Insuffisance thyréotrope - intro
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Insuffisance thyréotrope : comprendre pour mieux traiter Solange Grunenwald - Toulouse Insuffisance thyréotrope sécrétion insuffisante d’hormones thyroïdiennes secondaire à une anomalie quantitative ou qualitative de la sécrétion de TSH, le plus souvent par une glande thyroïde normale. • Comprendre Epidémiologie Diagnostic Physiopathologie Traitement Etiologie Epidémiologie • Tout âge, F = H • Rare, 1/16 000 à 1/120 000, 0,1 % des hypothyroïdies • Diagnostic méconnu par le seul dosage de la TSH 15/56000 dépistés par dosage TSH + T4l (Wardle et al, Lancet 2001) Epidémiologie • • • • Tout âge, F = H Rare, 1/16 000 à 1/120 000, 0,1 % des hypothyroïdies Diagnostic méconnu par le seul dosage de la TSH Population cible ? Exemple du dépistage dans une population de patients dyslipidémiques Evaluation de la fonction thyroïdienne (n = 725) ↓ → ↓ ↑ ↑ → ou ↑ Hypothyroïdie déclarée Hypothyroïdie infraclinique Hypothyroïdie centrale N = 10 N = 17 T4l TSH Diagnostic Tagami, Endoc J 2011 N=4 0,56 % Autres associations Autres dysfonctionnements de la thyroïde N = 22 → → Euthyroïdie N = 660 Physiopathologie Physiopathologie Insuffisance congénitale Déficit quantitatif Insuffisance acquise Déficit quantitatif Déficit qualitatif Physiopathologie Insuffisance acquise Insuffisance congénitale Déficit quantitatif Déficit quantitatif Déficit qualitatif Darzy, JCEM 2005 Hausse TSH nocturne (%) -50 0 +50 +100 +150 +200 NORMAL Pathologie hypothalamique et/ou hypophysaire Caron, JCEM 1986 Hypothyroïdie Euthyroïde Persani, JCEM 2000 Etiologie : insuffisance thyréotrope congénitale Insuffisance thyréotrope congénitale Associée à d’autres déficits anté-hypophysaires Les hypopituitarismes associés à des anomalies de la ligne médiane Tumeurs : lésion hypothalamique, hamartomes Déficit de facteur de transcription : PROP1, PIT1, HESX1, LHX3, LHX4 Résistance à la leptine, déficit en leptine Syndrome de ROHHADNET Cliniquement isolée Mutation de la sous-unité β de la TSH Résistance à la TRH : mutation du récepteur de la TRH (associé à un déficit en PRL) Mutation d’IGSF1 (lié à l’X) : macro-orchidie et possible déficit lactotrope Ontogenèse hypophysaire Lignée corticotrope ACTH Tpit NeuroD1 Neurectoderme Ectoderme oral Sox2 Sox3 Otx2 Poche de Rathke rudimentaire Pitx2 HesX1 Poche de Rathke mature Raynaud, Archives de Pédiatrie, 2011 Lhx3 Lhx4 Lignée gonadotrope FSH, LH Prop1 Lignée thyréotrope TSH Pou1f1 Lignée somatotrope GH Lignée lactotrope PRL ETA 2012 Mutation d’IGSF1 Macro-orchidie Hypothyroïdie centrale 14 jours TSH (mU/l) T4l (ng/dl) 1,4 0,56 • Déficit quantitatif TSH (mU/l) Test à la TRH 3 ans van Tijn 2008 Normal Souris KO Minutes • Activité biologique diminuée Escudero, ETA 2012 Bak, Endo 2012 Sun, Nature genetics 2012 Etiologies Insuffisance thyréotrope acquise Causes iatrogènes (chirurgie, irradiations, médicaments) Lésions invasives ou compressives (macroadénomes hypophysaires, craniopharyngiomes, gliomes, méningiomes, métastases, selle turcique vide, anévrismes carotidiens, kyste de la poche de Rathke) Traumatismes crâniens Accidents vasculaires (apoplexie hypophysaire, syndrome de Sheehan, hémorragie sous arachnoïdienne, infarctus cérébral) Hypophysite auto-immune Lésions infiltratives (sarcoïdose, hémochromatose, histiocytose X) Lésions infectieuses (tuberculose, syphilis, mycoses) Causes idiopathiques Yamamoto et al, JCI 2011 Lignée corticotrope ACTH Tpit NeuroD1 Neurectoderme Ectoderme oral Sox2 Sox3 Otx2 Poche de Rathke rudimentaire Pitx2 HesX1 Poche de Rathke mature Raynaud, Archives de Pédiatrie, 2011 Lhx3 Lhx4 Lignée gonadotrope FSH, LH Prop1 Lignée thyréotrope TSH Pou1f1 Lignée somatotrope GH Lignée lactotrope PRL Yamamoto et al, JCI 2011 Paramètres endocrinologiques et caractéristiques cliniques des patients Cas 1 Sexe Age (années) Taille (cm) T3L (pg/ml) T4L (ng/dl) IGF-I (nglml) Testostérone totale (ng/ml) Pic de GH (ng/ml) PRL (ng/ml) TSH (µUI/ml) Pic d ACTH (pg/ml) LH basale (UI/ml) FSH basale (UI/ml) Pic de cortisol (µg/dl) IRM hypophysaire Cas 2 Ac anti-PIT-1 présents uniquement dans le sérum de ces patients Cas 3 (normes) (normes) (normes) M 44 171 1,1 0,29 31 (92-255) 4,8 (3,0-9,0) < 0,2 < 0,3 0,032 162,0 2,4 5,3 17,8 Atrophique normal M 75 173 1,0 0,28 18 (46-172) ND < 0,05 < 0,05 0,32 55,7 12,0 79 19,1 Normal M 78 165 1,2 (2,4-4,3) 0,1(0,9-1,8) 27 (52-185) 4,3 (3,0-9,0) < 0,03 < 0,6 0,029 79,5 4,9 17,3 38,2 Normal Hypophysite induite par Ipilimumab (Anti-CTLA-4) • 5 à 17 % des patients sous Ipilimumab • Tableau clinique : après 6 semaines de traitement Déficit corticotrope et thyréotrope dans 100 % des cas Déficit gonadotrope dans 87 % Un seul cas de diabète insipide Un cas d’hyponatrémie secondaire à un SIADH • Diagnostic différentiel : apparition de métastases hypophysaires Fortes doses de glucocorticoïdes • Traitement Substitution des axes déficitaires Ingrid ALLIX Poursuite de l’Ipilimumab ? Insuffisances thyréotropes iatrogènes Classe thérapeutique Mécanismes d’action Traitement Hormone de croissance Apoptose des cellules thyréotropes et diminution - Ala ctivation dudeRXR entraînant de synthèse et la sécrétion de TSHune inhibition de la transcription de la sous-unité β de la TSH - Activation du RXR entraînant une inhibition la transcription de sous-unité β de lapériphérique TSH - de Augmentation dula métabolisme - Augmentation du métabolisme périphérique des hormones thyroïdiennes des hormones thyroïdiennes Apoptose des cellules thyréotropes et diminution Apoptose des cellules thyréotropes et diminution de la synthèse et de la sécrétion de TSH de la synthèse et de de la type sécrétion de TSH Activation de la désiodase 2 et diminution de la sécrétion de TSH Metformine Action sur l’AMPK Non Oui Glucocorticoïdes Activation du récepteur des glucocorticoïdes hypothalamiques responsable d’une inhibition de la synthèse et de la sécrétion de TRH Non Agonistes dopaminergiques Activation des récepteurs D2 des cellules thyréotropes responsable d’une diminution des pics de sécrétions de TSH Non Analogues de la somatostatine Activation des SSTR des cellules thyréotropes responsable d’une inhibition de la sécrétion de TSH Non Radiothérapie Rétinoïdes Rétinoïdes Mitotane Mitotane Hormone de croissance Activation de la désiodase de type 2 et diminution de la sécrétion de TSH Oui Oui Oui Oui Oui Oui Un diagnostic parfois difficile… • Signes frustes et aspécifiques • TSH normale le plus souvent, parfois basse ou augmentée • Insuffisance anté-hypophysaire associée Contexte ... à savoir évoquer ! Diagnostic Maladies sévères non-thyroïdiennes Adapté de Demers et Spencer, 2002 Eliminer une interférence de dosage Diagnostic biologique • T4l • Basse 72 % Normale 28 % TSH Basse 8 % Normale 84 % Haute 8 % P < 0,01 Enfants (n = 17) Adultes (n = 61) Enfants (n = 16) • T3l Alexopoulou, EJE 2004 Le plus souvent normale Aucune aide au diagnostic Adultes (n = 13) Diagnostic biologique • Evolution de la T4l • Test à la TRH Diminution de la T4l > 20 % avec la même trousse de dosage • Cycle de la TSH > 20 % • Activité biologique de la TSH • Réponse à la rh-TSH Alexopoulou, EJE 2004 Persani, JCEM 2012 Diagnostic biologique • Evolution de la T4l • Test à la TRH • Cycle de la TSH • Activité biologique de la TSH • Réponse à la rh-TSH Mauvaise valeur prédictive négative : non recommandé Faglia JCEM, 1973 Rose, JCEM 1990 Diagnostic biologique Augmentation de 100 % des taux de TSH prélevés entre 22h et 4h par rapport aux TSH prélevées entre 15h et 18h • Cycle de la TSH Rose Pediatr Res 1995 Insuffisance thyréotrope Rose, Curr Opinion in pediatrie 2000 Contrôles Diagnostic biologique • Activité biologique de la TSH Contrôles Insuffisance thyréotrope d’origine hypothalamique * * Augmentation des taux des TSH et de T4l après stimulation par la TRH Persani, Ann Endocrinologie 2012 * Diagnostic biologique • Réponse à la rh-TSH - - - Insuffisance thyréotrope …. Insuffisance thyreotrope traitée . . . Insuffisance anté-hypophysaire ___ Contrôles Filipsson, EJE 2008 Marqueurs indirects • Marqueurs biologiques CPK, cholestérol, SHBG, récepteurs solubles de l’interleukine 2 Polyfactoriel, insuffisance anté-hypophysaire, non dosés en pratique courante • Ostéodensitométrie Insuffisance anté-hypophysaire • Echographie cardiaque - durée de contraction isovolumétrique Augmentation - durée de contraction isovolumétrique/durée totale d’éjection - index de performance myocardique Normalisation avec la restauration de l’euthyroïdie Doin, EJE 2012 Traitement Restaurer l euthyroïdie Moyen Lévothyroxine Précaution Dépister une insuffisance corticotrope Protocole Variable selon : Patients But - l âge > 60 ans 1,1 à 1,3 µg/kg/j Dose quotidienne (µg/kg/jour) < 60 ans 1,4 à 1,6 µg/kg/j - le contexte cardio-vasculaire Adaptation Ferretti, JCEM 1999 si introduction GH ou E2 TSH Adapté de Spencer, JCEM 1990 TSH > 1 mU/L traitement insuffisant T4l normale (%) 100 80 60 40 20 0 < 0,1 0,1-0,5 0,5-1 TSH (mU/L) TSH < 0,1 mU/L Adapté de Spencer, JCEM 1990 Shimon, Thyroid 2002 >1 Grossesse T4l (pmol/l) 12 femmes avec insuffisance anté-hypophysaire suivies pendant la grossesse Trimestres • • • % de patientes avec T4l basses ou tiers inférieur Augmentation de la dose de Lévothyroxine de 20 % dès le diagnostic de grossesse Objectif T4l tiers supérieur Surveillance T4l mensuelle Villaret L., données personnelles A retenir Diagnostic Objectifs thérapeutiques (bilan à jeun avant prise de T4l) • • Maladie rare Eliminer les interférences de dosage • • • TSH normale, parfois basse ou haute T4l basse, tiers inférieur ou diminution > 20 % T3l inutile (normale) • T4l tiers supérieur • T3l normale • TSH < 1 mU/L (voire 0,1 mU/L)
