Neurobiologie des Troubles anxieux

Neurobiologie des
Troubles anxieux
Esquisse d`une approche en pleine
expansion mais non-exclusive
Louis Simard, MD
Mai 2001
Table des matières
] Introduction
] Partie A:
A-1 Concepts de base
A-2 Généralités
] Partie B:
Troubles anxieux: Intégration des
concepts de base et volet clinique
] Partie C:
Vignettes-cliniques
] Conclusion
] Bibliographie
Introduction
]
]
]
]
]
]
Congrès américain
Galen (131-201) → bile noire
bile noire(hypoch.)-vapeur-cerveau-anxiété
XVIIIe siècle-SNC
Fin des années '50
ANGH (indo-germanique)
(DSM)
]
Mot « anxiété »
ANCHEIN (grec)
ANGOR – ANXIETAS (latin)
]
]
]
]
Entre 1930 – 1960
Développement du cerveau → miracle
Ère du génome humain
Influence externe majeure → environnement
Le Neurone
Présentation
] Introduction
] Partie A:
]
]
]
]
A-1 Concepts de base
A-2 Généralités
Partie B:
Troubles anxieux: Intégration des concepts de
base et volet clinique
Partie C:
Vignettes-cliniques
Conclusion
Bibliographie
Troubles anxieux
Éléments de base
[L'anxiété → émotion – sensation subjective
Certains individus
≠
fréquence
intensité
contexte
interférant
extrême
développement normal
fonctionnement
=>
troubles anxieux
Troubles anxieux
Éléments de base
[L'anxiété = contrepartie pathologique de la crainte normale
externes (5 sens)
[Individu – stimuli
Internes (TA ; CO2 ; glycémie)
SNC (tronc cérébral) neurotransmetteurs
neuropeptides
T.C. (activation neuronale)
NE
DA
5-HT
ACTH
CRF
vasopressine
thalamus
système limbique
cortex
Neurotransmetteurs-récepteurs
Éléments de base
neurotransmetteurs monoamines
[tyrosine – dopa – dopamine
[tyrosine – dopa – dopamine – NE
[tryptophane – 5-HTP – 5-HT
Récepteurs
] DA
]NE
D1 – D2 – D3 – D4 – D5
alpha – 2 adrénergiques
NE
pré-synaptique
post-synaptique
5-HT1A
5-HT
5-HT1
5-HT2
5-HT3
5-HT4
5-HT1B
5-HT1D
5-HT2A
5-HT2C
Neurotransmetteurs-récepteurs
Éléments de base
]
L'effet du NT – récepteur
]
Alpha – 2 présynaptique →
terminal (autorécepteur)
stimulant
inhibant
freine la libération de NE de l'axone
5-HT1D (pré-synaptique)
↓ impulsion neuronale
5-HT1A (post synaptique)
Neurotransmetteurs-récepteurs
Éléments de base
]
Gaba
Glutamate (a.a.) + glutamic acid décarboxylase
Gaba
]
Gaba (NT)
]
Gaba – A
]
Modulation allostérique
Gaba – A
Gaba – B
récepteurs
post-synaptiques
ions CL- (-)
site BZD (site allostérique)
site R-OH
site picrotoxin (convulsivant)
site barbiturique (anti-convulsivant)
Récepteur 5-HT
Récepteur 5-HT module presque
chaque fonction
physiologique :
]
]
]
]
]
]
]
]
]
sexualité
activité motrice
prise alimentaire
comportement
douleur
affect
T0 corporelle
sommeil – rythme circadien
Système neuro-endocrinien
Ainsi les hypothèses touchant
les récepteurs 5-HT recoupent :
•
•
•
•
•
•
•
•
troubles anxieux
troubles affectifs
schizophrénie
troubles des conduites
alimentaires
migraine
alcoolisme
Parkinson
Alzheimer
Structures anatomiques
(éléments de base)
]
]
]
]
]
]
tronc cérébral
noyau du Raphé
locus coeruleus
amygdale
hippocampe
cortex orbital
pré-frontal
Structures anatomiques
(éléments de base)
]
]
]
]
]
]
tronc cérébral
noyau du Raphé
locus coeruleus
amygdale
hippocampe
cortex orbital
pré-frontal
Structures anatomiques
(éléments de base)
] Tronc cérébral
-mésencéphale (Midbrain)
-protubérance annulaire (Pons)
-bulbe rachidien (Medulla)
] Noyau du Raphé
] F.R.
] ARAS
] principales régions projetant des fibres nerveuses au N.R.
– - amygdale
– - hypothalamus
– - PAG
– - autres noyaux du T.C. (noyau accumbens)
Structures anatomiques
(éléments de base)
Amygdale
• structure cérébrale
– clé → troubles
anxieux
Locus coeruleus
• Riche en NE
Hippocampe
•storage et rappel
de la mémoire
PAG
(matière grise péri-aqueduc)
]
PAG (matière grise péri-aqueduc)
- centralement localisé
- neurones du PAG - input du système limbique
- amygdale → source importante de fibres nerveuses au PAG
]
Système limbique
- structure en forme de "C" – ventricules latéraux
- structures sous-corticales
hippocampe
amygdale
noyaux septaux
Système limbique
En somme :
cependant
• excitation des neurones du PAG-dorsal
- panique, sentiments de crainte, mort
noyau de Raphé →(-)
• l'input du L.C. peut "primer" la panique
à travers – PAG
PAG
L.C.
amygdale
] - multiples interactions
– système monoamine vs structures cérébrales
→ implication de multiples circuits
→ vision systémique vs vision statique
(un seul NT et une seule région cérébrale)
] modèle demeure spéculatif
L’axe H-H-A
]
]
]
]
CRF
- chef d'orchestre de la réponse au stress (neurorégulateur)
CRF (hypothalamus)
- ACTH (hypophyse)
- cortisol
-minéralocorticoïdes
- testostérone
(surrénales)
- stresseurs physiques et psychologiques
↑ l'axe H-H-A
- cellules du CRF (hypothalamus) innervées myriade
de neurones:
5-HT (+)
DA (+)
ACH (+)
Gaba (-)
opioïdes
Neuro-imagerie
] CT-SCAN
IRM
étude structurelle
] SPECT
PET
étude fonctionnelle
PET > SPECT
ex. : PET – SCAN
psycho tx et Rx – évidence graphique
chang. striatum
globus pallidus
putamen
noyau caudé
5-HT-Différence des
genres :
Régions A-D :
b↑ c
Régions E-G :
c↑b
Tentative de vision intégrative
Théorie de Van Praag
hyp. : dysrégulation de l'anxiété/agressivité
- anxiété
- irritabilité
1er Sx
augmentation de
vulnérabilité au stress
Sx dépressifs (2e)
- dépression hypo-sérotoninergique
- 5-HT corrige
1er : Sx anxiétéagressivité
2e : humeur
Bio-feedback, CBT,
neurologie et psychanalyse
] Bio-feedback
\ Mise en évidence de processus physiologiques (via instruments
électroniques → EMG ; EEG ; ECG ; etc.)
] CBT (thérapie cognitivo-comportementale)
\ types :
- restructuration cognitive (self-talk)
- désensibilisation systématique (brève et graduée)
- "flooding" (prolongée et intense)
\ thérapies ↑ contrôle cognitif sur amygdale
] Neurobiologie et psychanalyse
\ psychanalyse → myélinisation ↑ des connections nerveuses
entre cortex – système limbique
Troubles anxieux (DSM-IV – TR)
Troubles anxieux (DSM-IV-TR) :
] 19 millions d'américains de 18 à 54 ans : ~ 13.3 %
\ PD
agoraphobie (+)
agoraphobie (-)
\ agoraphobie
\ phobie spécifique (simple)
\ phobie sociale
\ PTSD
\ GAD
\ désordre d'anxiété
2nd à cond. médica.
2nd à substance
\ OCD
Troubles anxieux (DSM-IV – TR)
] Troubles anxieux (recherche)
\ modèles animaux
étude des substrats organiques de l'anxiété
étude de nouveaux Rx anxiolytiques
[ test d'interaction sociale (File-Hyde ; '79)
[ test du labyrinthe (Handley-Mithani ; '89)
] Troubles anxieux (évaluation)
\ recherche :
[ Beck anxiety inventory (auto-administré)
[ Hamilton anxiety rating scale (HAM-A)
[ Anxiety disorders interview schedule
\ clinique :
[ Prime – MD
] L'anxiété = contrepartie pathologique de la crainte (N)
altération
humeur
pensée
activité physiologique
Présentation
] Introduction
] Partie A:
A-1 Concepts de base
A-2 Généralités
] Partie B:
Troubles anxieux: Intégration des concepts de
base et volet clinique
] Partie C:
Vignettes-cliniques
] Conclusion
] Bibliographie
Trouble panique (PD)
Trouble panique (PD)
- 2 % de la population
-2
c: 1 b
Sx :
crainte → activation de l'axe H-P-A
panique → ∅ d'activation – H-P-A
hypothèse → LC – NE "over activity" (PD)
Trouble panique (PD)
] Récepteurs alpha – 2 adrénergiques
clonidine (agoniste partiel)
↓ NE => ↓ anxiété ; ↓ panique
somato – dendritiques
Yohimbine (antagoniste)
↑ NE => ↑ anxiété ; ↑ panique
] CCK → neuropeptide LE ⊕ abondant => cerveau humain
récepteurs
CCKA (tractus digestif)
CCKB (cerveau)
CCK4 → récepteur CCKB => panique
Trouble panique (PD)
PAG (matière grise péri-aqueduc)
] stimulation électrique directe du PAG (cerveau humain) =>
- crainte de mourir
- désir de fuite
- hyperventilation
- tachycardie
] activation spontanée (PAG) → associée à une insuffisance de
neuro-transmission sérotoninergique pour freiner/inhiber son
activation
Traitement (PD)
] PD (Tx)
\ Tx pharmacologiques
- ATC
- ISRS
- IMAO
- BZD
- IMAO-A
-
varie largement → individualisé
phénomène « d ’hypersensibilité » (Rx)
attitude anti – Rx quasi phobique dès le départ
"start slow, go slow"
Traitement (PD)
ATC
- imipramine (IMI)
- clomipramine (CMI)
(ATC avec activité principalement 5-HT)
- prend 4 – 12 semaines avant amélioration clinique
- IMI → 10 mg i.d. à ↑ q. 3 – 4 jours AD ~ 150 mg/jr
S.E.
début →
constipation
tr. de l'accomm. visuelle
xérostomie
rétention urinaire
↑ poids
sédation
associé BZD
ATC
ISRS
IMAO
BZD
IMAO-A
Traitement (PD)
ATC
ISRS
IMAO
BZD
IMAO-A
ISRS (PD)
-
fluoxetine (Prozac)
sertraline (Zoloft)
Fluvoxamine (Luvox)
Paroxetine (Paxil)
citalopram (Celexa)
- débuter à très petites doses (Fluoxetine ~ 10 mg/jour)
- "jitteriness syndrome" (bougeotte)
anxiété ↑
tremblements
insomnie
(1ère semaine de Tx)
Traitement (PD)
ATC
ISRS
IMAO
BZD
IMAO-A
IMAO
[ phénelzine (Nardil)
15 mg le matin : ↑ 15 mg q. 4 – 7 jours (90 mg/jour)
[ tranylcypromine (Parnate)
10 mg le matin : ↑ 10 mg q. 3-4 jours (80 mg/jour)
- survenue d'action retardée
- diète sans tyramine (à débuter dès l'initiation du Tx
ad 2 semaines après l'arrêt)
Traitement (PD)
ATC
ISRS
IMAO
BZD
IMAO-A
BZD
alprazolam (Xanax)
diazepam (Valium)
lorazepam (Ativan)
Oxazepam (Serax)
clonazepam (Rivotril)
bromazepam (Lectopam)
- survenue d'action rapide
- S.E. tolérables
- ↓ lente et graduelle (Schaneizer Ballinger 1993)
ex. : alprazolam 0,25 – 0,5 mg t.i.d. ; ↑ 0.25 – 0.5 mg die q 4 – 6
sem ad 3 - 4 mg/jour
Traitement (PD)
ATC
ISRS
IMAO
BZD
IMAO-A
IMAO-A
- moclobemide (Manerix)
- brofaromine
??
Autres
- antagonistes – CCK → sous investigation
- odansetron (Zofran) → antagoniste des récepteurs 5-HT3
- ritanserin → bloqueurs des récepteurs 5-HT2 post-synaptiques
- venlafaxine → utilité probable
-acide valproïque (↑ Gaba) ??
(Atenolol ;propranolol ; anti-B-bloqueurs
phobiques > anti-paniques)
CBT
CBT ⊕ Rx > CBT ou Rx seul
Traitement (PD)
APA – recommandations (1998)
1) ISRS
2) ATC ⊕ BZD
3) IMAO
CBT
Longueur du Tx
- nature chronique du PD
=> aucune étude confirme avec exactitude la longueur du Tx (PD)
Trouble obsessionnel-compulsif
(OCD)
] OCD
- 2.4 % de la pop. USA
-
c=b
incidence familiale ⊕
concordance ↑ (jumeaux mono. > dizygote)
ego - dystonique
co-morbidité
35 – 50 % avec Tourette → OCD
5 – 7 % avec OCD → Tourette
Trouble obsessionnel-compulsif
(OCD)
] Hyp. (TOC)
→ dysrégulation sérotoninergique
(désordre neuropsychologique avec l'évidence la plus
forte d'une implication sélective du système 5-HT)
] PANDAS
[ streptocoque B-hémolytique du groupe A
• auto-immunité
• bactérie → noyaux gris centraux sous-type de TOC
(âge de survenue ↓ co-morbidité ↑)
Trouble obsessionnel-compulsif
(OCD)
Sx (TOC)
] Obsessions
-
contamination (germes, liquides corpor.)
doute (oublier quelque chose d'important)
ordre symétrie
peur de perdre le contrôle des impulsions
sexe
violence
] Compulsions
- rituels de vérification
- compter
- nettoyer
(film avec Jack Nickolson : "Pour le pire et pour le meilleur")
Trouble obsessionnel-compulsif
(OCD)
Tx (OCD)
- clomipramine (CMI)
"Gold standard"
-
fluoxétine
sertraline
fluvoxamine
paroxetine
Autres
- BZD
- trazodone (Sari)
- buspirone (Agoniste 5-HT1A)
- NLP
- ECT.
- IMAO
- venlafaxine
- zimeldine
- sumatriptan (imitrex)
Trouble obsessionnel-compulsif
(OCD)
] Tx chirurgical → - TOC sévère
Types :
-
cingulotomie (USA – Canada)
tractotomie sub-caudée (UK0
capsulotomie (Suède)
leucotomie limbique (UK)
potentialisation (TOC)
Désordre de stress post-traumatique
(PTSD)
PTSD
- 3.6 % de la population USA
-2
c: 1 b
- "The body keeps the score"
- co-morbidité
- situations précipitantes : événements de vie ordinaires
- déclencheurs
- mésinterprétation des stimuli
- stimuli-réponse (flight – fight)
Désordre de stress post-traumatique
(PTSD)
] stress intense
]
NE ↑ → consolidation mnésique (en ∩)
CRF ↑ → ACTH → cortisol ↑
opiacés endogènes ↑ (altération du storage de
l'expérience
dissociation)
insuffisance de la mémoire sémantique
organisation de l'expérience
somato-sensitif
icônal *
= mémoire émotionnelle sous-corticale
* cortex
hippocampe
inhibition de cette mémoire souscorticale très peu malléable ;
serait médiée par 5-HT
Désordre de stress post-traumatique
(PTSD)
↑ cathécholamines circulantes
↑ L.C.
(PTSD)
utilité des ISRS
(PTSD)
régulation de l'affect
irritabilité
éveil
mouvement
évitement
impulsivité
Désordre de stress post-traumatique
(PTSD)
] traumatisme → changements neurobiologiques à long terme
sur le cerveau au niveau des systèmes :
- 5-HT
- NE
- H-P-A
- opiacés endogènes
] ex. : 2 études
vétérans vietnam
abusées sexuellement
↓ 7 – 8 % de l'hippocampe
PTSD
mémoire
apprentissage
cortisol ↑ (animaux) => ↓ hippocampe
Désordre de stress post-traumatique
(PTSD)
Tx (PTSD)
1er psychothérapie
CBT
intervention de crise
thérapie de groupe
thérapie psycho-dynamique
thérapie familiale
2e Rx (thér. adjonctive ; facilitatrice)
- ISRS → sertraline (FDA ; 1999)
- ATC → anxio-dépressifs
- IMAO → pensée intrusive ⊕ Sx anxio-dépressifs
- alprazolam → anxiété
règle d'or → intervention rapide post-traumatique (↓ des Sx)
Désordre d ’anxiété généralisée
(GAD)
GAD
- 1,3 % population adulte USA
-2
c: 1 b
- parent pauvre (neurobiologie)
- Klein (1980) → DSM-III
- caract. → état d'appréhension continuel (> 6 mois)
GAD
→ Nb ??? vs système 5-HT sous-jacent
Désordre d ’anxiété généralisée
(GAD)
Tx (GAD)
-
buspirone
venlafaxine → ⊕
ATC & ISRS → ∅ d'études concluantes
SARI (Trazodone ; Néfazodone)
ketanserin
ritenserin
- odansetron
Phobie sociale
Phobie sociale
] 2 – 7 % de la population USA
] c >b
]
]
]
]
appréhension – évitement des situations
≠ timidité
co-morbidité
système 5-HT
Phobie sociale
Tx (Phobie)
] CBT (thérapie d'exposition graduelle)
] Rx
BZD
IMAO
IMAO-A
ISRS
B-Bloqueurs
Autres : neuropeptide-Y
] ORG – 2766
] gabapentine (neurontin)
] VRET "Virtual Reality Exposure Therapy"
Neuro-médiateurs potentiels
(troubles anxieux)
Neuro-médiateurs potentiels (troubles anxieux) :
1)
2)
3)
4)
5)
6)
PD → 5HT ; NE ; GABA
OCD → 5-HT
PTSD → 5-HT ; NE
GAD → 5-HT – NE – GABA
phobie sociale → 5-HT (?)
phobie spécifique → ???
Herbal medicine
(traitement alternatif - troubles
anxieux)
Traitement alternatif - troubles anxieux :
1) Kava-Kava (Piper methysticum)
2) Passion Flower (passiflora incarnata)
3) Valerian (valeriana officinalis)
Conclusion
] l'avenir en psychiatrie => approche "intégrative"
neurosciences
sciences sociales
psychologie
] être humain → environnement
modelage cérébral (plasticité cérébrale)
] courant biologique actuel ≠ éclipsé totalement d'autres voies historiques :
- tradition médicale (Freud – Beck)
- courant existentiel (Pascal – 17e s. / Kierke Gaard – 19e s.)
] persistance de Nb. zones floues → commande davantage l'ouverture
que la fermeture sur une seule voie
Présentation
] Introduction
] Partie A:
A-1 Concepts de base
A-2 Généralités
] Partie B:
Troubles anxieux: Intégration des concepts de
base et volet clinique
] Partie C:
Vignettes-cliniques
] Conclusion
] Bibliographie
Isabelle V.
[ Âgée de 23 ans; étudiante au CEGEP en Sciences de la
Nature( 5è année);
[ Aînée de trois enfants.
[ Suivi médical X 4 ans : Obsédée par la précision; Rituels
de classement.
[ Rx au départ : Fluoxetine, 20 mg, id (1996);
[ Augmenté à 40 mg die, puis à 60 mg die, au cours des
10 derniers mois;
[ sans trop de changements significatifs.
[ Quelle stratégie adopteriez-vous
à cette étape-ci???
Xavier C.
Âgé de 19 ans; étudiant en Techniques policières
(1ière année);
8è enfant ; il est le cadet et une forte différence d`âge le
sépare des aînés.
A consulté hier pour :
[
Palpitations
[
Sensation d`étouffement
[
Sudations profuses
[
Sentiment d`irréalité
C`est le troisième épisode du genre depuis un an.
N`avait jamais consulté auparavant.
Quelles modalités thérapeutiques proposez-vous???
Bibliographie
]
American Psychiatric Association, DSM-IV-TR, Washington, 2000, pp. 209227.
]
Balwin,J. et al., “Questionnaire helps Primary care Physicians detect Mental
disorders”, in Psychiatric Times, February 1995, vol. XII, issue 2.
]
Beck,Aaron T, Anxiety disorders and Phobias- A cognitive perspective, Basic
Books, 1985, 343p.
]
Bohn, P., “ Mnemonic screening device for Generalized Anxiety Disorder”,
in The American Journal of Psychiatry”, May 2000.
]
Clark, D.L., Bontros,N.N., The Brain and Behavior, Blackwell Science, 1999,
214p.
Bibliographie
(suite)
]
En collaboration, “ Physicians`Computing Chronicle” February 2001, pp.3234.
]
En collaboration, “ Journal of Psychiatry and Neuroscience”, September
2000, pp.359-370.
]
En collaboration, “ Journal of Psychiatry and Neuroscience”, January 201,
pp. 37-43.
]
En collaboration, “ The Neurobiology of Childhood emotion” in The
American Psychoanalyst, Vol. 32, No. 2.
]
En collaboration, “ Anxiety disorders treatment target: Amygdalia circuitry”
NIMH, December 1998.
Bibliographie
(suite)
]
En collaboration, “ Mental Health: A report of the Surgeon General”,
Chapter 4, Anxiety disorders.
]
En collaboration, Anxiety disorders, NIMH, 1997.
]
En collaboration, “ Genetic defect linked to pathogenesis of OCD” in The
Chronicle of Neurology and Psychiatry, October 2000, pp. 24-25.
]
En collaboration, Advancing research on Developmental Plasticity, NIMH,
1998, 287p.
]
En collaboration, The Neuroscience of Mental Health, NIMH, 1995, 180p.
Bibliographie
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En collaboration, “ Les infections à Streptocoque peuvent-elles causer un
Trouble obsessionnel-compulsif? Une revue de PANDAS ” , in Psychiatrie,
Conférences scientifiques, Université de Toronto, Novembre 2000. Vol. 4,
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Brewin,C.R. et al., “ Acute stress disorder and Posttraumatic stress disorder
in victims of violent crime”, in The American Journal of Psychiatry, March
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Psychiatric Times, March 2000, Vol. 17, issue 3.
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Ellingrod, Vicki, “ Obsessive disorderPharmacotherapy”, in Clinical
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Bibliographie
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Joffe, Russsel T, “ Progress in the biology of Psychiatry”, in Journal of
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777