Polypes colo-rectaux $$ Polypes multiples du gros intestin et du

CURRICULUM Forum Med Suisse No4 23 janvier 2002 59
Définition du problème
On rencontre fréquemment les polypes du gros
intestin et du rectum aussi bien chez l’enfant
que chez l’adulte. Dès qu’on trouve plus d’un
polype, on doit se poser la question d’un éven-
tuel état qui prédispose également aux trans-
formations malignes. Doit-on alors envisager
un test génétique? Il n’est souvent pas possible
de donner une réponse valable d’une manière
générale, surtout lorsqu’il n’existe pas d’autre
signe généalogique et/ou clinique en faveur de
la prédisposition suspectée. Dans cet article,
nous présentons les réflexions qui doivent gui-
der la procédure diagnostique dans une telle si-
tuation.
Les tableaux cliniques qui prédisposent aux po-
lypes colorectaux sont résumés dans le tableau
1. L’aspect histologique du polype est détermi-
nant pour l’appréciation initiale de la situation
[1]. On distingue ici deux groupes principaux:
les polypes non néoplasiques ou hamartoma-
teux d’une part et polypes néoplasiques ou adé-
nomateux d’autre part (fig. 1).
Aspect histologique des polypes
Polypes non néoplasiques
(hamartomateux)
Les polypes du syndrome de Peutz-Jeghers ont
un épithélium différencié (fig. 1) recouvrant une
muscularis mucosae présentant une ramifica-
tion caractéristique. Leur grandeur peut varier
considérablement. Les polypes lymphoïdes sont
caractérisés par une hyperplasie du tissu lym-
phatique associé à la muqueuse; ce tissu lym-
phatique contient des follicules lymphatiques à
centre germinatif de même que des infiltrats
plasmocytaires. Les polypes hyperplasiques se
forment à la faveur d’une prolongation de la
phase de maturation et d’une diminution de la
désagrégation cellulaire au niveau du collet des
cryptes. Sous la poussée des cellules crypto-ba-
sales, l’épithélium se plisse en lame de scie vers
la surface. L’hyperplasie est souvent une com-
posante des polypes juvéniles et les polypes hy-
perplasiques se voient occasionnellement à côté
de polypes néoplasiques (voir ci-dessous). Les
polypes juvéniles présentent une surface lisse,
Polypes colo-rectaux
Polypes multiples du gros intestin et du rectum chez l’enfant et l’adulte:
Quand un test génétique est-il indiqué?
Hj. Müller, K. Heinimann
SBRR = Syndrome de Bannayan-
Ruvalcaba-Riley
CHRPE = «congenital hypertrophy
of retinal pigment
epithelium»
SC = Syndrome de Cowden
PAF = polypose adénomateuse
familiale du colon
HNPCC = «hereditary nonpolyposis
colorectal cancer»
PJ = polypose juvénile
CCR = carcinome colorectal
RMM = système de réparation
mismatch
IMS = instabilité microsatellites-
DNA
SPJ = Syndrome de Peutz-
Jeghers
Division de médecine génétique
UKBB, Département des sciences
cliniques-biologiques, Université
de Bâle
Correspondance:
Prof. Hansjakob Müller
Abt. Medizinische Genetik UKBB
Postfach
CH-4005 Basel
[email protected]
Tableau 1. Polypes gastro-intestinaux dans l’enfance et à l’adolescence.
Tableau clinique Gène(s) en cause Histologie Fréquence Risque de cancer
(pour toute la vie)
Syndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) LKB1 (STK11) Hamartome 1:120 000 Augmenté
Autres
Polypose juvénile (PJ) SMAD4 Hamartome rare 50%
BMPR1A
PTEN?
Syndrome de Cowden (SC) PTEN Hamartome rare faible
et variantes Autres
polypose adénomateuse Gène APC Adénome 1:5000/17 000 100%
familiale (PAF)
HNPCC hMLH1 Adénome 1:1000/10 000 >80%
hMSH2
hMSH6
hPMS1/2
Exo1

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souvent inflammatoire et érodée; ils frappent
par des cryptes de rétention élargies, entourées
d’un stroma prolifératif riche en fibroblastes.
De plus, ils sont la plupart du temps infiltrés de
cellules inflammatoires. On les rencontre aussi
dans la maladie de Cowden.
Polypes néoplasiques (adénomateux)
Les polypes néoplasiques sont primairement bé-
nins mais représentent un stade préliminaire des
carcinomes colorectaux. Ils peuvent être pédicu-
lés ou sessiles. Selon leur nature histologique, on
distingue des adénomes tubulaires, villeux et tu-
bulo-villeux (fig. 1). Les adénomes tubulaires
sont formés de cylindres cryptiques arrangés en
glomérules tortueux provenant de la proliféra-
tion d’un épithélium avec un stroma pauvre et ne
produisant la plupart du temps que peu de
mucus. Les adénomes villeux se présentent
comme des épis en forme d’involucre pouvant
s’étendre jusqu’à la muscularis mucosae, formés
d’une muqueuse riche en stroma produisant du
mucus. Les adénomes tubulo-villeux présentent
une structure tubuleuse en surface qui se perd
toujours plus en profondeur au profit d’une
structure villeuse. Les polypes néoplasiques se
rencontrent typiquement dans la polypose adé-
nomateuse familiale (PAF) mais représentent
également le stade préliminaire des adénocarci-
nomes survenant dans le cadre du HNPCC («he-
reditary nonpolyposis colorectal cancer»).
Anamnèse familiale
et marque génétique
A l’époque du diagnostic de génétique molécu-
laire, l’anamnèse familiale soigneuse et fouillée
garde toute sa valeur. Elle représente en effet
un moyen simple et économique de dépister la
possibilité d’une prédisposition et d’interpréter
correctement les données résultant d’un test
génétique.
Toutes les pathologies prédisposantes présen-
tées dans le tableau 1 sont transmises selon le
mode héréditaire autosomique dominant. La
moitié des parents par le sang sont porteurs du
gène muté et – une pénétrance totale étant sup-
posée – atteints. Mais la mutation peut aussi
avoir lieu de novo par formation d’une cellule
germinale qui aboutit à la fécondation. Pour la
descendance des porteurs du gène muté, le
risque d’hériter celui-ci est de 50%. Dans une
cellule somatique particulière d’un porteur de
la prédisposition, la fonction du gêne n’est sup-
primée que si le second gène (de la paire) pro-
venant du parent non atteint subit lui aussi une
mutation ou est perdu. Il faut donc un second
«hit» pour qu’une cellule devienne le foyer
d’une néoplasie.
Etant donné que lors de la première consulta-
tion, il est impossible qu’un patient puisse se
souvenir avec exactitude de tous ses parents
porteurs ou non de néoplasie, il est judicieux de
lui demander – ou à ses parents pour les enfants
– de dresser un arbre généalogique (quasi à titre
de devoir à domicile) qui permette d’identifier
les sujets porteurs ou non de polypes, respec-
tivement de néoplasies malignes. Pour chaque
personne malade, il faudrait en plus préciser
quel est l’organe atteint, ainsi que l’âge auquel
l’affection s’est déclarée, respectivement a été
diagnostiquée. Pour la compréhension de l’im-
portance du relevé de ces données de base et
son exécution correcte, nous mettons à disposi-
tion des personnes concernées ou de leurs
Figure 1.
polype Peutz-
Jeghers polype hyperplasique polype lymphoïde polype
juvénile/
polype
inflammatoire
Polypes non néoplasiques
adénome adénome adénome
villeux tubulaire tubulo-villeux
Polypes néoplasiques

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proches une feuille permettant l’inventaire
comme présenté à la figure 2. En règle générale
ce formulaire nous revient correctement rempli
et ne nécessite que peu d’instructions. Les don-
nées qu’il nous fournit peuvent au besoin être
rapidement vérifiées ou complétées par l’exa-
men des documents médicaux. Par bonheur, les
pathologistes conservent pendant longtemps
leurs documents et échantillons d’analyse. La
discussion des formes de répartition particu-
lières permet de préciser la signification diag-
nostique des données sur la famille.
Diagnostic et classification
des diverses prédispositions
Syndrome de Peutz-Jeghers (OMIM 175200)
Le syndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) est carac-
térisé
1. histologiquement par les polypes décrits ci-
dessus;
2. par des hyperpigmentations muco-cutanées
typiques;
3. par le caractère familial de l’atteinte poly-
peuse.
Les taches brun foncé à bleu foncé péribuccales
et buccales peuvent être présentes déjà dans la
petite enfance longtemps avant les polypes
mais peuvent cependant plus tard blanchir à
nouveau. Les polypes du SPJ se manifestent
avant tout au niveau de l’intestin grêle (70 à
90%), du colon (50%) ou au niveau de la mu-
queuse gastrique [2]. Mais ils peuvent aussi être
présents dans la vésicule biliaire, dans le sys-
tème uro-génital ou même dans les voies res-
piratoires [3]. Au niveau du tractus gastro-in-
testinal, les polypes ont tendance à la dégéné-
rescence maligne [4]. De plus, le SPJ est asso-
cié à un risque élevé de tumeurs malignes
extra-gastrointestinales aux phases précoces
de la vie [5, 6]. Les carcinomes du pancréas se
trouvent comme complication du SPJ. Les indi-
vidus de sexe féminin atteints de SPJ présen-
tent un risque majoré de tumeurs de la lignée
germinale dans les ovaires, de carcinome du col
utérin (adénome malin) [7] et de carcinome
mammaire [8]; pour les individus de sexe
masculin, le risque est majoré pour les cancers
testiculaires [9].
Pour établir le diagnostic généalogique-clinique
du SPJ, au moins deux des trois critères prin-
Figure 2.
Inventaire mis à disposition des personnes concernées ou de leurs proches.
Confidentiel
Antécédents familiaux
de Mme / M. .............................
Arbre généalogique No............
Partie maternelle
Grand-mère Grand-père Grand-mère Grand-père
Père Tante Tante Oncle Oncle
Frère Frère Frère
Fils Fils Fils
Moi
Partenair(e)
Fille
FilleFille
Sœur Sœur Sœur
Partie paternelle
Enfants
Tantes, oncles
Frères et sœurs
MèreOncle
Oncle
TanteTante
Oncle
Estomac
60
par exemple:
Autres parents au verso.
Au milieu vous mettez l’organe origine de la tumeur.
En bas vous mettez l’âge de votre parent, quand la tumeur était vérifié.

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cipaux susmentionnés doivent être satisfaits.
Dans le diagnostic différentiel, on oubliera pas
que de semblables taches pigmentées peuvent
également se présenter dans le cadre d’autres
maladies telles que le syndrome de Laugier-
Hunziker [10].
Le diagnostic de SPJ peut être confirmé par un
test génétique [11, 12]. Chez la moitié environ
des individus atteints de SPJ, on détecte en effet
des mutations au niveau du gène STK11 (ap-
pelé aussi LKB1) [13].
On a quelques observations isolées de patients
présentant des polypes de Peutz-Jeghers soli-
taires sans symptôme cutané et sans parent at-
teint. M. Oncel et al. [14] ont eu l’occasion de
suivre à long terme (11,3 ans) 8 patients pré-
sentant une telle atteinte isolée. Aucun de ces
patients n’a développé de nouveaux polypes ni
de néoplasie. Les auteurs concluent à l’absence
de nécessité de stratégie de surveillance parti-
culière pour de tels sujets.
Polypose juvénile (OMIM 174900)
La polypose juvénile (PJ) est caractérisée par le
développement de multiples polypes gastro-in-
testinaux hamartomateux qui peuvent être res-
ponsables d’hémorragies rectales à la fin de
l’enfance et à l’adolescence [15].
1 à 2% de tous les enfants sont porteurs de po-
lypes juvéniles. Chez la moitié d’entre eux, on
en trouve plus d’un [16]. Ces polypes sont en
général bénins mais pas dans tous les cas, en
particulier lorsqu’ils présentent des foyers adé-
nomateux [17, 18]. Des enquêtes ont par
ailleurs révélé la survenue de carcinomes gas-
tro-intestinaux chez la moitié des patients at-
teints de polypose juvénile avec une anamnèse
familiale positive pour la même affection [19].
On n’a cependant pas encore pu déterminer s’il
en va de même chez les individus atteints de po-
lypose juvénile multiple mais sans anamnèse
familiale positive. On a tenté à plusieurs re-
prises de définir quels enfants atteints de poly-
pose juvénile nécessitent une surveillance ré-
gulière quant au possible développement de
carcinomes colo-rectaux. Jass et al. pensent
que les conditions nécessaires en sont:
1. plus de 5 polypes colo-rectaux et/ou
2. polypes juvéniles disséminés dans tout le
tractus gastro-intestinal et/ou
3. polypes juvéniles et anamnèse familiale po-
sitive.
Giardiello et al. [21] recommandent une sur-
veillance médicale adéquate pour les personnes
présentant ≥3 polypes juvéniles ou celles ayant
des parents atteints de PJ.
Une mutation du gène SMAD4 est présente chez
environ un quart des individus atteints de PJ [22].
Récemment, on a en plus découvert des muta-
tions du gène BMPR1A dans 4 familles atteintes
de PJ [23]. Des mutations du gène PTEN sont
aussi susceptibles d’être liées à la PJ. On pense
que chez ces patients, le syndrome de Cowden
(SC) ou sa variante le syndrome de Bannayan-
Riley-Ruvalcaba pourraient être présents [24].
Syndrome de Cowden (OMIM 158350)
Le syndrome de Cowden (SC) est caractérisé
par la présence d’hamartomes dans différents
organes, notamment dans le tractus gastro-in-
testinal [25, 26]. Les individus atteints ont un
risque majoré de néoplasies de la thyroïde, de
la glande mammaire, de l’endomètre et de la
peau. Le risque de développement de carci-
nome colorectal n’est pas encore bien connu.
Les patients atteints de cette variante, le syn-
drome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (SBRR)
(OMIM 474900), présentent une macrocépha-
lie, des polypes hamartomateux, une lipoma-
tose, ainsi que des taches pigmentées sur le
pénis. On n’a jamais documenté de transfor-
mation maligne chez ces patients. Les cas de
patients avec des polypes hamartomateux alliés
à d’autres signes avec souvent des chevauche-
ments subtiles nécessitent l’appréciation cli-
nique d’un spécialiste expérimenté pour poser
le diagnostic correct [24]. La Maladie de Lher-
mitte-Duclos associant mégalocéphalie, épilep-
sie et gangliocytomes dysplasiques appartient
aussi à ce groupe nosologique [27].
Chez une proportion variable de patients at-
teints de SC ou SBRR, on a trouvé des mutations
de la lignée germinative du gène PTEN sur le
chromosome No10 qui code une phosphatase
régulatrice [26, 28].
Polypose adénomateuse familiale
du colon (OMIM 175100)
La polypose adénomateuse familiale du colon
(PAF) est caractérisée par la présence de po-
lypes néoplasiques multiples dans le colon et le
rectum, mais aussi dans d’autres segments du
tractus gastro-intestinal. Ces polypes représen-
tent le stade préliminaire d’une transformation
maligne (adénome). Le diagnostic généalogi-
que-clinique est posé:
1. lorsqu’il existe une polypose floride (plus de
50 polypes);
2. en présence de polypes multiples avec une
anamnèse familiale correspondante positive
ou
3. en présence, chez la même personne, de po-
lypes multiples avec manifestations extra-
coliques typiques telles qu’ostéomes, tu-
meurs desmoïdes, lipomes, polypes dans
l’estomac ou l’intestin grêle, CHRPE («conge-
nital hypertrophy of retinal pigment epithe-
lium»).
Pour environ un tiers des patients PAF, il s’agit
du cas d’atteinte inaugurale dans la famille.
Pour leurs descendants, le risque d’hériter de
la prédisposition nouvellement acquise est de

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50%. Le diagnostic précoce de la PAF revêt une
importance particulière en raison du risque de
transformation maligne. On recommande une
colonoscopie annuelle ou semestrielle dès la
deuxième décade de vie à tous les porteurs d’un
gène APC muté [28].
La plupart des sujets atteints de PAF sont por-
teurs d’une mutation au niveau du segment co-
dant du gène APC (adenomatous polyposis coli).
Il existe une corrélation entre le siège de la mu-
tation et l’extension de la maladie. Une polypose
familiale «atténuée» avec transformation cancé-
reuse tardive est observée chez les patients pré-
sentant une mutation située à la partie initiale
du gène ou après le codon 1596 [29, 30]. Dans
cette forme «atténuée», on ne trouve qu’entre 20
et 100 adénomes colo-rectaux, une remarquable
variation du phénotype de la maladie parmi les
membres atteints d’une même famille, ainsi que
d’autres lésions les plus diverses au niveau du
tractus gastro-intestinal supérieur [31].
Des variantes du gène APC peuvent être res-
ponsables d’adénomes colorectaux multiples
sans que le tableau d’une polypose généralisée
ne soit réalisé au complet. Ainsi, chez des juifs
ashkénasis présentant un carcinome colorectal
sans polypose généralisée, on a mis en évidence
une mutation au niveau du codon 1307 du gène
APC où la base thymine est remplacée par l’adé-
nine (Il307K) [32]. La fonction de la protéine
APC n’est que peu influencée par cette mutation,
expliquant l’absence de polypose généralisée.
Pourtant, la modification du DNA entraîne une
instabilité accrue de la portion correspondante
du gène, expliquant sa mutabilité augmentée fa-
vorisant la carcinogenèse locale. A Bâle, nous
avons aussi trouvé chez un patient la variante
APC G3949C, qui semble favoriser la carcino-
genèse colorectale [33]. On postule au niveau du
gène APC d’autres mutations qui n’entraînent
pas un tableau complet de PAF mais favorisent
l’apparition d’adénomes multiples.
Chez 43 patients atteints de PAF sans parenté et
soumis à une enquête individuelle, on n’a trouvé
aucune mutation du gène APC lors de l’analyse
séquentielle de tous ses segments codants. On
en conclut qu’en plus du gène APC, il en existe
d’autres qui, en cas de mutation, peuvent éga-
lement prédisposer à la PAF [34], bien qu’ils res-
tent encore inconnus. Il faut en plus admettre
que parmi les gènes encore mal connus, il existe
des variantes responsables d’un phénotype PAF
atténué, c’est-à-dire ne causant que des adé-
nomes et carcinomes isolés.
Tableau 2. Critères d’Amsterdam classiques (ACI) et révisés (ACII).
ACI: au moins 3 individus apparentés par le sang doivent avoir un cancer colorectal
ACII: au moins 3 individus apparentés par le sang doivent avoir un carcinome associé à l’HNPCC (carci-
nome colorectal, carcinome de l’endomètre, de l’intestin grêle, de l’uretère ou pyélocaliciel)
à l’occasion de quoi les critères suivants devraient être remplis:
un de ces individus devrait être parent au 1er degré des deux autres
au moins deux générations consécutives doivent être atteintes
au moins un des carcinomes devrait avoir été diagnostiqué avant l’âge de 50 ans
la présence d’une polypose adénomateuse du colon doit avoir été exclue
les tumeurs devraient avoir été vérifiées par une analyse de pathologie
Tableau 3. Critères de Bethesda pour le diagnostic de l’instabilité des microsatellites
dans les tumeurs colorectales.
1. Les individus atteints de cancer remplissent les critères ACI (II).
2. Individus avec 2 néoformations synchrones ou métachrones du spectre HNPCC (y.c. carcinome ovarien,
carcinome gastrique ou carcinome hépatobiliaire).
3. Individus atteints de carcinome colorectal (CCR) et un parent au 1er degré avec CCR et/ou une néofor-
mation associée à l’HNPCC ou un adénome colorectal, où le cancer a été diagnostiqué avant l’âge
de 45 ans*ou l’adénome avant l’âge de 40 ans.
4. Individus avec CCR ou carcinome de l’endomètre manifestés avant l’âge de 45 ans*.
5. Individus avec un CCR à droite, d’aspect histologique indifférencié (solide/cribriforme), diagnostiqué
avant l’âge de 45 ans*.
6. Individus avec un carcinome avec cellules en bague à sceau diagnostiqué avant l’âge de 45 ans*.
7. Individus avec adénomes diagnostiqués avant l’âge de 40 ans.
* Forme modifié: avant l’âge de 50 ans.