Restauration de la production d`interleukine 2 après trithérapie
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Restauration de la production d'interleukine 2 après trithérapie Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n°88 - décembre 2000 VIH-CYTOKINES Restauration de la production d'interleukine 2 après trithérapie Denis David Unité d'immunogénétique cellulaire, Institut Pasteur (Paris) Jacques Thèze Unité d'immunogénétique cellulaire, Institut Pasteur (Paris) Restauration of normal Interleukin-2 production by CD4+T cells of HIH-infected patients after 9 months of highly active antiretroviral therapie Weiss L.,Ancuta P.,Girard P.M.,Bouhlal H.,Roux A.,Cavaillon N.H.,Kazatchkine M.D. The journal of Infectious Diseases, 1999,180,4,1057-63 Une combinaison de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et d'un inhibiteur de la protéase peut aboutir en cas de réussite immunovirologique, après neuf mois de traitement, à une restauration de la production endogène d'interleukine 2. Une des premières anomalies immunologiques mises en évidence dans l'infection par le VIH a été la diminution de la production d'interleukine 2 (IL-2). L'IL-2 est produite très majoritairement par les lymphocytes T CD4 ; son rôle principal est d'entraîner l'expansion des lymphocytes T stimulés par http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/88_1259.htm (1 sur 4) [11/04/2003 12:56:45] Restauration de la production d'interleukine 2 après trithérapie l'antigène. Elle stimule également d'autres fonctions effectrices du système immunitaire : activité cytotoxique (spécifique et non spécifique), production d'Ig par les lymphocytes B activés, activité antimicrobienne des monocytes. Le déficit en IL-2 dans l'infection par le VIH est constamment retrouvé dans les différentes études ; il ne s'explique pas seulement par la diminution du taux de lymphocytes T CD4 en périphérie mais également par des dysfonctionnements dans la biologie cellulaire de ces cellules. Vu le rôle pivot de l'IL-2 dans l'obtention d'une réponse immunitaire d'intensité satisfaisante, son déficit joue donc certainement un rôle important dans l'immunodéficience induite par le VIH. La publication du JID présente le suivi sur un an par l'équipe de Laurence Weiss (Hôpital Broussais, Paris) d'un groupe de 15 patients bénéficiant d'une trithérapie comprenant d4T, 3TC et indinavir. Au début du traitement, ces patients asymptomatiques et naïfs de tout inhibiteur de la protéase (IP) présentaient un taux moyen de CD4 de 288/mm3 et une charge virale plasmatique (CVP) supérieure à 20 000 copies par ml. Ils avaient déjà reçu des analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse. Pour ce groupe de patients, la trithérapie donne de bons résultats sur le plan de la CVP et du taux de lymphocytes T CD4. En effet, la CVP est indétectable (seuil à 500 copies) après 8 semaines de traitement. Elle le reste sur toute la durée de l'étude, à l'exception de 2 patients qui ont une CVP détectable à 9 mois. Le taux de lymphocytes T CD4 s'élève constamment : après 12 mois, il atteint 526 cellules par mm3 à la moyenne, soit une augmentation de plus de 80 %. Parallèlement, il a été noté une augmentation du pourcentage de lymphocytes CD4+, ainsi qu'une augmentation du rapport CD4/CD8. C'est dans ce contexte que les auteurs ont analysé la production d'interleukine 2. La technique utilisée (cytométrie en flux) permet de dénombrer les lymphocytes T CD4 qui sécrètent cette cytokine. A l'introduction de la trithérapie, la production d'IL-2 par les cellules des patients est plus faible que celle obtenue avec un groupe de 12 sujets contrôles (adultes, non infectés par le VIH, en bonne santé). En moyenne, 43 % des lymphocytes T CD4 sécrètent de l'IL-2, contre 67 % pour les contrôles, soit un abaissement de 35 %. La production d'IL-2 est ensuite mesurée régulièrement. Alors que les 6 premiers mois ne montrent pas de variation significative, le nombre de lymphocytes T CD4 sécrétant de l'IL-2 augmente ensuite de façon tout à fait substantielle. De manière plus remarquable, les derniers points de mesure (après 9 mois de traitement) montrent une production d'IL-2 comparable à celle obtenue dans le groupe des 12 sujets http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/88_1259.htm (2 sur 4) [11/04/2003 12:56:45] Restauration de la production d'interleukine 2 après trithérapie contrôles (57 et 67 % respectivement). A la fin de l'étude (après 1 an de trithérapie), 13 des 15 patients ont une production d'IL-2 normale. Il est à noter que l'un des 2 patients avec une production sous-optimale est l'un des 2 patients qui n'a pas toujours eu une CVP indétectable durant l'étude. Quelques autres études se sont intéressées à la production d'IL-2 sous trithérapie avec des techniques similaires. L'équipe de Rui Victorino à Lisbonne a également mis en évidence une augmentation de la proportion de lymphocytes T CD4 synthétisant de l'IL-2 après un an de trithérapie1. On ne peut malheureusement pas parler dans cette étude de restauration car on ne connaît pas les valeurs normales des sujets contrôles. Par contre, cette étude montre de manière intéressante que l'augmentation de la production d'IL-2 a lieu uniquement pour les patients contrôlant parfaitement leur CVP. Cette augmentation est alors de 25 % environ, une valeur de même ordre de grandeur que celle de l'étude de Laurence Weiss (35 % environ). L'équipe de Marie-Lise Gougeon, à l'Institut Pasteur, a elle aussi noté une augmentation de la production d'IL-2 sous trithérapie (Ledru E et coll., travaux soumis à publication). De plus, ces auteurs ont différencié les lymphocytes T CD4 de phénotype mémoire (CD45RO) et les lymphocytes T CD4 naïfs (CD45RA, CD62L). En opérant cette distinction, il apparaît un phénomène intéressant : l'augmentation de la production d'IL-2 est très majoritairement le fait des lymphocytes T CD4 mémoires, alors que le pourcentage de lymphocytes T CD4 naïfs sécrétant de l'IL-2 n'augmente pas après un an de traitement. Cette précision supplémentaire pourrait ne pas être négligeable à long terme puisque l'espoir d'un système immunitaire capable de répondre complètement à de nouvelles infections repose sur une fonctionnalité des cellules naïves qui soit la meilleure possible. Parallèlement à la production d'IL-2, nous nous étions pour notre part intéressés à la capacité fonctionnelle des différentes populations périphériques à répondre à l'IL-2, ainsi qu'à leur niveau d'expression du récepteur de l'IL-22. En ce qui concerne les lymphocytes T CD4, l'expression des trois chaînes du récepteur à l'IL-2 est comparable entre des patients sous trithérapie (et avec un contrôle de la CVP) et des patients non traités par IP (et présentant une CVP élevée). Par contre, cette étude nous a montré que les patients sous trithérapie présentent des lymphocytes T CD4 capables de répondre très correctement à l'IL-2, alors que cette réactivité n'est pas détectée chez les patients sans trithérapie. En conclusion, il apparaît donc qu'un traitement combiné incluant un IP entraîne une restauration de la production d'IL-2 http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/88_1259.htm (3 sur 4) [11/04/2003 12:56:45] Restauration de la production d'interleukine 2 après trithérapie par les lymphocytes T CD4, ainsi qu'une meilleure capacité de ces cellules à répondre à l'IL-2, si la charge virale est bien contrôlée. Cette double conséquence de la trithérapie au niveau de l'IL-2 (production plus importante, cellules cibles plus réactives) contribue certainement a un meilleur fonctionnement du système immunitaire des patients traités par trithérapie. Comme le souligne Laurence Weiss, seule l'immunothérapie par IL-2 permet une augmentation suffisamment élevée du taux de lymphocytes T CD4 pour obtenir une restauration du rapport CD4/CD8 ; ceci a d'ailleurs été montré par l'étude de l'ANRS dirigée par Yves Lévy et dont les résultats ont été publiés récemment3. L'IL-2 étant le principal facteur de croissance des lymphocytes T CD4, cela signifie-t-il que l'IL-2 endogène, même si sa production a été restaurée et ses cellules cibles réactivées, n'est pas suffisante pour aboutir à une population normale de lymphocytes T CD4 sous trithérapie ? La comparaison de la fonctionnalité, en particulier à ce niveau crucial du système de l'IL-2, de lymphocytes T CD4 issus soit de patients traités par trithérapie, soit de patients sous immunothérapie par IL-2, pourra nous aider à répondre à cette question dont le but est de mieux définir les conditions de l'obtention d'une restauration satisfaisante de l'immunité des patients. 1 - Sousa AE, Chaves AF, Doroana M et al. " Kinetics of the changes of lymphocytes subsets defined by cytokine production at single cell level during highly active antiretroviral therapy for Hiv-1 infection " J Immunol, 1999, 162, 3718-26 2 - David D, Bani L, Moreau JL et al. " Regulatory dysfunction of the Interleukin-2 receptor during HIV infection and the impact of triple combination therapy " PNAS USA, 1998, 95, 11348-53 3 - Lévy Y, Capitant C, Houhou S et al. " Comparison of subcutaneous and intravenous interleukin-2 in asymptomatic HIV-1 infection : a randomised controlled trial " Lancet, 1999, 353, 1923-9 http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/88_1259.htm (4 sur 4) [11/04/2003 12:56:45]
