Troubles du métabolisme lipidique de l`enfant

Formation continue
Vol. 24 No. 4 2013
Troubles du métabolisme lipidique
de l’enfant
Johannes Häberle1) , Alexander Lämmle1) , Matthias R. Baumgartner1)
Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds
Résumé
Les troubles du métabolisme lipidique sont
un groupe hétérogène de maladies généralement héréditaires, diagnostiquées souvent
déjà chez l’enfant en raison d’une anamnèse
familiale positive. Il s’agit d’une tâche pédiatrique de prévention secondaire importante;
le diagnostic et le traitement précoces de
certaines dyslipidémies conditionnent en
effet de façon décisive la santé à l’âge
adulte. Dans cet article nous souhaitons
aborder surtout les aspects pratiques, à
partir de questions souvent posées sur les
dyslipidémies, dont nous décrivons en bref
les plus fréquentes, ainsi que leur diagnostic
et traitement. Certains troubles du métabolisme plus rares sont spécifiquement mentionnés, en renonçant néanmoins à les
traiter tous systématiquement. Les auteurs
de cet article estiment important pour la
pratique de ne pas se concentrer uniquement sur l’abaissement du taux de cholestérol plasmatique mais de prendre en considération tous les facteurs de risque connus,
comme l’alimentation, l’activité physique, le
poids et le tabagisme. Pour le diagnostic
primaire autant que pour l’appréciation de la
situation globale la connaissance exacte de
l’anamnèse familiale est d’une importance
primordiale. Le traitement des dyslipidémies
est complexe et inclut la stimulation de
l’activité physique et l’évitement de facteurs
de risque tout autant que le régime et les
médicaments.
Introduction
Les troubles du métabolisme lipidique sont
parmi les maladies héréditaires les plus fréquemment rencontrées en pédiatrie et sont
d’une grande importance pour la santé à l’âge
adulte. En même temps ils ne provoquent
1)
Abteilung für Stoffwechselkrankheiten
Forschungszentrum für das Kind
Universitäts-Kinderspital Zürich
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zürich
généralement pas de symptômes chez l’enfant, un fait qui ne doit en aucun cas inciter à
l’abstinence diagnostique et thérapeutique.
Bien au contraire, la pédiatrie joue un rôle
important en aiguillant sur une prise en
charge à vie adaptée et, si nécessaire, stricte
des troubles du métabolisme lipidique.
Vu sous cet angle, ce sujet est un parfait
exemple d’une des tâches les plus importantes en pédiatrie, la prévention secondaire.
Dans cette contribution l’accent est mis sur
les aspects pratiques, avec l’objectif d’en faciliter l’approche par le pédiatre praticien. Nous
répondons aux questions suivantes, posées
par un collègue praticien:
•Quand le pédiatre (praticien) doit-il envisager de contrôler le taux sanguin des lipides?
•Comment prendre en compte l’âge, la clinique, l’anamnèse familiale et les facteurs
de risque?
•Quels paramètres contrôler et comment les
apprécier?
•Existent-ils des valeurs de référence et
comment les apprécier?
•Comment procéder lorsqu’on constate des
valeurs pathologiques? Quand les contrôler
et quand introduire un régime ou un traitement médicamenteux?
L’article se concentre sur les situations fréquentes; les maladies plus rares ne sont pas
énumérées systématiquement et de manière
exhaustive, mais servent à illustrer certaines
situations cliniques ou biochimiques.
Définition
Les troubles du métabolisme lipidique (synonyme: dyslipidémie) sont un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une anomalie des taux des lipides plasmatiques,
surtout du cholestérol et/ou des triglycérides.
Il peut s’agir d’une anomalie primaire en présence d’une dyslipidémie héréditaire ou secondaire dans le cadre d’une autre maladie
affectant le métabolisme hormonal (p.ex.
diabète, hypothyroïdie, syndrome de Cu-
20
shing), le rein (syndrome néphrotique ou une
autre maladie chronique du rein) ou le foie
(stéatose hépatique) ou d’une anorexie mentale. La plupart des dyslipidémies représentent un facteur de risque significatif pour
l’apparition d’une artériosclérose et doivent
donc être prises aux sérieux aussi chez l’enfant, bien que pour ainsi dire toujours asymptomatique1)–3) .
Épidémiologie
La dyslipidémie la plus fréquente est due à un
défaut hétérozygote du récepteur LDL4) ,
dont l’incidence est estimée à 1:500. Dans le
même ordre de grandeur se situe l’incidence
du déficit en apolipoprotéine B 100 (1:200–
1:700)qui engendre une affinité diminuée au
récepteur LDL5) . Le défaut homozygote du
récepteur LDL, avec pour conséquence une
défaillance de facto de la fonction du récepteur LDL est par contre très rare (de l’ordre
de 1:1’000’000). Il faut préciser qu’il n’existe
pas de chiffres fiables concernant ces maladies pour la Suisse. C’est le cas aussi pour
tous les autres troubles du métabolisme lipidique, qu’il faut considérer rares ou très rares.
Cela signifie que pour la plupart de ces maladies (exception faite pour les deux premières
mentionnées) on ne trouve en Suisse que très
peu de patients, parfois un seul voire aucun.
Biochimie et physiopathologie
En raison de leurs propriétés hydrophobes,
les lipides ne peuvent être transportés dans
le sang que s’ils sont fixés à une protéine
(apolipoprotéine). Dans la lipoprotéine qui en
résulte les lipides hydrophobes sont «cachés»
dans le noyau et entourés d’apolipoprotéines.
D’après leur densité on divise les lipoprotéines en 5 classes, dont la composition caractéristique conditionne les propriétés biochimiques6) :
•Lipoprotéines high-density (HDL)
•Lipoprotéines low-density (LDL)
•Lipoprotéines intermediate-density (IDL)
•Lipoprotéines very low-density (VLDL)
•Chylomicrons
Ont une importance clinique surtout les LDL,
responsables du transport des lipides, surtout
du cholestérol, dans les organes périphériques7) . Une augmentation du taux plasmatique de LDL résulte d’un défaut du récepteur
LDL, comme c’est le cas dans l’hypercholestérolémie familiale. Outre le cholestérol, les
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LDL contiennent en abondance de l’apolipoprotéine B 100, dont la fonction peut être
perturbée par des mutations génétiques
(p.R3500Q étant la mutation la plus fréquente) 3), 5). Du point de vue clinique et thérapeutique la situation (hypercholestérolémie)
qui en résulte est identique à celle d’un défaut
du récepteur LDL. Des taux élevés surtout de
cholestérol LDL peuvent engendrer des pathologies vasculaires sous forme d’athérosclérose déjà pendant l’enfance.
Les défauts de la lipoprotéine lipase, qui
hydrolyse dans l’endothélium capillaire les
triglycérides contenus dans les chylomicrons
et les VLDL et permet ainsi leur absorption
dans les cellules, mènent à une augmentation
parfois massive des triglycérides (taux parfois
> 50 mmol/l, norme < 2 mmol/l). Les défauts
du cofacteur apolipoprotéine CII présentent
un phénotype identique. Les taux élevés de
triglycérides ne représentent pas un risque
d’athérosclérose précoce.
Lors de défauts du transporteur ABC G5 ou
G8, l’élimination dans l’intestin grêle et les
voies biliaires de graisses végétales est perturbée, les phytostérols étant résorbés auparavant. Il en résulte la très rare sitostérolémie qui représente, comme le défaut homozygote du récepteur LDL, un risque significatif
d’infarctus cardiaques déjà pendant l’enfance8) .
Tableau clinique
La plupart des patients avec une dyslipidémie
sont asymptomatiques durant l’enfance. Des
dépôts graisseux dans la peau, les xanthélasmes, peuvent être les premiers symptômes de l’hypercholestérolémie familiale.
Dans le cas d’un défaut homozygote du récepteur LDL ils peuvent être visibles, déjà pendant la petite enfance, sous forme de nodules
impressionnants le long des plis cutanés des
mains et des pieds et sur les articulations,
alors que les premiers dépôts jaunâtres se
trouvent généralement dans la paupière
inférieure4), 9) (Fig. 1A). L’expérience clinique
montre qu’ils corrèlent clairement avec le
taux plasmatique du cholestérol et qu’ils régressent, voire disparaissent, sous traitement.
Certaines dyslipidémies (p.ex. sitostérolémie)
se manifestent par des dépôts graisseux
sous-cutanés plus profonds, les xanthomes.
Les localisations de prédilection sont les
faces d’extension du coude et du genou ainsi
que le tendon d’Achille (Fig. 1B). Souvent la
peau au-dessus des xanthomes présente une
coloration bleuâtre, livide qui persiste après
régression des xanthomes sous traitement.
L’arc sénile (arcus corneae) ne s’observe
qu’exceptionnellement pendant l’enfance, en
cas d’hypercholestérolémie mal compensée
(ou hypercholestérolémie homozygote).
Chez un petit nombre de patients l’accumulation de graisse provoque une hépatomégalie
et, par distension de la capsule de Glisson,
des douleurs abdominales. Cette situation
se rencontre p.ex. chez les patients avec une
hypertriglycidémie familiale ou une chylomicronémie familiale.
Le syndrome métabolique, actuellement encore relativement rare chez l’enfant est caractérisé par une obésité, une hyperuricémie,
une hypertension artérielle, une résistance
périphérique à l’insuline et un taux abaissé de
cholestérol HDL.
Complications
Les taux plasmatiques élevés de cholestérol
n’occasionnent pas de complications aiguës,
mais sont un facteur de risque pour une athérosclérose précoce. Le poids de l’hypercholestérolémie dans le contexte d’autres facteurs de risque connus (surpoids, manque
d’activité physique, hypertension artérielle,
hyperhomocystinémie, taux élevé de lipopro-
A
téine [a], tabagisme) et inconnus est loin
d’être clair1) . Des cas, rencontrés aussi dans
la pratique, d’hypercholestérolémie relativement discrète à évolution fatale précoce
comme des familles à peine touchées par une
hypercholestérolémie pourtant sévère sont
décrits dans la littérature. On craint particulièrement les complications en cas d’hypercholestérolémie familiale homozygote et de
sitostérolémie, maladies pour lesquelles ont
été décrits des infarctus cardiaques aigus à
l’issue fatale déjà pendant l’enfance3), 8) .
Des taux très élevés de triglycérides (>10
mmol/l) peuvent déclencher des symptômes
aigus: douleurs abdominales aiguës, hémorragies gastro-intestinales et une pancréatite
aiguë dont le pronostic peut être sévère.
L’hypertriglycéridémie n’est par contre pas un
facteur de risque pour une athérosclérose
précoce.
Transition et perspectives
pour l’adulte
Les troubles du métabolisme lipidique restent
un domaine de la médecine adulte, pratiquement toutes les complications n’apparaissant
qu’à l’âge adulte. Idéalement les pédiatres et
médecins d’adultes maintiennent des
contacts étroits afin de garantir une transition
optimale et éviter ainsi des angoisses chez les
patients et les pertes d’informations par les
médecins. Mais, comme nous l’avons explicité, la prise en charge pédiatrique compétente et conséquente permet pour le moins
de retarder l’apparition de complications.
Anamnèse familiale
Sans doute une anamnèse familiale minutieuse et complète joue un rôle primordial
lorsqu’on évalue la situation d’un patient avec
une dyslipidémie. Tous les parents au premier
degré sont au moins à inclure. Une anamnèse
B
altérations cutanées lors de troubles du métabolisme lipidique. A: patiente de 9 ans avec des xanthélasmes que l’on reconnaît par la
présence de colorations jaunâtres sous les deux paupières inférieures. B: patient de 12 ans avec un xanthome sur le genou, apparaissant comme
une tuméfaction visible et palpable avec couleur bleuâtre de la pau.
Figure 1:
21
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ciblée avec des questions fermées est indispensable («est-ce que vos parents ont subi un
infarctus précoce?», «… et leurs frères et
sœurs?» etc), des données importantes pouvant sinon se perdre. Ainsi infarctus, attaque
cardiaque, pontage p.ex. devraient être des
mot-clé10) . Lorsque l’anamnèse familiale
s’avère positive, une analyse ciblée du profil
des lipides plasmatiques est indiquée déjà
chez l’enfant.
globale, de l’âge, de la clinique (est-ce qu’il y
a d’autres facteurs de risque?) et de l’anamnèse familiale et ne se base jamais simplement sur des paramètres biochimiques. En
principe la simple augmentation de l’activité
physique, à moins qu’elle ne soit déjà adéquate, peut améliorer le profil lipidique3), 4),
12)–14)
.
Examens de laboratoire
La modification des habitudes alimentaires
est la pierre angulaire du traitement de la
plupart des dyslipidémies de l’enfant. Pour
l’hypercholestérolémie familiale cela signifie
une diminution des graisses animales saturées et l’évitement des aliments particulièrement riches en cholestérol (surtout le jaune
d’œuf, la viande avec graisse visible, le
beurre). L’apport en lipides consistera de
préférence en graisses mono-insaturées
(p.ex. huile de noix, de colza ou d’olive) tout
en limitant leur proportion à 30–35% de l’apport total en calories. En présence d’une sitostérolémie par contre, on évitera les aliments riches en graisses végétales, alors que
les graisses animales sont «autorisées». Pour
certaines maladies, p.ex. l’hypertriglycidémie
familiale, on obtient un effet thérapeutique
suffisant en réduisant la proportion des
graisses dans l’alimentation à < 25% et en
évitant une consommation excessive de
sucres. Le résultat du régime n’est par contre
souvent pas satisfaisant pour l’hypercholestérolémie familiale; même appliqué rigoureusement, il ne permet qu’une réduction de 10%
jusqu’à un maximum de 20% du taux plasmatique du cholestérol, ce qui est insuffisant
pour de nombreux patients3) .
L’efficacité d’un régime pauvre en cholestérol
est en partie déterminée génétiquement. Ce
sont notamment les phénotypes de l’apolipoprotéine E qui servent de prédicteurs d’une
bonne ou mauvaise réponse au régime15) .
Lors de l’évaluation initiale d’une dyslipidémie
on dose les paramètres plasmatiques suivants
chez le patient à jeun3) :
•Profil lipidique (cholestérol total, HDL, LDL
et triglycérides)
•Lipoprotéine (a) (la valeur est déterminée
génétiquement et ne nécessite donc pas de
contrôles, sauf lors d’un essai de traitement
avec la niacine)11)
•Homocystéine
Pour apprécier les taux des lipides il faut des
valeurs de référence en fonction de l’âge,
puisque notamment le taux de cholestérol
augmente pendant l’enfance et après la puberté, alors que les valeurs peuvent spontanément diminuer avant et pendant la puberté3) .
Dans des situations particulières il peut s’avérer raisonnable de procéder à des examens
spéciaux, telle l’électrophorèse des lipides ou
le profil des stérols; dans ces situations il est
conseillé de contacter un centre du métabolisme.
Afin d’exclure un trouble secondaire du métabolisme lipidique on dose, une seule fois, les
paramètre suivants:
•TSH, fT4
•Créatinine
•Cortisol
•Status urinaire
Traitement –
considérations générales
En principe presque tous les enfants avec une
dyslipidémie ont besoin d’un régime et/ou
d’un traitement médicamenteux. Il est par
contre difficile de décider à partir de quelle
modification des valeurs de laboratoire un
régime seul ne suffit plus et la prescription de
médicaments devient nécessaire. Cela ne peut
se décider qu’en tenant compte de la situation
Régime
Médicaments
Plusieurs médicaments sont disponibles, aux
mécanismes d’action différents. Pour plusieurs raisons le choix se réduit, dans la pratique, à un nombre restreint de substances
actives. Le traitement médicamenteux se fait
en principe toujours en poursuivant le régime3) .
Les résines échangeuses d’ions (p.ex. colestyramine) sont de grandes molécules insolubles dans l’eau, non résorbées dans l’intestin et possédant une grande affinité pour les
22
acides biliaires, réduisant ainsi la résorption
des lipides. Pratiquement cela ne marche que
si le médicament est pris lors de chaque repas contenant des graisses. Ce fait et la
sensation désagréable en l’ingérant expliquent la mauvaise compliance (compréhensible), réduisant ultérieurement l’efficacité
déjà limitée des résines échangeuses d’ions.
Bien que des recommandations de consensus
prévoient encore l’utilisation des résines
échangeuses d’ions comme traitement médicamenteux de première intention, dans leur
pratique les auteurs de cet article ne les
considèrent comme option acceptable que
pour de rares patients.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
(synonyme: statines) influencent la synthèse
endogène du cholestérol à un stade très précoce et réduisent de ce fait la disponibilité
intracellulaire du cholestérol. En même temps
la sensibilité des récepteurs LDL est renforcée, ce qui augmente l’absorption de cholestérol-LDL par la cellule. Les statines représentent donc un moyen efficace pour réduire
le taux de cholestérol total et LDL, la diminution pouvant atteindre, selon le médicament,
jusqu’à 40%. Dans tous les cas la combinaison avec un régime est indiquée, car on peut
admettre un effet additif12)–14). La seule statine
admise en Suisse dès l’âge de 8 ans est la
pravastatine (Selipran®).
L’ézétimibe est une substance active relativement récente, inhibant la résorption du cholestérol au niveau des microvillosités entérocytaires du grêle par blocage d’un transporteur
de stérols (NPC1L1). La diminution du taux de
cholestérol se situe autour de 25%. Son utilisation peut donc se justifier lors d’une hypercholestérolémie familiale. En raison de l’absence d’études à long terme et du peu
d’expérience avec son utilisation chez l’enfant,
l’ézétimibe ne peut actuellement être considéré que comme médicament de réserve.
Le mode d’action des fibrates n’est actuellement pas pleinement éclairci; on suppose
qu’ils stimulent l’activité de la lipoprotéine lipase et favorisent donc le passage intracellulaire des triglycérides. Les fibrates ne jouent
pas un rôle important dans le traitement des
enfants.
LDL-aphérèse, plasmaphérèse
En dernier recours la LDL-aphérèse et la plasmaphérèse peuvent être effectuées déjà chez
l’enfant lorsqu’on n’obtient, par les autres
mesures, une stabilisation métabolique suffisante.Ces procédés doivent en tout cas rapi-
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dement être évoqués tôt en présence d’une
hypercholestérolémie familiale homozygote.
Suivi
Au début du traitement, l’objectif du suivi
clinique est d’améliorer la compréhension des
parents et des patients, afin de renforcer la
compliance. Les patients doivent être motivés
à suivre autant que possible leur régime et, si
nécessaire, régulièrement leur médication. Le
défi est particulièrement grand lorsqu’il s’agit
de décrire la nécessité d’un traitement conséquent, sans éveiller des peurs exagérées, à un
enfant ou à un adolescent.
Il est indiqué d’effectuer les contrôles biochimiques tous les 6 mois au début, puis tous les
12 mois dès que la situation métabolique est
stabilisée. En cas de médication par des statines, les transaminases et la créatine kinase
plasmatiques doivent être contrôlés. Les
prises de sang seront effectuées de préférence à jeun, tout en sachant que le taux de
cholestérol n’augmente, que peu après un
repas contrairement à celui des triglycérides.
L’utilité de la mesure échographique de
l’épaisseur de l’intima carotidienne dépend
fortement du matériel disponible (sondes linéaires à très haute définition) ainsi que de
l’expérience et de la disponibilité de l’examinateur. Les échographies qui ne sont pas effectuées par la même personne expérimentée
risquent d’être, dans la pratique clinique,
plutôt source d’inquiétudes.
En présence d’un taux de cholestérol très
élevé et d’une anamnèse familiale très chargée, des contrôles cardiologiques réguliers
(échographie cardiaque et ECG d’effort) sont
indiqués.
Pronostic
Comme nous l’avons exposé, le pronostic des
dyslipidémies dépend de nombreux facteurs
et n’est pas simplement fonction de l’amélioration ou de la normalisation des paramètres
biochimiques. Il faut une fois de plus souligner
que le pronostic est favorablement influencé
par l’évitement de facteurs de risque supplémentaires et par l’optimisation des conditions
de vie conjointement à l’amélioration des
paramètres biochimiques1)–3) .
Résumé
Les troubles du métabolisme lipidique représentent un facteur de risque significatif pour
le développement précoce de lésions artério-
sclérosiques et doivent donc être diagnostiqués et traités aussi tôt que possible. Eu
égard à l’étiologie multifactorielle de l’artériosclérose, l’anamnèse familiale minutieuse est
importante lorsqu’il s’agit d’évaluer les
risques. En présence d’une anamnèse familiale positive, des investigations ciblées (paramètres lipidiques) sont indiquées déjà pendant la petite enfance, et même en l’absence
d’une anamnèse familiale positive un dosage
unique du cholestérol à l’adolescence est
raisonnable. Si les taux de cholestérol LDL
sont élevés, un régime modifiant l’apport en
graisses est indiqué déjà pendant la petite
enfance, associé, selon l’évolution, à un traitement médicamenteux. En première intention seront utilisées les statines, du moins dès
l’âge de 8 ans. Les médicaments qui traitent
une dyslipidémie ne remplacent pas mais
accompagnent un régime.
La prise en charge des enfants avec une dyslipidémie devrait se faire en collaboration
avec un centre spécialisé dans le traitement
des maladies métaboliques, du moins lors de
la phase diagnostique initiale et de mise en
place du traitement.
Conclusions pour la pratique
Les auteurs de cet article estiment important
de ne pas centrer l’attention des familles
concernées uniquement sur le taux de cholestérol, mais de considérer celui-ci comme un
facteur de risque parmi d’autres. Outre la réduction d’un taux élevé de cholestérol, la
prise en compte des conditions de vie, de
l’alimentation, de l’activité physique, du poids
sont des défis tout aussi importants.
L’anamnèse familiale est la pierre angulaire
d’une évaluation globale. Lorsqu’elle est positive, des dosages ciblés des lipides plasmatiques sont indiqués déjà pendant la petite
enfance.
Le traitement des dyslipidémies est complexe
et inclut une intensification de l’activité physique et l’évitement de facteurs de risque
supplémentaires tout autant que le régime et
les médicaments.
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Correspondance
Prof. Johannes Häberle
Abteilung für Stoffwechselkrankheiten
Universitäts-Kinderspital Zürich
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zürich
[email protected]
Les auteurs certifient qu’aucun soutien financier ou autre conflit d’intérêt n’est lié à
cet article.