Efficacité de l`interleukine-2 en association dans la restauration

Efficacité de l'interleukine-2 en association dans la restauration immune
Revue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites
n°75 - juin 1999
VIH - CYTOKINES
Efficacité de l'interleukine-2 en association
dans la restauration immune
Guido Poli
San Raffaele Scientific Institut (Milan)
Comparison
of
subcutaneous
and
intravenous
interleukin-2
in
asymptomatic
HIV-1
infection: a
randomized
controlled
trial
Lévy Y.,
Capitant C.,
Houhou S.,
Carrière I.,
Viard J.-P.,
Goujard C.,
Gastaut J.A.,
Oksenhendler
E., Boumsell
L., Gomard E.,
Rabian C.,
Weiss L.,
Guillet J.-G.,
Delfraissy J.-
F., Aboulker J.-
P., Seligmann
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Efficacité de l'interleukine-2 en association dans la restauration immune
M. and the
ANRS 048
study group
The Lancet,
1999, 353,
1923-1929
Une étude française ouvre clairement la voix aux combinaisons
thérapeutiques associant antirétroviraux, IL-2 et
vaccinothérapie spécifique. Sans doute dans la perspective de
tester le concept de « fenêtre thérapeutique ».
Le recombinant interleukine-2 (IL-2) va bientôt être testé à
large échelle dans des essais cliniques de phase III tels que
SILCAAT pour son efficacité dans la protection des individus
vis-à-vis des conséquences ultimes de l'infection à VIH :
infections opportunistes, tumeurs ou décès. Cette
considération est renforcée par la récente étude coordonnée
par Yves Lévy et publiée dans le Lancet.
Quatre-vingt-quatorze personnes infectées par le VIH, naïves
de tout traitement antirétroviral, dont le nombre de cellules T
CD4+ était compris entre 250 et 550 cellules/mm3, ont été
randomisées dans trois bras contenant de l'IL-2 plus une
combinaison de 2 inhibiteurs de la transcriptase inverse
(AZT+ddI) et un bras contrôle recevant le traitement
antirétroviral seul (n=26).
L'IL-2 était injecté soit par voie intraveineuse en continu
(n=22), infusant 12 millions d'unités internationales par jour
(MUI) -voie classique d'administration de cette cytokine
décrite initialement par Kovacs et coll. (1)-, soit par voie sous-
cutanée (à la dose de 3 MIU/m2 deux fois par jour [n=24]),
soit sous une forme à diffusion lente, le polyéthylèneglycol
(PEG)/IL-2, donné par voie intraveineuse par bolus (n=22) à
la dose de 2 MIU/m2.
Tous ces patients ont reçu de l'IL-2 pendant 5 jours tous les 2
mois (1 cycle) pour un total de 7 cycles sur un suivi de 50
semaines. Les résultats de l'étude sont précis et très utiles
pour une utilisation future de l'IL-2 dans un contexte plus
large.
La voie sous-cutanée d'administration de l'IL-2 a montré des
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Efficacité de l'interleukine-2 en association dans la restauration immune
résultats quasi-identiques à ceux de la perfusion continue,
mais avec une toxicité réduite; de façon assez surprenante, le
PEG/IL-2 n'a pas montré d'effets synergiques ou
s'additionnant avec les antirétroviraux, par rapport au témoin,
avec comme seule exception une augmentation de
l'expression des CD25 (récepteurs de l'IL-2) sur les cellules T
CD4+ pour les trois groupes de patients traités à l'IL-2.
Ces résultats confirment et complètent ceux précédemment
obtenus, qui indiquaient que le caractère intermittent de
l'administration de cette cytokine est une composante
importante de l'expansion par l'IL-2 des lymphocytes T CD4+
chez les personnes infectées par le VIH. Un autre résultat
important de l'étude concerne l'absence d’impact de l’IL-2 sur
la charge virale plasmatique, qui est réduite de plus d'un log
en réponse au traitement antirétroviral, dans tous les bras de
l'essai; approximativement 50% des individus de chaque bras
ont une virémie plasmatique réduite à moins de 500 copies
d’ARN par ml. On peut cependant regretter l’absence
d'informations sur les données au-dessous de cette limite de
détection. Une augmentation modérée de l’ARN viral
plasmatique a été retrouvée pour environ 5% des cycles d'IL-
2 chez 12 des 68 individus recevant la cytokine, ce qui
correspond aux résultats originaux de Kovacs rapportant un
pic de virémie transitoire fréquent après le cycle de perfusion
(1).
Ces modestes perturbations du statut virologique peuvent ne
pas être observées chez les personnes recevant une thérapie
antirétrovirale très active (HAART) et, par conséquent, elles
peuvent refléter une relative inefficacité du régime antiviral
adopté ici, et n'incluant pas d'inhibiteur de protéase. Il faut
noter que les auteurs ont observé une corrélation positive
entre les modifications de la virémie et l'activité des
lymphocytes T VIH-cytotoxiques (CTL) (i.e. les CTL tendent
à disparaître quand la virémie devient indétectable et vice
versa) comme rapporté indépendamment (2), suggérant que
l'IL-2 peut également potentialiser la capacité du système
immunitaire à reconnaître et, éventuellement, à détruire les
cellules infectées si, malgré un traitement antiviral, elles
expriment des antigènes viraux.
La capacité de l'IL-2 d'activer l'expression du VIH in vivo, qui
a entraîné une critique justifiée contre son utilisation à grande
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échelle en dehors d'essais cliniques stricts, est en train de
s'inscrire dans une perpective plus positive.
Dans cette optique, des études récentes de Chun et coll. (3)
ont montré que l'IL-2 en complément d’une trithérapie
efficace au plan virologique (HAART) peut, à la différence
de l’HAART seul, induire une diminution significative du
nombre de lymphocytes T CD4+ mémoires infectés de façon
latente par le VIH. Notre laboratoire a également observé une
diminution de la charge virale d'ADN-VIH par administration
d'IL-2 en combinaison avec un traitement antirétroviral dans
un essai récemment terminé sur 60 patients, essai similaire à
celui d'Yves Lévy et coll., mais incluant des personnes ayant
déjà reçu des antirétroviraux (G. Vallanti et coll., soumis).
Finalement, l'article de Lévy couvre de façon remarquable
l'analyse in vitro et in vivo des paramètres immunologiques,
incluant les variations dans les cellules T mémoires et naïves,
les cellules T, les réponses aux antigènes de rappel, le profil
des immunoglobulines après la vaccination contre S.
pneumoniae, l'expression de CD38 et CD28 sur les cellules T
CD8+ et les réponses lymphoprolifératives aux mitogènes.
De plus, tous ces résultats mettent l'accent sur la supériorité
d'un traitement intermittent à l'IL-2 (en sous-cutané ou en
intraveineux continu) qui potentialise la réponse immune chez
les personnes infectées. Il faut cependant souligner que le
bras contrôle de cette étude ne bénéficiait pas de HAART,
traitement connu pour avoir un impact substantiel sur la
restauration immunitaire (4), et que l'effet très net de l'IL-2
peut être surestimé en comparaison avec ceux observés dans
notre étude. Enfin, l'analyse des cellules T mémoires/naïves
est basée ici sur l'expression du phénotype CD45 (RA vs RO,
respectivement) en absence d'analyses particulières de
l'expression des CD6 2L (qui marquent les cellules T
réellement naïves [4]).
En conclusion, cette étude importante souligne que l'addition
de combinaisons antirétrovirales —pas nécessairement
HAART— avec de l'IL-2 administré par voie sous-cutanée
peut être envisagée comme le traitement à long terme de
personnes infectées par le VIH. - Guido Poli
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Efficacité de l'interleukine-2 en association dans la restauration immune
1 - Kovacs JA, Baseler M, Dewar RJ et al.
" Incresases in CD4+ T lymphocytes with intermittent courses of
interleukin-2 in patients with HIV infection. A preliminary study "
N Engl J Med, 1995, 332, 567-575
2 - Dalod M, Harzic M, Pellegrin I et al.
" Evolution of cytotoxic T lymphocyte responses to HIV-1 in patients
with symptomatic primary infection receiving antiretroviral triple
therapy "
J Infect Dis, 1998, 178, 61-69
3 - Chun T-W, Engel D, Mizell SB et al.
" Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected, resting CD4+ T
cells in HIV-1 infected patients receiving highly active anti-retroviral
therapy "
Nature Medicine, 1999, 5, 651-65
4 - Autran B, Carcelain G, Li TS et al.
" Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell
homeostasis and function in advanced HIV disease "
Science, 1997, 277, 112-116
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