novartis pharma - E

Société pharmaceutique
(NOVARTIS PHARMA)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nitroderm TTS 5mg/24h, dispositifs transdermiques
Nitroderm TTS 10mg/24h, dispositifs transdermiques
Nitroderm TTS 15mg/24h, dispositifs transdermiques
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque dispositif contient 25, 50 ou 75 mg de nitroglycérine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Dispositifs transdermiques.
Nitroderm TTS est un dispositif constitué de plusieurs couches. Après application sur la peau, il permet la libération continue de
nitroglycérine au travers d’une membrane régulatrice. En cas de peau trop perméable, la membrane régulatrice permet de limiter la
libération du médicament. La substance active traverse la peau et devient ainsi directement biodisponible au niveau de la circulation
systémique, à des concentrations relativement constantes pendant la période d'application recommandée. Les trois dispositifs suivants
sont disponibles :
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Nitroderm TTS 5 Nitroderm TTS 10 Nitroderm TTS 15
Surface de contact 10 cm2 20 cm2 30 cm2
Contenu en nitroglycérine 25 mg 50 mg 75 mg
Impression au verso CG DPD EJE
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Les chiffres relatifs aux dénominations TTS 5, TTS 10 et TTS 15 font référence à la quantité nominale de nitroglycérine (exprimée en
mg) libérée par le système sur une période de 24 heures.
Dans chaque dispositif, la quantité restante de nitroglycérine sert de réserve et n'est pas libérée lors d'une utilisation normale. Après 12
heures, par exemple, chaque dispositif a libéré 10% de son contenu initial en nitroglycérine. La libération de nitroglycérine par cm²
s’effectuant de manière constante à partir de Nitroderm TTS, la dose administrée dépend des dimensions de la membrane régulatrice.
In vivo, la nitroglycérine est libérée à une vitesse d'environ 20 à 25 microgrammes/cm².h.
La coupe transversale suivante décrit la composition de Nitroderm TTS :
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
L’utilisation de Nitroderm est destinée aux adultes.
Traitement de l’angor
Prophylaxie de l’angor, en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antiangoreux tels que les bêta-bloquants et/ou
les antagonistes du calcium.
Nitroderm TTS n'est pas destiné au soulagement immédiat des crises aiguës d’angor ; il faut les traiter au moyen de dérivés nitrés à
action rapide (comprimés sublinguaux ou spray).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie

La réaction aux dérivés nitrés varie d'un patient à l'autre ; il faut prescrire la dose active la plus faible possible. Afin d'éviter une irritation
locale, il est conseillé de changer régulièrement de site d'application.
On débute généralement le traitement au moyen d’un Nitroderm TTS 5 par jour. En fonction de la réponse clinique, on peut augmenter
la dose quotidienne, jusqu’à l’obtention du traitement d'entretien :
• un Nitroderm TTS 10 (dose normale d'entretien) ;
• un Nitroderm TTS 15 ;
• un Nitroderm TTS 15 plus un Nitroderm TTS 5, ou deux Nitroderm TTS 10.
On détermine la dose optimale en fonction de la réponse clinique, des éventuels effets indésirables et d’une surveillance attentive des
signes de surdosage, tels qu’une hypotension ou une tachycardie.
En cas d’administration prolongée ou fréquente de dérivés nitrés à longue durée d’action, incluant Nitroderm TTS ou d’autres
dispositifs transdermiques, on assiste généralement au développement d’une tolérance ou à une réduction de l’effet thérapeutique. Afin
d’éviter cette tolérance, il est conseillé d'intercaler une période sans nitrate de 8 à 12 heures, toutes les 24 heures, habituellement la
nuit. Des études cliniques ont démontré que chez la plupart des patients, un traitement intermittent s'avère plus efficace qu'une
administration continue. L’application continue de Nitroderm TTS peut être appropriée pour les patients chez qui l’on estime que la
réponse clinique de longue durée est fiable.
Traitement de l’angor
Le traitement doit être initié avec Nitroderm TTS 5 une fois par jour. En fonction de la réponse clinique, la dose quotidienne peut être
titrée à :
• un Nitroderm TTS 10 (dose d’entretien normale) ;
• un Nitroderm TTS 15 ;
• un Nitroderm TTS 15 plus un Nitroderm TTS 5 ou deux Nitroderm TTS 10.
Groupes de patients particuliers
Des patients âgés
On ne dispose d’aucune information spécifique concernant l’utilisation chez les patients âgés ; néanmoins, il n’existe aucune raison de
croire qu’il faut adapter la posologie chez le patient âgé.
Population pédiatrique
Les données concernant les effets de Nitroderm TTS chez l’enfant sont insuffisantes, et il est donc impossible d’émettre des
recommandations concernant son utilisation dans ce groupe d’âge.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux dérivés nitrés organiques apparentés.
Insuffisance circulatoire aiguë avec hypotension marquée (choc).
Affections associées à une augmentation de la pression intracrânienne.
Insuffisance myocardique due à une obstruction, comme en cas de sténose aortique ou mitrale, ou de péricardite constrictive.
L’utilisation concomitante de Nitroderm TTS et d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) (tels que le sildénafil
(Viagra®)) est contre-indiquée, car les inhibiteurs de la PDE5 peuvent augmenter les effets vasodilatateurs de Nitroderm TTS, et
donner ainsi lieu à une hypotension sévère.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
Comme c’est le cas avec les autres préparations à base de dérivés nitrés, après un traitement prolongé par Nitroderm TTS, si l’on
décide de passer à un autre type de médication, il faut arrêter le traitement par nitroglycérine de manière progressive, en instaurant
progressivement l'autre médication.
Le dispositif Nitroderm TTS contient une couche d’aluminium. Il faut donc enlever Nitroderm TTS avant l’application sur le corps de
champs magnétiques ou électriques, comme c’est le cas lors des procédures telles que l’IMR (Imagerie par Résonance Magnétique),
la cardioversion, la défibrillation DC ou la diathermie.
En cas d'infarctus récent du myocarde ou d'insuffisance cardiaque aiguë, Nitroderm TTS ne peut être utilisé que sous contrôle médical
strict et/ou surveillance hémodynamique.
Envisager l’enlèvement du dispositif dans le cadre du traitement des patients présentant une hypotension significative.
Précautions
Hypoxémie
La prudence est de rigueur chez les patients ayant une hypoxémie artérielle due à une anémie sévère (incluant les formes dues à un
déficit en G6PD), car chez ces patients, la biotransformation de la nitroglycérine est limitée.

La prudence est également de rigueur chez les patients présentant une hypoxémie et un déséquilibre ventilation/perfusion, causé par une
affection pulmonaire ou une insuffisance cardiaque ischémique.
Les patients souffrant d'un angor, d'un infarctus du myocarde ou d'une ischémie cérébrale présentent souvent des anomalies au niveau
des petites voies respiratoires (plus particulièrement une hypoxie alvéolaire). Dans ces situations, il se produit une vasoconstriction
pulmonaire, afin de déplacer la perfusion des zones à hypoxie alvéolaire vers des zones pulmonaires mieux ventilées. En tant que
vasodilatateur puissant, la nitroglycérine pourrait contrecarrer cette vasoconstriction protectrice, ce qui se traduirait par une
augmentation de la perfusion des zones mal ventilées, par une accentuation du déséquilibre ventilation/perfusion et par une diminution
supplémentaire de la pression partielle d'oxygène dans le sang artériel.
Cardiomyopathie hypertrophique
Un traitement par dérivés nitrés peut aggraver un angor causé par une cardiomyopathie hypertrophique.
Augmentation de la fréquence de l'angor
La fréquence des crises d’angor peut augmenter pendant les périodes sans dérivés nitrés. Dans ce cas, il est souhaitable d'administrer
simultanément un autre médicament antiangoreux.
Diminution de l'efficacité de la nitroglycérine sublinguale
En cas de diminution de l'efficacité de Nitroderm TTS, l'effet de la nitroglycérine sublinguale sur la tolérance à l'effort peut se réduire
partiellement.
Utilisation de Nitroderm TTS 5 pour la prévention des phlébites
Le site de perfusion doit être contrôlé régulièrement. Si une phlébite se développe, elle doit être traitée en conséquence.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions débouchant sur une contre-indication à l’utilisation concomitante.
L'association à d'autres vasodilatateurs (par ex., les inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil, le vardénafil ou le tadalafil) peut
renforcer l'effet hypotenseur de Nitroderm TTS.
Interactions à prendre en compte.
Un traitement concomitant par des antagonistes calciques, des IEC, des bêta-bloquants, des diurétiques, des antihypertenseurs, des
antidépresseurs tricycliques et des neuroleptiques peut renforcer l’effet hypotenseur de Nitroderm TTS, tout comme l’alcool.
L'administration concomitante de Nitroderm TTS et de dihydroergotamine peut augmenter la biodisponibilité de cette dernière. Ceci
justifie une attention particulière chez les patients atteints d’une coronaropathie, car la dihydroergotamine contrecarre l'effet de la
nitroglycérine et peut ainsi causer une vasoconstriction coronarienne.
Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, excepté l’acide acétylsalicylique, peuvent diminuer la réponse thérapeutique au
Nitroderm TTS.
L’administration concomitante de Nitroderm TTS avec l’amifostine et l’acide acétylsalicylique peut renforcer l’effet hypotenseur de
Nitroderm TTS.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe aucune donnée, ou très peu, quant à l'utilisation de la nitroglycérine chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ne sont pas suffisantes pour connaître la toxicité sur la reproduction (voir section 5.3).
Nitroderm TTS n'est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de
contraception.
Allaitement
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de nitroglycérine dans le lait maternel/le lait animal. Un risque pour les nourrissons
ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Nitroderm TTS en
prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
On ne dispose pas de données relatives à l’effet de Nitroderm sur la fertilité dans l’espèce humaine.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Surtout au début du traitement ou lors des adaptations de la dose, Nitroderm TTS peut diminuer les capacités de réaction ou rarement
provoquer une hypotension orthostatique et des étourdissements (ainsi qu’exceptionnellement une syncope après un surdosage). Les
patients présentant ces effets ne peuvent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés sur base de leur fréquence, en commençant par le plus fréquent et en utilisant la classification
suivante : très fréquent (≥ 1/10 ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très
rare (< 1/10000), y compris cas isolés.
Tableau 1 Effets indésirables
Affections du système nerveux
Fréquent : Céphalées
Très rare : Vertiges
Affections cardiaques
Rare : Tachycardie
Affections vasculaires
Rare : Hypotension orthostatique, rougeur
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : Dermatite de contact
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent : Au site d’application : Erythème, prurit, sensation de brûlure, irritation
Investigations
Rare : Augmentation de la fréquence cardiaque
• Comme les autres préparations à base de dérivés nitrés, Nitroderm TTS induit parfois des céphalées, dose-dépendantes et dues à
une vasodilatation cérébrale. Ces céphalées disparaissent souvent après quelques jours, malgré la poursuite du traitement. Si les
céphalées persistent lors d’un traitement intermittent, il faut les traiter par des analgésiques légers. Des céphalées persistantes indiquent
qu’il faut réduire la posologie de la nitroglycérine ou qu’il faut arrêter le traitement.
• On peut éviter la légère accélération réflexe de la fréquence cardiaque grâce à une association avec un bêta-bloquant, si nécessaire.
Après l’enlèvement du dispositif, on peut observer une légère rougeur de la peau, qui disparaîtra habituellement après quelques heures.
Afin d'éviter une irritation, il faut changer régulièrement le lieu d’application.
Les effets indésirables suivants ont été mentionnés dans une étude de pharmacovigilance avec Nitroderm TTS, au départ de
notifications spontanées et de cas issus de la littérature. Étant donné que ces effets indésirables ont été rapportés sur une base
volontaire au départ d’une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’en estimer la fréquence de manière fiable, ce qui
explique qu’ils sont repris dans la catégorie de fréquence « indéterminée ». Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets
indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• Affections cardiaques : palpitations.
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption généralisée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue
du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via :
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/40
B-1060 Bruxelles
Site internet : www.afmps.be
e-mail : [e-mail]
4.9 Surdosage
Symptômes
L’administration de doses élevées de nitroglycérine peut induire une forte réduction de la tension sanguine et une tachycardie réflexe,
ou un collapsus et une syncope. En cas de surdosage accidentel, on a également mentionné une méthémoglobinémie.
Grâce à la membrane régulatrice, le risque de surdosage est très faible avec Nitroderm TTS.
Traitement
On peut interrompre rapidement l'effet nitré de Nitroderm TTS en enlevant simplement le dispositif.
On peut traiter l'hypotension ou le collapsus en surélevant les jambes du patient ou, si nécessaire, en réalisant un bandage compressif
des jambes.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vasodilatateurs utilisés dans les maladies cardiaques, code ATC : C01DA02.
La nitroglycérine exerce un effet relaxant sur la musculature lisse. Au niveau du système vasculaire, elle agit principalement sur les
veines systémiques et accessoirement sur les grosses artères coronaires.
La nitroglycérine à dose faible est activée par l’activité aldéhyde déshydrogénase mitochondriale et est transformée en nitrites et
métabolites dénitrés (1,2-glycéryl dinitrate, 1,3-glycéryl dinitrate) par la nitrate-réductase organique dépendant du glutathion. Les
nitrites sont ensuite activés par la cytochrome-oxydase ou par dismutation acide dans l’espace intermembranaire (H+), ce qui produit
finalement du monoxyde d’azote (NO) et des espèces apparentées qui activent la guanylyl-cyclase soluble et stimulent la guanosine-
monophosphate cyclique (GMPc) avec une signalisation via la protéine kinase dépendant du GMPc, ce qui provoque une relaxation.
Le glycéryl dinitrate, le mononitrate et la nitroglycérine hautement dosée sont activés par les enzymes P450 dans le réticulum
endoplasmique lisse, qui génère directement du NO, responsable d’une relaxation.
En cas d'angor, le mécanisme d'action fondamental de la nitroglycérine consiste en une augmentation de la capacité veineuse (pooling
veineux), donnant lieu à une diminution de la quantité de sang revenant au cœur. Ceci réduit la pression ventriculaire gauche en fin de
diastole (précharge) et le volume de remplissage, ce qui diminue les besoins en oxygène du myocarde au repos, et surtout à l'effort,
avec une augmentation de la capacité d'effort.
Au niveau de la circulation coronaire artérielle, la nitroglycérine dilate tant les vaisseaux extramuraux de conduction que les petits
vaisseaux de résistance. La nitroglycérine provoque une redistribution de la circulation coronarienne vers le sous-endocarde
ischémique, par une dilatation sélective des gros vaisseaux épicardiques. Elle peut également dilater les sténoses artériosclérotiques
causées par un athérome excentrique localisé. De plus, la nitroglycérine cause le relâchement du vasospasme spontané ou induit par
l'ergonovine.
En fonction de la dose, la nitroglycérine dilate le lit vasculaire artériolaire, et diminue ainsi la résistance vasculaire systémique
(postcharge) et la tension pariétale systolique ventriculaire gauche, ce qui réduit la consommation d'oxygène du myocarde.
Pour la plupart des médicaments utilisés de manière chronique, on propose un schéma posologique dont l'objectif est d'assurer des
concentrations plasmatiques en permanence plus élevées que la concentration minimale active, mais un tel schéma posologique ne
convient probablement pas aux dérivés nitrés organiques. Même si lors de certaines études contrôlées évaluant la tolérance à l'effort en
cas d’administration continue des dispositifs, on a constaté que l'efficacité se maintenait, on a observé lors de la plupart des études une
diminution de l'efficacité (c.-à-d. une réduction de l’effet, mesuré par les tests à l’effort) au cours du premier jour. Sur base de la
pharmacologie, on observera une diminution plus importante de l'efficacité en cas d’administration de fortes doses transdermiques > 4
mg.
L'efficacité des nitrates organiques se rétablit après un intervalle sans nitrate. On n'a pas déterminé l'intervalle sans nitroglycérine le plus
court permettant la restauration de l'efficacité. Des intervalles de 8 à 12 heures semblent suffisamment longs, des intervalles plus courts
n'ont pas été étudiés de manière approfondie. En cas d’administration par pauses, des doses de Nitroderm TTS assurant une libération
de 0,4 à 0,8 mg/heure (20 à 40 cm²) semblaient induire une augmentation de la capacité d'effort pendant 8 à 12 heures.
Selon les résultats issus d'études cliniques contrôlées comparant la nitroglycérine à un placebo, il s’avère que l'utilisation intermittente de
dérivés nitrés peut s'accompagner d'une réduction de la tolérance à l'effort sous la valeur basale, au cours de la dernière partie de
l'intervalle sans nitrate ; on ignore si cette observation est cliniquement significative (cf. "Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi").
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Nitroderm TTS
Absorption
Dans les 2 heures suivant une seule application de Nitroderm TTS, les taux plasmatiques de nitroglycérine atteignent un plateau se
maintenant pendant la période d'application recommandée. Le niveau de ce plateau est directement proportionnel à la surface de la
membrane régulatrice du dispositif, mais ne varie pas en fonction de l'endroit d'application (bras, bassin, thorax). Après l'enlèvement du
dispositif, on constate une diminution rapide des taux plasmatiques. Suite à l’application répétée de Nitroderm TTS, on n’observe
aucune accumulation.
Nitroglycérine
Distribution
La fraction liée aux protéines plasmatiques atteint 61-64 % pour la nitroglycérine, et 23 % et 11 %, respectivement pour le 1,2-
glycéryl dinitrate et le 1,3-glycéryl dinitrate.
Biotransformation
La substance active subit subit une biotransformation rapide en glycéryl dinitrate et mononitrate au niveau du foie, sous l'effet d'une
nitrate-réductase organique dépendante du glutathion. En outre, des études in vitro ont démontré que la biotransformation s’effectue
également au niveau des érythrocytes humains, par l’intermédiaire d’un processus enzymatique dépendant des groupements thiols et
d’une interaction avec l'hémoglobine réduite. Le niveau d'hémoglobine réduite présente dans les érythrocytes humains semble jouer un
rôle important dans leur activité métabolique et, pour cette raison, la prudence est de rigueur chez les patients anémiques.
Au cours d’expérimentations réalisées chez l'animal, on a constaté que les tissus vasculaires extra-hépatiques (veine fémorale, veine
cave inférieure, aorte) jouent un rôle important dans le métabolisme de la nitroglycérine ; cette observation concorde avec la clairance
systémique importante présentée par les dérivés nitrés. Enfin, in vitro, on a démontré que la biotransformation de la nitroglycérine et la