Relation avec les intérêts commerciaux :




Subventions/soutien à la recherche : AstraZeneca et Bayer
Bureau des conférenciers/honoraires : Aucun
Frais de consultation : American Heart Association
Autres : Support de Salaire, Université de Calgary, Alberta Health Services
Divulgation des conférenciers et du groupe d’experts
 Bernard Mathieu, MD, CCMF
 Relation avec les intérêts commerciaux :




Subventions/soutien à la recherche : Aucun
Bureau des conférenciers/honoraires : AstraZeneca, Bayer, Lilly
Frais de consultation : Aucun
Autres : Aucun
Divulgation des conférenciers et du groupe d’experts
 Andre Roussin, MD, FRCPC
 Relation avec les intérêts commerciaux :




Subventions/soutien à la recherche : Aucun
Bureau des conférenciers/honoraires : AstraZeneca, Bayer, BI, BMS, Leo Pharma, Pfizer, Merck, Novartis, Sanofi, Covidien, Pendopharm
Frais de consultation : Aucun
Autres : Aucun
Vaste expérience acquise avec les NACO
NACO
Patients traités à l’échelle mondiale
Patients ayant participé aux essais de phase III achevés
Patients participant aux essais en cours TOTAL
> 10 millions
143 000
45 100
Clinicaltrials.gov; communiqué de presse Bayer 5 sept. 2013; communiqué de presse BI 6 mars 2014.
Étude de cas
Étude de cas : Monsieur Johnson
• 83 ans
• Traité par un NACO pour une FA
• Antécédents d’AVC, diabète
• Admis aux urgences
• Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles
Vos impressions?
Classe
Exemples
Inhibiteurs directs de la thrombine
Inhibiteurs directs du facteur Xa
Dabigatran
Apixaban
Rivaroxaban
0,5 ‐ 2
3 ‐ 4
2 ‐ 4
7 – 9 chez le jeune adulte
12 – 14 chez l’adulte plus âgé
8‐15
5 – 9 chez l’adulte
11 – 13 chez l’adulte plus âgé
% de liaison aux protéines
35 %
87 – 93 %
92 – 95 %
% d’excrétion rénale
85 %
27 %
33 % médicament actif
50 % métabolisé
PT
Élévation mineure
Pas d'élévation
Élévation modérée
PTT
Élévation modérée
Pas d'élévation
Élévation mineure
Temps de thrombine
Élévation majeure
Aucune élévation
Normale
Élévation majeure
Délai d’action maximale (heures)
Demi‐vie (heures)
Effet sur :
Activité anti‐Xa
Monographie d’Eliquis; Monographie de Xarelto; Monographie de Pradaxa.
Monsieur Johnson ‐ Questions et examens
Évaluation similaire à celle effectuée chez les patients sous warfarine
Examen physique :
• évaluation du siège d’hémorragie
Différences
• heure de la dernière prise du NACO et dose ingérée
• évaluation de la fonction rénale
• état d’hydratation
• clairance de la créatinine
Étude de cas : Monsieur Johnson
• 83 ans
• Traité par un NACO pour une FA
Vos impressions?
• Comment comptez‐vous prendre en charge le saignement?
• Qui allez‐vous consulter?
• Antécédents d’AVC, diabète
• Admis aux urgences
• Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles
• ET SI : le saignement était mineur/spontanément résolutif?
• ET SI : le saignement était majeur?
Stratification selon la gravité du saignement
Mineur/spontanément résolutif
•
•
Repérer la source du saignement
Réprimer au moyen de mesures locales
Si le saignement persiste :
•
suspendre le traitement par le NACO (sauter 1 ou 2 doses)
Si le saignement persiste ou recommence :
•
Évaluer la fonction rénale
•
Cesser les AINS et l’AAS (si possible)
Yeh, Gross, Weitz, article soumis au CJIM; Guide clinique de Thrombose Canada.
Modéré/grave
•
•
•
Évaluer la stabilité hémodynamique
Évaluer la fonction rénale
Établir l’heure à laquelle la dernière dose de NACO a été prise
•
•
Cesser le NACO et les antiplaquettaires (si possible)
Repérer la source du saignement et le réprimer au moyen de mesures locales
Remplissage vasculaire et transfusion de produits sanguins au besoin
Charbon activé si 2 h ou moins s’est écoulée depuis la prise de la dernière dose de NACO
•
•
Si le saignement persiste
Envisager ces traitements :
Procoagulants (CCP, CCPa ou rFVIIa)
Hémodialyse (dabigatran)
Antifibrinolytiques
Les quatre piliers de la prise en charge du saignement chez le patient traité par un NACO
1
Réanimation (fluides, oxygène)
2
Repérage de la source du saignement et répression du saignement 3
Interruption de l’anticoagulothérapie
4
(tamponnement, cautérisation) Utilisation de produits sanguins appropriés : hématies concentrées en présence d’un taux d’hémoglobine faible et/ou de compromis hémodynamique; plasma et/ou cryoprécipité en cas de transfusion massive (> 8‐10 unités d’hématies concentrées)
On peut envisager le recours au charbon activé s’il s’est écoulé 2 heures ou moins depuis la prise du NACO.
Guide clinique de Thrombose Canada.
Agents prohémostatiques pour les NACO
Apixaban
Agent
Dabigatran
(based on one study)
Rivaroxaban
Complexe prothrombinique à 4 facteurs (CCP; Beriplex, Octaplex)
1
2
2
Complexe prothrombinique à 4 facteurs activés (FEIBA)
2
2
2
Facteur VII recombinant activé (NovoSeven, Niastase)
1
1
1
Plasma frais congelé
0
0
0
Cryoprécipité
0
0
0
2 = Effet bénéfique probable; 1 = Effet bénéfique possible; 0 = Inefficacité probable.
Aucune étude
n’a évalué
l’effet
clinique de ces agents chez des patients présentant
une
hémorragie
active.
Guide clinique de Thrombose Canada.
Antidotes pour les NACO
Des antidotes spécifiques des NACO procurant une inversion rapide de l’action anticoagulante sont en cours de développement – leur lancement est attendu sous peu.
• PRT (Andexanet Alfa) • phase II achevée; des résultats favorables ont été obtenus pour l’apixaban et le rivaroxaban
• phase III en cours de réalisation
• aDabi‐Fab pour le dabigatran
• Essai contrôlé avec répartition aléatoire de phase I mené avec succès chez des sujets en bonne santé
• Étude mondiale de phase III (centres européens) en cours de réalisation
Étant donné la courte demi‐vie des NACO, les mesures de soutien sont essentielles.
Hohnloser SH et al. J Am Coll Cardiol 2007;50(22):2156‐61. doi:10.1016/j.jacc.2007.07.076.
Les NACO réduisent la mortalité par rapport à la warfarine.
N = 71 683
RR (IC à 95 %)
p
 Mortalité toutes causes confondues
0,89 (0,85‐0,94)
< 0,0001
 Mortalité d’origine vasculaire
0,88 (0,82‐0,94)
< 0,0001
 Mortalité d’origine hémorragique
0,54 (0,44‐0,67)
< 0,00001
0,2
Études incluses dans la méta‐analyse :
RE‐LY – Dabigatran à 150 mg 2 fois par jour
0,5
2
1
En faveur des NACO
En faveur de la warfarine
RE‐LY – Dabigatran à 110 mg 2 fois par jour
ROCKET AF – Rivaroxaban à 20 mg 1 fois par jour
ARISTOTLE – Apixaban à 5 mg 2 fois par jour
ENGAGE AF‐TIMI 48 – Edoxaban à 60 mg 1 fois par jour
ENGAGE AF‐TIMI 48 – Edoxaban à 30 mg 1 fois par jour
Liew A et al. J Thromb Haemostasis; d’abord publié en ligne le 25 JUILLET 2014.
QUESTIONS?
• Insérez vos questions dans la boîte de texte sur www.imedicus.ca • Textez vos questions au 514 400‐2504 • Tweet @imedicus_live
• Envoyez vos questions par courriel à [email protected]
IMPORTANT: Par courriel, veuillez insérer votre question dans la ligne objet uniquement.
Étude de cas : Monsieur Johnson
• 83 ans
• Traité par un NACO pour une FA
• Antécédents d’AVC, diabète
• Admis aux urgences
• Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles
Vos impressions?
• ET SI : il avait souffert d’une hémorragie intracrânienne après avoir fait une chute?
• (fonction rénale normale, prise de dabigatran)
Rôle de l’hémodialyse
POTENTIELLEMENT UTILE POUR ÉLIMINER LE DABIGATRAN • en raison de son faible pourcentage de liaison aux protéines
• non efficace chez les patients hypotendus
VRAISEMBLABLEMENT INUTILE POUR ÉLIMINER LE RIVAROXABAN OU L’APIXABAN • car ces médicaments ont un haut pourcentage de liaison aux protéines
• de 92 à 95 % pour le rivaroxaban
• 87 % pour l’apixaban
IL PEUT ÊTRE DIFFICILE DE SOUMETTRE LE PATIENT À UNE HÉMODIALYSE EN TEMPS OPPORTUN.
Dager WE. Am J Health Syst Pharm 2013;70(10 Suppl 1):S21‐31.
L’hémodialyse de Monsieur Johnson
•  de la concentration plasmatique au cours de la séance d’hémodialyse de 3 heures, mais  après la fin de la séance
• Effet rebond probablement attribuable à la redistribution du médicament des tissus au plasma
• Une plus longue période d’hémodialyse pourrait être nécessaire.
Chang DN, et al. Am J Kidney Dis 2013;61:487‐9.
Étude de cas : Monsieur Johnson
• 83 ans
• Traité par un NACO pour une FA
• Antécédents d’AVC, diabète
• Admis aux urgences
• Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles
Vos impressions?
• ET SI : il devait subir une intervention chirurgicale?
• Quel protocole suivrez‐vous pour interrompre le traitement par le NACO en prévision de la chirurgie si son état est stable?
• Et s’il devait être opéré d’urgence?
Le traitement par le NACO doit être interrompu avant une intervention non mineure.
CrCl ≥ 30 mL/min
Intervention mineure
Phase pré‐
opératoire
Période post‐
opératoire
Intervention majeure
Rivaroxaban
Dernière dose : Jour 2 avant l’intervention
(sauter 1 dose)
Dernière dose : Jour 3 avant l’intervention (sauter 2 doses)
Apixaban et dabigatran
Dernière dose : Jour 2 avant l’intervention
(sauter 2 doses)
Dernière dose : Jour 3 avant l’intervention
(sauter 4 doses)
Remettre en route 24 h après la chirurgie
Remettre en route 48 h après la chirurgie
Remettre en route l’anticoagulothérapie
Guide clinique de Thrombose Canada.
Corrélation entre le temps de Quick et les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez des sujets humains en santé
Temps de Quick (secondes)
Temps de Quick
Modèle
r = 0,958
Concentration plasmatique de rivaroxaban (µg/L)
Kubitza D, et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61(12):873‐80.
Tests de coagulation et effets pharmacodynamiques de l’apixaban
Variation par rapport au départ (%)
300
TQm : Temps de Quick modifié
250
RIN : Rapport international normalisé
TCA : Temps de céphaline activée
200
150
100
50
0
‐50
0
100
200
300
400
500
600
Concentration d’apixaban (ng/mL)
700
Monographie d’Eliquis 2012; Frost et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 1):P‐M‐664.
Surveillance en laboratoire du rivaroxaban et de l’apixaban en contexte périopératoire
ÉTAPE 1 : TEMPS DE QUICK (TQ)
• si le TQ est élevé : effet du rivaroxaban probable… MAIS dépendant du réactif
• si le TQ est normal : absence d’effet significatif du rivaroxaban
• ne s’applique PAS à l’apixaban!
ÉTAPE 2 : MESURE DE L’ACTIVITÉ ANTI‐XA
• test étalonné pour les HBPM
Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52.
Effet du dabigatran sur les tests de coagulation
Adéquation linéaire (31,44 +0,1437x)
Hemoclot TT (secondes)
Intervalle de prédiction à 95 %
Test Hemoclot
Hemoclot test
Concentration plasmatique de dabigatran (ng/mL)
Spyropoulos A, Douketis J. Blood
2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52.
TQ (RIN)
Effet du dabigatran sur les tests de coagulation
4,8
4,4
4,0
3,6
3,2
2,8
2,4
2,0
1,6
1,2
0,8
TQ (RIN)
Doses multiples
y = 1,047 + 0,00246x
r2 = 0,8459
Concentration plasmatique de dabigatran (ng/mL)
Spyropoulos A, Douketis J. Blood
2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52.
Effet du dabigatran sur les tests de coagulation
TT (secondes)
Temps de thrombine (TT)
Doses multiples
y = 2,4040 + 0,05851x
r2 = 0,8568
Concentration plasmatique de dabigatran (ng/mL)
Spyropoulos A, Douketis J. Blood
2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52.
Effet du dabigatran sur les tests de coagulation
3,6
TCA (ratio)
3,2
2,8
TCA
2,4
2,0
1,6
1,2
Doses multiples
y = 0,86 + 0,06873x1/2
r2 = 0,8514
0,9
Concentration plasmatique de dabigatran (ng/mL)
Spyropoulos A, Douketis J. Blood
2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52.
Surveillance en laboratoire du dabigatran
en contexte périopératoire
ÉTAPE 1 : TEMPS DE CÉPHALINE ACTIVÉE (TCA)
• si le TCA est élevé : effet du dabigatran probable
• si le TCA est normal : absence d’effet significatif du dabigatran
ÉTAPE 2 : TEMPS DE THROMBINE (TT) OU TEST HEMOCLOT
• TT standard trop sensible
• si le TT est normal (< 30 secondes) ou si le test Hemoclot est normal : absence d’effet anticoagulant décelable du dabigatran
Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52.
Saignement et inversion urgente de l’action du NACO
MINEUR
RETARDER LA DOSE SUIVANTE OU INTERROMPRE LE TRAITEMENT (selon le cas)
ADMINISTRER LE TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE APPROPRIÉ
p. ex., compression mécanique
hémostase chirurgicale
remplacement liquidien et soutien hémodynamique
administration de produits sanguins (hématies concentrées ou plasma frais congelé) ou de plaquettes
ENVISAGER L’ADMINISTRATION D’UN DE CES PROCOAGULANTS* :
MAJEUR
concentré de complexe prothrombique activé (CCPa)
concentré de complexe prothrombique (CCP)
facteur VIIa recombinant activé (rFVIIa)
*À l’heure actuelle, on dispose d’une expérience très limitée concernant l’emploi de ces produits chez les personnes qui prennent du rivaroxaban.
Monographie de Xarelto; Guide Clinique de Thrombose Canada.
QUESTIONS?
• Insérez vos questions dans la boîte de texte sur www.imedicus.ca
• Textez vos questions au 514 400‐2504 • Tweet @imedicus_live
• Envoyez vos questions par courriel à [email protected]
IMPORTANT: Par courriel, veuillez insérer votre question dans la ligne objet uniquement.
Messages clés
• Les NACO ayant une courte demi‐vie, il est souvent possible de limiter la prise en charge du saignement à des mesures de soutien.
• Dans certains cas, on peut utiliser des agents pour inverser l’action anticoagulante et l’hémodialyse.
• Malgré l’absence d’antidote, les taux de mortalité sont moins élevés avec les NACO qu’avec la warfarine.
• Les urgentologues devraient prendre part à l’élaboration de protocoles de prise en charge des patients traités par des NACO applicables à l’échelle de l’hôpital.
Merci!
Le contenu de ce programme a été élaboré par le comité d’organisation suivant :
Anil Chopra , Jim Douketis, Indy Ghosh, Lyall Higginson, Eddy Lang,
Josée Martineau, Anas Nseir et Bill Semchuck
DIVULGATION DES SOUTIENS DE NATURE COMMERCIALE : CETTE ACTIVITÉ ÉDUCATIVE BÉNÉFICIE D’UNE SUBVENTION INDÉPENDANTE À L’ÉDUCATION OFFERTE PAR ASTRAZENECA CANADA ET BAYER CANADA.