Iasodopa, solution injectable

Direction de l’Evaluation
des Médicaments et des Produits Biologiques
RAPPORT PUBLIC D'EVALUATION
Discussion scientifique
IASOdopa,
Solution injectable
FDOPA-(18F)
(6-fluoro-(18F)-L-3,4-dihydroxyphénylalanine)
FR/H/328/01/MR
Demandeur : Iason GmbH
Date du RAPPE : Mars 2008

Information sur la procédure initiale :
Type de demande/Base légale Demande basée sur une utilisation bien établie 10.1 (a)
Substance active 6-fluoro-(18F)-L-dopa
Forme pharmaceutique Solution injectable (IV)
Dosage Un mL contient 0,3 GBq
Demandeur IASON GmbH
Numéro UE de la procédure FR/H/328/01/MR
Fin de la procédure 1 août 2007
1 INTRODUCTION
Sur la base de l’étude de données de qualité, sécurité et efficacité, l'Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) a octroyé au laboratoire IASON GmbH une Autorisation de
Mise sur le Marché (AMM) pour la solution injectable IASOdopa , le 16 novembre 2006. L'AMM a
été approuvée par une procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) avec l'Italie, l'Allemagne et
l'Autriche.
Le principe actif de la solution IASOdopa est la 6-fluoro-(18F)-L-dihydroxyphénylalanine ou 6-fluoro-
(18F)-L-DOPA (FDOPA), analogue fluoré d’un acide aminé naturel marqué au fluor-18, marqueur qui
permet de déceler les foyers d’accumulation grâce à la tomographie par émission de positons (TEP).
La TEP est la plus récente des techniques d’imagerie médicale.
L'IASOdopa a été approuvée dans les indications suivantes :
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
IASOdopa est destinée à la tomographie par émission de positons (TEP).
En Neurologie :
La TEP avec IASOdopa est indiquée pour détecter une perte fonctionnelle des terminaisons des
neurones dopaminergiques au niveau du striatum. Cette technique peut être utilisée dans le diagnostic
de la maladie de Parkinson pour différencier les tremblements essentiels et les syndromes
parkinsoniens.
En Oncologie :
Parmi les examens d'imagerie médicale, la TEP avec IASOdopa permet une approche fonctionnelle
des pathologies, des organes ou tissus lorsqu’une augmentation du transport intracellulaire et de la
décarboxylation de l'acide aminé dihydroxyphénylalanine est recherchée. Les indications suivantes
ont été plus particulièrement documentées :
Indications diagnostiques :
 Diagnostic et localisation d’un insulinome en cas d’hyperinsulinisme chez le nourrisson et
l’enfant
 Diagnostic et localisation de tumeurs glomiques chez les patients porteurs d’une mutation du
gène de la sous-unité D de la succinate-déshydrogénase
 Localisation des phéochromocytomes et paragangliomes négatifs en scintigraphie 123I-MIBG.
Stadification :
 Phéochromocytomes et paragangliomes.
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Détection en cas de suspicion raisonnable de récidive ou de maladie résiduelle
 Tumeurs cérébrales primitives
 Phéochromocytomes et paragangliomes négatifs en scintigraphie 123I-MIBG.
 Cancer médullaire de la thyroïde avec élévation de la calcitoninémie
 Tumeurs carcinoïdes bien différenciées du système digestif
 Autres tumeurs endocrines digestives lorsque la scintigraphie des récepteurs de la
somatostatine est négative.
Une description complète des indications thérapeutiques et des doses est donnée dans le RCP.
La FDOPA est utilisée depuis plus de 20 ans dans les études cognitives et physiopathologiques du
cerveau et depuis 10 ans en oncologie. La demande actuelle, fondée sur un usage bien établi, a été
présentée à partir de données bibliographiques dans un contexte d'utilisation bien établie. La
bibliographie soumise comprenait 185 références. Ce dossier bibliographique est soutenu par des
références détaillées à des publications relatives à la pharmacologie, l'efficacité et la sécurité du
produit.
Une étude de toxicité à dose unique par voie intraveineuse d’IASOdopa a été réalisée chez le rat.
Il n'a pas été soumis d'études cliniques, ce qui est acceptable pour une demande d’AMM selon l’usage
médical bien établi. Cependant, le laboratoire a soumis une étude observationnelle de 101 patients
consécutifs ayant reçu IASOdopa lors d'un examen TEP, afin d'évaluer la tolérance du produit. Cette
étude a été menée en complément de la documentation bibliographique.
IASOdopa est le deuxième médicament de diagnostic pour la tomographie par émission de positons
(TEP) à obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché au niveau mondial, après le fludésoxyglucose-
(18F) ou FDG, médicament radiopharmaceutique le plus utilisé dans le monde pour la TEP.
2 ASPECTS QUALITATIFS
2.1 Introduction
IASOdopa est une solution injectable à utilisation strictement intraveineuse.
Un mL contient 0,3 GBq de 6-fluoro-(18F)-L-dihydroxyphénylalanine (ou 6-fluoro-(18F)-L-dopa) à la
date et à l'heure de l’étalonnage. Le radionucléide fluor-18, émetteur de positons produit à l'aide d'un
cyclotron, a une demi-vie biologique de 109,8 minutes. La synthèse de la 6-fluoro-(18F)-L-dopa est de
type électrophile par la fluorodémétallation d’un dérivé précurseur stannylé de la lévodopa. IASOdopa
est un analogue acide aminé 18F fluoré de la L-DOPA, précurseur de la dopamine, un
neurotransmetteur majeur. IASOdopa s’est avéré un traceur biochimique adapté au suivi du
métabolisme de la dopamine.
IASOdopa est présenté dans une solution aqueuse à d’acide acétique (1,05mg/mL) afin de préserver sa
stabilité chimique.
Les données pharmaceutiques, sur la base des études de reproductibilité des méthodes d’analyse et de
stabilité, n’indiquent aucun risque particulier.
Depuis des années, ce composé fait l’objet de préparations extemporanées pour un emploi exclusif
dans l’hôpital où se trouve le cyclotron de production. Aux concentrations chimiques et aux activités
recommandées, IASOdopa ne semble pas exercer d’activité pharmacodynamique.
2.2 Substance active
Le principe actif de IASOdopa est la 6-fluoro-(18F)-L-DOPA, obtenue par réaction du précurseur 4,5-
di[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)oxy]-N-formyl-2-triméthylstannyl-L-phénylalanine avec le fluor-(18F)
dans du fréon comme solvant, ce qui aboutit à un échange électrophile du groupe stannyl.
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La production d’IASOdopa avec le principe actif 6-fluoro(18F)-L-dopa est élaborée en deux étapes :
premièrement la production de 18F dans le cyclotron et, immédiatement après, la procédure
automatique d'étiquetage du traceur.
La formulation de la substance active fait partie intégrante de l’étape d'étiquetage et correspond à la
synthèse et à la purification du produit fini (décrit dans la rubrique 3.2.P.3 “fabrication”). La substance
active pure et non dissoute ne peut être séparée et caractérisée pendant le processus de fabrication. Par
conséquent le chapitre 2.3 “Médicament” couvre la description pharmaceutique de la fabrication.
2.3 Produit fini
La composition du produit est clairement définie. La formule est conforme aux spécifications internes
reposant sur la monographie actuelle des produits radiopharmaceutiques de la Pharmacopée
Européenne.
Le processus de fabrication est assuré par un module automatisé, qui a été validé.
Le contrôle de qualité des matières premières ainsi que du produit fini est documenté. Les résultats
sont conformes à la Pharmacopée Européenne lorsque des monographies sont disponibles et les autres
méthodes spécifiques sont validées.
Au cours de la procédure, l'Allemagne a fait état de préoccupations potentiellement graves de santé
publique et a considéré que certaines parties nécessitaient des clarifications. En particulier, la qualité
du précurseur chimique triméthylestannyldopa doit être décrite de façon plus détaillée, puisque le
principe actif Fluorodopa(18F) ne peut être isolé lors de procédures de ce type. De ce fait, il a été
demandé plus d’informations concernant la synthèse, le contrôle qualité et la stabilité de ce précurseur
chimique non radioactif.
L’ajout d’un test d’intégrité du filtre stérile aux spécifications de libération du produit a également été
requis, car le test de stérilité n’est réalisé qu’a posteriori et que les caractéristiques chimiques du
produit empêchent une stérilisation par la chaleur.
Le dernier sujet de préoccupation majeure était la modification de la forme pharmaceutique « solution
injectable » en « solution à diluer injectable » pour souligner que le produit doit être dilué avec du
bicarbonate de sodium pour ajustement du pH. Ceci a entraîné un changement dans les informations
sur le produit.
Toutes ces préoccupations ont été résolues au cours de la procédure, à l'exception de la qualité du
précurseur chimique. Il reste que ce point constitue un engagement pris après l’approbation et à
réaliser au cours des 6 mois suivant la fin de la procédure.
3 ASPECTS NON CLINIQUES
3.1 Discussion sur les aspects non cliniques
IASOdopa solution injectable est un produit à usage bien établi.
En conformité avec les recommandations européennes, la partie préclinique contenait, en plus des
références bibliographiques, un test de toxicité à dose intraveineuse unique d’IASOdopa (FDOPA-
(18F) produit par les laboratoires IASON) chez le rat.
L’observation pendant 14 jours et la nécropsie n’ont démontré aucune modification clinique ou
anatomique après injection intraveineuse unique de 5mL/kg du produit non-radioactif chez le rat.
Les études citées dans la bibliographie couvrent également la 6-fluoro-(18F)-L-dopa et les éventuelles
impuretés (L-DOPA, chlorure de triméthyl étain, 6-hydroxydopa et 6-fluoro-L-DOPA), ainsi que le
solvant (acide acétique).
3.2 Risque environnemental
L'évaluation du risque potentiel sur l'environnement posé par cette spécialité pharmaceutique est
fournie.
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IASOdopa étant un produit uniquement disponible sur prescription médicale et qui ne peut être
administré qu’une seule fois à un même patient, les risques pour les humains et pour l’environnement
peuvent être considérés comme négligeables.
Il n’y a pas de risque pour les humains ou l’environnement lié aux formes chimiques de la substance
active, que ce soit les sous-produits ou la formulation en solution d’acide acétique à 1,05 mg/mL. Il
n’y a pas de risque pour l’environnement lié aux radiations et ce risque est négligeable à minime pour
les patients alors que le bénéfice clinique est considéré comme plus important que les risques
potentiels.
On peut affirmer que le risque global pour l’homme et pour l’environnement est minime.
4 ASPECTS CLINIQUES
4.1 Introduction
La 6-fluoro-(18F)-L-3,4-dihydroxyphénylalanine (qui est abrégée en FDOPA) est utilisée en imagerie
humaine par TEP depuis près de 20 ans (Adam 1986), principalement dans deux domaines : recherche
cognitive sur les aspects physiologiques et physiopathologiques de la biodistribution cérébrale de la
DOPA (Firnau 1986) et neurologie et oncologie cliniques (Leenders 1986).
Les indications cliniques dans lesquelles nous allons développer l’utilité clinique de la TEP à la
FDOPA sur des arguments bibliographiques peuvent être divisésen deux grands domaines : la
neurologie et la cancérologie, l’imagerie des tumeurs cérébrales étant considéréecomme faisant
partie de l’oncologie.
4.2 Discussion sur les aspects cliniques
Aucune étude clinique pivot n’a été conduite, ce qui est acceptable pour ce type de médicament qui
bénéficie de plus de 10 années d’expérience
4.2.1 Indications en neurologie :
Diagnostic de la maladie de Parkinson dans les cas difficiles
La maladie de Parkinson touche 4 millions de personnes dans le monde. Les symptômes du syndrome
extrapyramidal (akinésie, hypertonie, et tremblement) peuvent être attribués à tort aux effets du
vieillissement. Il faut distinguer la maladie de Parkinson des autres causes de syndrome
extrapyramidal qui n’ont pas la même évolution; en particulier la prise de neuroleptiques ou de
certains autres médicaments, les accidents vasculaires cérébraux répétés, d’autres maladies
neurologiques dégénératives plus rares que la maladie de Parkinson (atrophie multi-systématisée,
maladie des corps de Lewy), l’hydrocéphalie, certaines intoxications, voire les traumatismes crâniens
répétés ou certaines tumeurs cérébrales.
L'imagerie médicale n'est pas systématiquement indiquée dans le diagnostic de la maladie de
Parkinson, surtout si celle-ci est évidente sur le plan clinique. Cependant, on pratique souvent une
TDM cérébral ou une IRM pour rechercher d’autres maladies associées ou responsables des
symptômes. D’autres examens complémentaires sont parfois pratiqués, si tous les signes de l’examen
clinique ou l’évolution ne sont pas absolument typiques de la maladie de Parkinson. C’est dans ces
circonstances cliniques que se situe l’indication de la TEP avec IASOdopa.
L'utilisation de la TEP à la FDOPA pour le diagnostic différentiel de maladie de Parkinson a été
documentée depuis plusieurs années. En cas de maladie de Parkinson, cette technique montre et
permet de quantifier une diminution de la fixation de la FDOPA en relation avec la perte des neurones
dopaminergiques. L’amplitude de cette diminution est différente selon les diverses parties du
striatum.(plus profonde dans la partie postérieure du putamen, et moindre dans sa partie antérieure et
beaucoup plus faible dans le noyau caudé). Ce profil de diminution de la fixation de la FDOPA, selon
ce gradient, lors de l’examen TEP fournit une imagerie objective et une mesure quantitative pour
justifier une prescription de L-DOPA dans les cas ayant une présentation clinique atypique..
Par exemple, le parkinsonisme psychogène est une maladie très rare ne nécessitant pas un traitement
par la L-DOPA et le diagnostic d’exclusion ne peut être porté que par des cliniciens ayant une
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