III – EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE A

EXPLORATION DU METABOLISME
PHOSPHOCALCIQUE
I – INTRODUCTION
Dans tissus vivants
Ca2+
Phosphates
 Ions interdépendants : tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite
Ca3(PO4)23,Ca(OH)2
 Régulation autonome
 Fonctions diverses
- Ca2+ : conduction nerveuse, contraction musculaire,
coagulation, perméabilité des membranes, activités enzymatiques,
messager hormonal.
- P : échanges énergétiques, activités enzymatiques,
équilibre acido-basique (tampon intracellulaire).
- sels phosphocalciques : fonctions mécaniques dans le
squelette.
II – RAPPELS METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
1) Besoins
Ca
- adulte
- enfant de plus de 10 ans
P
900 ±100 mg
1200 mg
800 mg
1000 mg
Carence en Ca chez les jeunes filles.
2) Apports
= alimentation
Ca
Produits laitiers (70%)
Fromages
Eaux de boisson
Poissons, légumes, fruits secs
P
Viandes
Poissons
Jaunes d’oeufs
Fromages
3) Absorption
 Ca : environ 30% sous forme Ca2+
jonction
diffusion passive paracellulaire
intestin grêle
(duodénum, jéjunum)
diffusion active transcellulaire
Absorption paracellulaire Absorption transcellulaire
Canaux calciques
calcitriol
+
Calbindine,
calmoduline
Surface basolatérale
Ca2+
ATPase
Lumière
intestinale
Na+
Ca2+
vaisseau
- si apports élevés : absorption par voie passive mais inhibition voie active (
PTH et calcitriol )
- si apports faibles : voie passive  Ca2+ sanguin  stimulation voie
active ( PTH et calcitriol).
Absorption augmentée par :
- calcitriol = principal régulateur de l’absorption intestinale du Ca
- PTH dont synthèse dépend de la Ca2+
- stéroïdes sexuels
- hormone de croissance (GH)
- pH acide (solubilisation des sels calciques)
Absorption diminuée par :
- cortisol (activité anti-vitamine D)
- anions (oxalates, phytates)
complexes insolubles)
- pH alcalin
solubilité de Ca par formation de
P
diffusion passive : gradient de concentration
intestin grêle : 80%
(duodénum, jéjunum, iléon)
diffusion active (cotransporteur Na+/HPO42-)
stimulation par le calcitriol
Facteurs intervenant sur l’absorption
 Ca et Mg
 calcitriol
l’absorption
l’absorption
3) Répartition dans l’organisme
Milieux
Ca
P
Os
99%
85%
Intracellulaire
14%(Pi)
1%
Extracellulaire
1% (Pi)
A - Les os
= assure stockage et régulation des taux sérique de Ca et P.
Fraction minérale ou inorganique du tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite
Ca3(PO4)23,Ca(OH)2, carbonate d’apatite Ca3(PO4)23,CaCO3 + fibres de
collagène
Ca et P échangeable
et P
résorption osseuse = ostéolyse = libère Ca
accrétion ou minéralisation osseuse =
ostéogénèse = fixe les minéraux
Ostéolyse liée à l’activité des ostéoclastes permettant :
- la libération d’hydroxyproline = constituant du collagène, de
pyridinoline et désoxypyridinoline = pontages inter- ou intra-monomères du
collagène,
- la synthèse de phosphatase tartrate résistante
Favorisée par PTH
Ostéogénèse liée à l’activité des ostéoblastes permettant :
- la biosynthèse du collagène et de l’ostéocalcine
- la synthèse des phosphatases alcalines
Favorisée par Vitamine D et calcitonine
B – Le sang
Ca : Plasma : 2,15 - 2,55 mmol/l sous différentes formes
 Calcium diffusible et ultrafiltrable (60%):
50% forme libre ionisée (actif) = Ca2+
5% forme complexée = Ca3(PO4)2
 Calcium non ultrafiltrable = Ca lié aux protéines 40%
(surtout à l’albumine) = réserve mobilisable en fonction du pH
pH acide = rupture liaison
Ca2+ = seul échangeable = 1,10 à 1,30 mmol/l
GR = 3 à 4 mol/l
Variations de la calcémie en fonction :
- du taux de protéines:
Si hypoalbuminémie 
Ca lié aux protéines sans
modification du calcium ionisé.
 fausse hypocalcémie avec hypoalbuminémie
Correction par la formule:
Calcémiecorrigée = calcémie totalemesuré+(40- alb) x 0.025
- du pH:
les variations aigues du pH  modifications du Ca 2+ sans
changement de la calcémie totale.
Acidose aigue:
l’albumine.
Alcalose aigue:
Ca 2+ par relargage du calcium lié à
Ca 2+ par fixation du calcium à l’albumine
P différentes formes :
 70% = phosphate organique (phospholipides, phosphoprotéines)
 30% Pi = 0,80 à 1,50 mmol/l = HPO42- = 80%
H2PO4- = 20%
PO43- = traces
Mouvements du calcium dans l’organisme
10 g
9,8 g
1 Kg
200 mg
Pas de mouvement directs du P entre les compartiments
Si
apports  transfert tissu osseux vers cellules des tissus mous
4) Excrétion rénale
Rôle régulateur de l’homéostasie phosphocalcique à court terme
 Le Ca
- filtration : Ca2+
- réabsorption = 96 à 99% : mécanisme passif lié à la réabsorption
de Na+ et H2O
Calciurie = 2 à 7 mmol/24h
Facteurs influençant la réabsorption tubulaire du Ca
Stimulation
Inhibition
- PTH
- Hypermagnésémie
- Calcitonine
- Acidose métabolique
- Diurétiques thiazidiques
- Diurétiques osmotiques
(mannitol)
- ADH
- Insuline
- Glucagon
- Hyperhydratation extracellulaire
- Déshydratation extracellulaire
 Le P
 filtration : Pi
 réabsorption : 90% = transfert actif (cotransporteur Na+/HPO42énergisé par Na+/K+ ATPase
Phosphaturie : 15 à 30 mmol/24h
Taux de réabsorption tubulaire maximum de P = 0,80 à 0,95
facteurs
le TRP
- PTH
- Acidose métabolique aigue
- Corticoïdes
- Calcitonine
le TRP
- calcitriol
- hormones de croissance
- hormones thyroïdiennes
III – REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
Prépro-PTH =115AA
1) PTH
Sécrétion : glandes parathyroides Pro-PTH = 90
N-terminal
PTH = 84
C-terminal
Hormone de régulation de la calcémie :
récepteur CaSR sur la mb des cellules parathyroïdiennes
-
hypercalcémie  CaSR activé  dégradation PTH et sécrétion PTH inactive
-
hypocalcémie  CaSR inactivé  sécrétion PTH intacte
Action cellulaire sur des récepteurs de surface ( PT G)  activation de
l’adénylate cyclase (production d’AMPc) et de la phospholipase C (synthèse de
diacylglycérol et d’inositol triphosphate)
 cibles :
- os : action ostéolytique (activation des ostéoclastes)
- reins :
réabsorption tubulaire Ca2+
réabsorption tubulaire PO43-
activité 1-hydroxylase  synthèse calcitriol (
Hypercalcémiante et hypophosphorémiante
absorption intestinale)
2) Le calcitriol = 1,25-diOH cholécalciférol = vit D3
Indispensable pour Ca dans fluides extracellulaires et minéralisation
os
Origine : - exogène (jaunes d’œufs, poissons, lait)
- endogène : 7-déhydrocholestérol
UV
cholécalciférol
25-hydroxylase
PTH
hypocalcémie
hypophosphorémie
Prolactine
+
+
+
+
+
foie
25-OH cholécalciférol
1-hydroxylase
-
reins
1,25-diOH cholécalciférol
Cibles :
H. De croissance
- intestin :
calmoduline)
absorption Ca et P (activation synthèse calbindine et
- os : stimule les ostéoclastes et les ostéoblates favorisant la synthèse
d’ostéocalcine et la minéralisation osseuse
- reins : réabsorption Ca et P
Hypercalcémiante et hyperphosphorémiante
3) Calcitonine
Sécrétion par les cellules parafolliculaires de la thyroïde
Cibles :
- os :  se fixe sur les ostéoblastes, les active ainsi que l’accrétion
du calcium (calcification) = stimule l’ostéogénèse
 se fixe sur des récepteurs spécifiques de la membrane des
ostéoclastes  synthèse d’AMPc inhibant les actions destructrices
- reins :
réabsorption Ca et P
Hypocalcémiante et hypophosphorémiante
Régulation de la calcémie et de la phosphatémie par les hormones calciotropes
intestin
Absorption Ca et P
os
rein
+
calcitriol
+
Libération Ca et P
+
1-OHase
Réabsorption Ca
+
-
-
Réabsorption P
PTH
Si Ca2+
Si Pi
parathyroïdes


sécrétion PTH
sécrétion calcitriol
III – EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
A – Explorations biologiques de première intention
Sérum : - Ca = 2,15 à 2,55 mmol/l
- P = 0,8 à 1,5 mmol/l
- TRP = 100 x (1- Cl P/Cl crea) = 0,80 à 0,95
- PAL = 30 à 130 UI/l
Urines : - Ca = 2 à 7 mmol/24h
- P = 15 à 30 mmol/24h
B - Explorations biologiques de deuxième intention
Sérum : - Ca2+, PTH, vitamine D, calcitonine
- marqueurs de la formation osseuse : ostéocalcine, PAL
osseuse, sous-produits de la synthèse collagénique = peptides
d’extension C- et N- terminaux du procollagène de type I (PICP et
PINP)
- marqueurs de la résorption osseuse : posphatase acide
tartrate résistante, fragments peptidiques des extrémités C- et Nterminales des molécules de collagène (CTX et NTX).
Urines : - AMPc (témoin indirect de l’activité de PTH)
- marqueurs de la résorption osseuse : produits de
dégradation du collagène = hydroxyproline et molécules de pontage
(PYR et DPD) C- et N-télopeptides (CTX et NTX).
C – Explorations fonctionnelles
-Test de charge à la PTH : réactivité des récepteurs à la PTH par le
dosage de l’AMPc
 Si réponse + = hypoparathyroïdie vraie
 Si réponse - = pseudohypoparathyroïdie
- Test de charge en Ca
- Scintigraphie osseuse
- Scintigraphie des parathyroïdes (recherche d’une tumeur)
IV – VARIATIONS PATHOLOGGIQUES
A – Variations de la calcémie
1) Hypercalcémies
Ca > 2,60 mmol/l avec taux de protides normal
Mécanismes :
-
absorption intestinale
-
réabsortion tubulaire
-
ostéolyse
Etiologies
 Hyperparathyroïdie primitive
= Production excessive et inappropriée de PTH
Pathologie féminine( 6 contre 1)
Le plus souvent asymptomatique
3ème pathologie endocrinienne ( après diabète et thyroïde).
80% cas adénome simple, 3% adénomes multiples, 15% hyperplasie
glandulaire, 2% carcinome
Diagnostic: biologique
Sérum : Hypercalcémie, hypophosphorémie
PTH très
Calcitriol
PAL
Urines : Hypercalciurie
Hyperphosphaturie
AMPc
Si doute test de charge calcique ( PTH reste élevée)
 Cancers
Localisés au squelette : myélome multiple ou métastases osseuses de
cancers primaires (sein, prostate)  ostéolyse
Diagnostic: biologique
Sérum : Hypercalcémie par ostéolyse locale ou sécrétion de « PTH
like ou rP related polypeptide» (cancers larynx, poumons, utérus,
rein)
PTH
Calcitriol
Urines : Hypercalciurie
 Autres causes
- Hypervitaminose D ( absorption intestinale de Ca)
- Sarcoïdose = maladie de système ( synthèse de calcitriol)
- hyperthyroïdie ( résorption osseuse)
- Immobilisation prolongée ( ostéogénèse)
Ca 2+ > 2.6 mmol/l
60%
élevée
basse
normale
40%
CaU
CaU
CaU N ou
Intoxication vit D
Cancers: 50%
Autres causes : 10%
2) Hypocalcémies
Ca < 2,10 mmol/l avec taux de protides normal
Mécanismes :
-
Sécrétion ou résistance des organes cibles de la PTH
- Déficit en vitamine D
- Résistance des organes cibles de la vitamine D
Etiologies
- Isuffisance parathyroidienne :
Diagnostic: biologique
-sérum : calcémie
phosphatémie
PTH
-Urines : calciurie
AMPc
PTH
- Origine non parathyroïdienne
 Résistance des cellules cibles à la PTH = pseudohypoparathyroïdie(os,
reins). PTH
 Déficit ou résistance à la vitamine D : rachitisme (enfant) ou ostéomalacie
(adulte)
 Perturbations du métabolisme de la vitamine D par :
- malabsorption
- absence d’hydroxylation hépatique ou rénale
- carence d’exposition au soleil
 IRC avec rétention P  hyperphosphatémie  hypocalcémie 
sécrétion PTH  synthèse calcitriol  absorption intestinale de
Ca  aggravation hypocalcémie
 Syndrome néphrotique : fuite vitamine D avec sa protéine de transport,
hypoprotidémie.
Ca < 2.1 mmol/l
Ca 2+ionisé < 1.1mmol/l
Origine extraparathyroïdienne
•Post chirurgicale++
• Fonctionnelle par
carence en Mg
• Idiopathique
B - Variations de la phosphorémie
1) Hyperphosphorémie : > 1,5 mmol/l (sans hémolyse)
Mécanismes :
-
DFG
-
réabsorption rénale
-
apports
Etiologies
-IR :
filtration glomérulaire
-Maladies endocriniennes : hypoparathyroïdie ( PTH)et diabètes graves
( consommation du P par défaut d’utilisation du glucose : oses
phosphates)
- Affections diverses : fractures multiples, intoxication par vitamine D.
Hyperphosphorémie > 1,5 mmol /L
Clairance créatinine
normale
Diminuée
Filtration glomérulaire
Augmentation
réabsorption tubulaire
IR
calcémie
normale
diminué
Calcémie
Hypoparathyroidie PTH
Surcharge exogène:
Apports oraux ou IV
de P.
Laxatifs riche en P
Surtout qd IR
associée
Surcharge
endogène:
Sd lyse tumorale
Hémolyse aigue
rhabdomyolyse
2 – Hypophosphorémies
Phosphorémie < 0,8 mmol/l
Mécanismes :
-
réabsorption tubulaire
-
absorption intestinale
Etiologies
- Hyperparathyroïdie :
PTH 
réabsorption tubulaire de P
- Déficit en vitamine D : origine nutritionnelle, entéropathie avec
atrophie de la muqueuse intestinale (hypovitaminose D), rachitisme
vitamino-résistant (résistance périphérique des organes cibles de la
vitamine D)
-Syndrome de Fanconi ou diabète phosphoglucoaminé (défaut de
réabsorption Pi, Glu, AA, HCO3-).
Hypophosphorémie < 0,8 mmol /l
phosphaturie
augmentée
diminuée
Origine extrarénale
Perte rénale
• Insuffisance d’apport
calcémie
augmentée
HPT primitive
• Carence en vit D
normale
Tubulopathie:
sd fanconi
• Chélateurs du P
• Transfert P ds milieu intracellulaire:
•Perf de glucose de nutrition
parentérale
•Insulinothérapie
•Alcalose respiratoire aigue
VI – Perturbations métaboliques de l’os
A – Ostéomalacie
= défaut de minéralisation du tissu ostéoïde;
Etiologie = carence en vitamine D.
Biologie
-Hypocalcémie associée ou non à une hypophosphorémie
- Hypocalciurie associée ou non à une hypophosphaturie
-PAL et ostéocalcine
B- Ostéoporose
= involution progressive de l’os (partie osseuse et minérale)
Etiologies :
-Ménaupose (cessation de sécrétion des oestrogènes)
- apports calciques et de la synthèse du calcitriol chez les sujets âgés
- maladie de Cushing (hypersécrétion de cortisol et traitement prolongé
par les corticoïdes)
- immobilisation prolongée
Biologie
Sérum : calcémie souvent normale
Urines : calciurie
hydroxyproline, CTX et NTX, PYR et DPD
C – Maladie de Paget
= remodelage osseux excessif
Biologie
Sérum :
PAL
PAL osseuse
PIPC et PINP
Urines :
hydroxyproline
NTX