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PLAN • Le calcium : rôle et distribution dans l’organisme, bilan quotidien Métabolisme phosphocalcique • Le phosphore : rôle et distribution dans l’organisme, bilan quotidien • Rappels sur le métabolisme osseux Dr Carole Planès Physiologie P2 SMBH – Université Paris 13 2009 • Régulation hormonale du métabolisme phosphocalcique – Parathormone (PTH) – Vitamine D – Calcitonine • Exemples de pathologies du métabolisme phosphocalcique Rôle du calcium • Sous forme de sels complexes, il assure la solidité des os et des dents • Sous forme ionisée, c’est un messager cellulaire qui contrôle : – – – – la perméabilité des membranes le fonctionnement d’enzymes l’activation de protéines contractiles la transmission synaptique Répartition du calcium Tissu osseux : 99% Intracellulaire (tissus mous) ~ 25.000 mmol Hydroxyapatite (85%) Carbonate de calcium (15%) Déposé sur la matrice protéique de l’os Concentration cytosolique de Ca2+ libre très faible (< 5.10-6 M) Mitochondries et réticulum Extracellulaire : < 1% ~ 25 mmol Plasmatique 1 Calcium plasmatique Total = 100 mg/L (2,5 mmol/L) Bilan quotidien du Ca2+ Apports alimentaires (produits laitiers) 1g Ca2+ lié aux protéines (45 %) 1,14 mmol/L Sécrétion 0,3 g Ca-X 0,2 mmol/L Absorption 0,5 g Ca2+ (ionisé) 1,16 mmol/L Compartiment intracellulaire ~9g Dépôt Compartiment extracellulaire ~1g Filtré 10 g Résorption 990 g 0,6 g Réabsorbé 9,8 g 0,8 g ULTRAFILTRABLE GRANDEUR REGULEE La concentration du Ca2+ ionisé plasmatique (et la calcémie) sont étroitement régulées. L’hyper- ou l’hypocalcémie sévères sont dangereuses (voire mortelles) 2.2 mmol/L < calcémie < 2.6 mmol/L ↓ Ca2+ tétanie allongement du QT voire convulsions ↑ Ca2+ précipitation du phosphate de Ca raccourcissement du QT 0,2 g Rôle du phosphore • Forme avec le calcium les cristaux d’hydroxyapatite de l’os : Ca10(PO4)6(OH)2 • Indispensable dans le fonctionnement cellulaire et l’homéostasie du milieu extracellulaire : - Tampon intracellulaire et urinaire - Entre dans la composition des acides nucléiques et des membranes cellulaires - Source d’énergie chimique sous forme d’ATP - Forme avec des molécules organiques des liaisons riches en énergie 2 PHOSPHORE PLASMATIQUE : – Dosé sous forme de phosphates inorganiques (Pi) +++ Phosphorémie (phosphatémie) ~ 1 mmol/L (30-45 mg/L) PO4 X 35 % Contrairement à la calcémie dont la valeur ne varie pas, la phosphorémie fluctue (0.8 à 1.4 mmol/L) – En fonction des apports alimentaires, – En fonction de l’excrétion rénale, PO4 - protéine 10 % – En fonction du cycle nycthémèral. Ionisé HPO42- et H2PO455 % – Phosphates organiques ~ 90 mg/L (esters, phospholipides) Bilan quotidien du phosphore Apports alimentaires (viande, œufs, produits laitiers, chocolat …) 1,5 g Sécrétion 0,2 g Absorption 1,1 g 0,6 g Compartiment intracellulaire 58 g Compartiment extracellulaire 0,6 g Filtré 7g Réabsorbé 6,1 g 0,9 g • Contrairement au calcium, le phosphate est très abondant dans l’alimentation, quelque que soit la civilisation considérée. • Le phosphate est bien absorbé au niveau du tube digestif. Dépôt Résorption 0,4 g • La carence alimentaire en phosphate n’existe pas. 540 g • L’hyperphosphatémie chronique est délétère à long terme : risque de précipitation de phosphate de calcium dans le rein, les vaisseaux … et morbidité cardiovasculaire accrue. Le risque de précipitation de phosphate de calcium dépend du produit [calcémie] x [phosphorémie] 3 Structure de l’os Phase organique (tissu ostéoïde) Rappels sur le métabolisme osseux Collagène de type 1 et substance fondamentale (sulfate de chondroïtine, acide hyaluronique) Phase inorganique Cristaux d’hydroxyapatite Ca10(PO4)6(OH)2 sur lesquels peuvent s’adsorber divers ions (Mg2+, K+, H+) Remodelage osseux Les 3 types cellulaires de l’os D’origine mésenchymateuse • Chez l’adulte (après la croissance), l’os est en constant renouvellement (~ 20% par an) D’origine hématopoïétique Résorption osseuse • Le remodelage osseux se fait au niveau des zones de fragilité pour réparer des microlésions, au sein d’unités multicellulaires de remodelage. Synthèse de la matrice osseuse Mécanosenseurs Forme terminale des ostéoblastes enfouis dans la matrice calcifiée 4 Remodelage osseux Formation Résorption Oestrogènes GH H. thyr. insuline Ostéoblastes Synthèse de matrice Ossification ostéonectine ostéocalcine Vit D Ostéoclastes Dissolution de cristaux Destruction de la matrice (sécrétion d’enzymes et d’acides) Lignée monocytaire Précurseurs ostéoclastes collagène Tissu ostéoïde ATP Os nouveau Microfissure AMP+PP (pyrophosphate) Phosphatase alcaline Pi Hydroxyproline Hydroxylysine Résorption : 4-5 semaines minéralisation Formation : 4-5 mois Os ancien Régulation hormonale du métabolisme phosphocalcique Lacune 5 3 hormones participent principalement à la régulation de la concentration du Ca2+ ionisé plasmatique : Hormone Parathyroïdienne (PTH) Calcitonine Vitamine D Hormone parathyroïdienne ou parathormone (PTH) PARATHORMONE (PTH) : hormone peptidique REGULATION DE LA SYNTHESE ET DE LA SECRETION DE PTH parathyroïdes Granule de sécrétion préproPTH Vitamine D proPTH 115 ac aminés PTH Fragment actif (PTH 1-34) H2 N 1 Clivage protéolytique dans le foie (quelques heures) - ARNm de la PTH 84 ac aminés (PTH intacte) circulation Fragments inactifs Noyau COOH 84 COOH ↑ [Ca2+] inhibe sécrétion COOH H2 N Elimination rénale ↓ [Ca2+] stimule sécrétion Calcium-sensing receptor 34 Elimination [Ca2+] (quelques secondes) 6 La sécrétion de PTH est induite par la diminution de la concentration de Ca2+ Effets cellulaires de la PTH via le récepteur membranaire PTHR1 % de la réponse max 100 PTHR1 PTHR1 ou 80 60 40 20 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Ca2+ ionisé plasmatique (mmol/L) Réponses biologiques Ex : phosphorylation de protéines (cotransport Na-Pi dans le tube proximal) Effets de la PTH Effets de la PTH PTH Vit D PTH Résorption osseuse + Absorbtion intestinale + + Vit D Absorbtion intestinale + + ↓Ca2+ Absorbtion intestinale Calciurie + + PO43- + Réabsorbtion distale Résorption osseuse Vit D ↓Ca2+ + Réabsorbtion tubulaire distale PTH Résorption osseuse + Calciurie Réabsorbtion Proximale ↓TmPi ↓ cotransport Na-Pi Tubule proximal + Phosphaturie 7 (1) Effet précoce de la PTH sur l’os : libération de Ca2+ sans destruction osseuse Dissolution phosphate tricalcique (2) Différentiation et activation des ostéoclastes : effet indirect via l’activation des ostéoblastes PTH 1,25(OH)2D3 (Ca2+)3(PO43-)2 ostéoblastes PTHR1 ostéoblaste ostéoprotégérine 3 Ca2+ + 2 PO43ostéocyte Ca2+ Ca2+ ↑ perméabilité membranaire au Ca2+ Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) Zone minéralisée Ca2+ Fact. différentiation des ostéoclastes = RANK-L Receptor Activator de NFKappaB Ligand Liquide extracellulaire RANK Ca2+ Résorption osseuse précurseur d’ostéoclaste ostéoclaste Au total • Les ostéoclastes n’expriment pas le récepteur à la PTH. • La PTH agit sur les précurseurs des ostéoblastes ou sur les ostéoblastes qui expriment PTH-R1. ↑ la concentration de calcium, • Sous l’effet de la PTH : – Les ostéoblastes produisent du M-CSF qui prolifération des précurseurs des ostéoclastes La PTH : stimule la – Les ostéoblastes produisent un facteur de différentiation des ostéoclastes, le ligand du RANK, qui par contact entre cellules, permet la différenciation finale en ostéoclaste mature et donc la résorption osseuse – Les ostéoblastes produisent aussi de l’ostéoprotégérine qui, en se fixant sur RANK-L inhibe l’action de celui-ci sur les ostéoclastes. ↓ la concentration de phosphates (effet phosphaturiant +++, limitant le risque de précipitation de phosphate tricalcique) dans les liquides extracellulaires. C’est l’hormone majeure de la régulation de la calcémie. 8 Vitamine D = hormone • La vitamine D3 (cholécalciférol) et la vitamine D2 (ergocalciférol) sont présentes en faible quantité dans l’alimentation, d’où leur appellation initiale de « vitamines » (respectivement dans les poissons gras et les céréales). La vitamine D • La vitamine D3 est surtout synthétisée dans la peau sous l’effet des UVB à partir du 7-déhydrocholestérol. • Le cholécalciférol n’est pas la forme hormonalement active. • C’est le 1,25-dihydrocholécalciférol (1,25(OH)2D3) qui est la forme active. VITAMINE D : HORMONE LIPOSOLUBLE ou calcitriol REGULATION DE LA SYNTHESE DE 1,25(OH)2D3 Vit D3 Cyt P450 (inactive) + 24-hydroxylase 1α-hydroxylase Alimentation (poissons gras) + 24-hydroxylase 1α-hydroxylase + PTH - ↓PO43- - (inactive) Cyt P450 La 1,25(OH)2D3 exerce un rétrocontrôle négatif sur sa propre synthèse : - Inhibition de la 1α-hydroxylase, des cytochromes P450 hépatiques REGULATIONS ORGANES CIBLES - Stimulation de la 24-hydroxylase (dégradation) - Inhibition de la synthèse de PTH. 9 Effets de la 1,25(OH)2D3 Effets cellulaires de la vitamine D via le récepteur nucléaire VDR 1,25(OH)2D3 Vit D binding protein Résorption osseuse (si hypocalcémie) + Absorbtion Intestinale Ca2+ PO43- + + (via PTH) Minéralisation osseuse (si Ca2+ et PO43normaux) transcription cible + + VDRЄ : élément de réponse à la vit D Exemple de gène induit : transporteur intestinal de Potentialisation Effet de la PTH ↓PO43↓Ca2+ Ca2+ Réabsorbtion - distale de Ca2+ - proximale de PO43(indirect) Au total La 1,25(OH)2D3 : ↑ la concentration de calcium, ↑ la concentration de phosphates - Calciurie Phosphaturie La calcitonine • Peptide de 32 acides aminés • Sécrétée par les cellules C de la glande thyroïde en réponse à l’augmentation du Ca2+ ionisé plasmatique – Ca-Sensing Receptor sur les cellules C de la thyroïde dans les liquides extracellulaires, surtout par son effet sur l’intestin, Favorisant ainsi la minéralisation osseuse. • Chez l’Homme, n’est pas indispensable à l’homéostasie calcique (pas d’hypercalcémie après thyroïdectomie) 10 Effets de la calcitonine sur l’os et le rein Calcitonine - + Résorption osseuse Inhibe l’activité des ostéoclastes qui ont des récepteurs à la calcitonine ↑Ca2+ • Parathormone • Vitamine D • Calcitonine • • • • GH (hormone de croissance) (anabolique osseux) Hormones thyroïdiennes Oestrogènes (anabolique, anti-résorptif) androgènes (anabolique) • Glucocorticoïdes (diminuent la différenciation des ostéoblastes) Réabsorbtion de Ca2+ et de PO43- Hormones agissant sur le tissu osseux et le métabolisme phosphocalcique + Calciurie Phosphaturie Hyperparathyroïdie Exemples de pathologies Hyperparathyroïdie primaire / secondaire Hypercalcémie des tumeurs Carence en vitamine D Ostéoporose ↑ sécrétion de PTH hypercalcémie, hypophosphatémie, hypercalciurie, hyperphosphaturie, acidose. Primaire Secondaire Tumeur souvent bénigne (adénome) Hyperplasie des parathyroïdes dans le cadre d’une insuffisance rénale Rétention de PO43- ↓ 1α-hydroxylase ↓ Ca2+ ↓ Vit D ↑ PTH 11 Hypercalcémie des tumeurs malignes • Eventuellement due à la lyse osseuse au niveau de métastases osseuses. • Le plus souvent (~80% des cas), sécrétion par la tumeur de PTH-related peptide (PTH-rp) = peptide ressemblant à la PTH qui active le récepteur PTHR1 ↑ résorption osseuse ↑ réabsorption tubulaire rénale de Ca2+ Carence en Vitamine D • Ostéomalacie chez l’adulte • Rachitisme chez l’enfant = défaut de minéralisation osseuse hypophosphatémie – hypocalcémie – hyperphosphaturie • Favorisé par le manque d’ensoleillement (Europe du Nord) • Risque +++ chez les sujets à la peau noire (la mélanine arrête les UVB, diminuant de 99% la synthèse cutanée de vit D3) Ostéoporose • Ostéoporose = perte de masse osseuse avec dérérioration de la microarchitecture du tissu osseux (perte de trame osseuse) • Fragilité accrue de l’os • Risque de fracture +++ 12 Ostéoporose post-ménopausique • Ostéoporose = perte de masse osseuse – Au sein d’une unité structurale de remodelage, la formation n’équilibre pas la résorption – Augmentation du nombre d’unités de remodelage + FORMATION Agents anabolisants (PTH intermittente ?) Oestrogènes RESORPTION Agents anti-résorbants (bisphosphonates) « Take home message » • La PTH est la principale hormone régulant la calcémie • La 1,25(OH)2D3 est l’hormone de la minéralisation osseuse • L’os est un important réservoir de calcium et phosphate qui permet d’amortir les variations de la calcémie • L’os est vivant ! Le remodelage osseux est permanent, finement régulé par plusieurs hormones et cytokines 13
