Restauration de la production d`interleukine 2 après trithérapie

Revue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites
n°88 - décembre 2000
VIH-CYTOKINES
Restauration de la production d'interleukine
2 après trithérapie
Denis David
Unité d'immunogénétique cellulaire, Institut Pasteur (Paris)
Jacques Thèze
Unité d'immunogénétique cellulaire, Institut Pasteur (Paris)
Restauration of
normal
Interleukin-2
production by
CD4+T cells of
HIH-infected
patients after 9
months of highly
active
antiretroviral
therapie
Weiss L.,Ancuta
P.,Girard
P.M.,Bouhlal
H.,Roux
A.,Cavaillon
N.H.,Kazatchkine
M.D.
The journal of
Infectious Diseases,
1999,180,4,1057-63
Une combinaison de deux inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse et d'un inhibiteur de la protéase peut
aboutir en cas de réussite immunovirologique, après neuf mois
de traitement, à une restauration de la production endogène
d'interleukine 2.
Une des premières anomalies immunologiques mises en
évidence dans l'infection par le VIH a été la diminution de la
production d'interleukine 2 (IL-2). L'IL-2 est produite très
majoritairement par les lymphocytes T CD4 ; son rôle principal
est d'entraîner l'expansion des lymphocytes T stimulés par
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l'antigène. Elle stimule également d'autres fonctions effectrices
du système immunitaire : activité cytotoxique (spécifique et non
spécifique), production d'Ig par les lymphocytes B activés,
activité antimicrobienne des monocytes. Le déficit en IL-2 dans
l'infection par le VIH est constamment retrouvé dans les
différentes études ; il ne s'explique pas seulement par la
diminution du taux de lymphocytes T CD4 en périphérie mais
également par des dysfonctionnements dans la biologie
cellulaire de ces cellules. Vu le rôle pivot de l'IL-2 dans
l'obtention d'une réponse immunitaire d'intensité satisfaisante,
son déficit joue donc certainement un rôle important dans
l'immunodéficience induite par le VIH.
La publication du JID présente le suivi sur un an par l'équipe de
Laurence Weiss (Hôpital Broussais, Paris) d'un groupe de 15
patients bénéficiant d'une trithérapie comprenant d4T, 3TC et
indinavir. Au début du traitement, ces patients asymptomatiques
et naïfs de tout inhibiteur de la protéase (IP) présentaient un taux
moyen de CD4 de 288/mm3 et une charge virale plasmatique
(CVP) supérieure à 20 000 copies par ml. Ils avaient déjà reçu
des analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Pour ce groupe de patients, la trithérapie donne de bons résultats
sur le plan de la CVP et du taux de lymphocytes T CD4. En
effet, la CVP est indétectable (seuil à 500 copies) après 8
semaines de traitement. Elle le reste sur toute la durée de l'étude,
à l'exception de 2 patients qui ont une CVP détectable à 9 mois.
Le taux de lymphocytes T CD4 s'élève constamment : après 12
mois, il atteint 526 cellules par mm3 à la moyenne, soit une
augmentation de plus de 80 %. Parallèlement, il a été noté une
augmentation du pourcentage de lymphocytes CD4+, ainsi
qu'une augmentation du rapport CD4/CD8.
C'est dans ce contexte que les auteurs ont analysé la production
d'interleukine 2. La technique utilisée (cytométrie en flux)
permet de dénombrer les lymphocytes T CD4 qui sécrètent cette
cytokine. A l'introduction de la trithérapie, la production d'IL-2
par les cellules des patients est plus faible que celle obtenue avec
un groupe de 12 sujets contrôles (adultes, non infectés par le
VIH, en bonne santé). En moyenne, 43 % des lymphocytes T
CD4 sécrètent de l'IL-2, contre 67 % pour les contrôles, soit un
abaissement de 35 %. La production d'IL-2 est ensuite mesurée
régulièrement. Alors que les 6 premiers mois ne montrent pas de
variation significative, le nombre de lymphocytes T CD4
sécrétant de l'IL-2 augmente ensuite de façon tout à fait
substantielle.
De manière plus remarquable, les derniers points de mesure
(après 9 mois de traitement) montrent une production d'IL-2
comparable à celle obtenue dans le groupe des 12 sujets
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contrôles (57 et 67 % respectivement). A la fin de l'étude (après
1 an de trithérapie), 13 des 15 patients ont une production d'IL-2
normale. Il est à noter que l'un des 2 patients avec une
production sous-optimale est l'un des 2 patients qui n'a pas
toujours eu une CVP indétectable durant l'étude.
Quelques autres études se sont intéressées à la production d'IL-2
sous trithérapie avec des techniques similaires. L'équipe de Rui
Victorino à Lisbonne a également mis en évidence une
augmentation de la proportion de lymphocytes T CD4
synthétisant de l'IL-2 après un an de trithérapie1. On ne peut
malheureusement pas parler dans cette étude de restauration car
on ne connaît pas les valeurs normales des sujets contrôles. Par
contre, cette étude montre de manière intéressante que
l'augmentation de la production d'IL-2 a lieu uniquement pour
les patients contrôlant parfaitement leur CVP. Cette
augmentation est alors de 25 % environ, une valeur de même
ordre de grandeur que celle de l'étude de Laurence Weiss (35 %
environ).
L'équipe de Marie-Lise Gougeon, à l'Institut Pasteur, a elle aussi
noté une augmentation de la production d'IL-2 sous trithérapie
(Ledru E et coll., travaux soumis à publication). De plus, ces
auteurs ont différencié les lymphocytes T CD4 de phénotype
mémoire (CD45RO) et les lymphocytes T CD4 naïfs (CD45RA,
CD62L). En opérant cette distinction, il apparaît un phénomène
intéressant : l'augmentation de la production d'IL-2 est très
majoritairement le fait des lymphocytes T CD4 mémoires, alors
que le pourcentage de lymphocytes T CD4 naïfs sécrétant de
l'IL-2 n'augmente pas après un an de traitement. Cette précision
supplémentaire pourrait ne pas être négligeable à long terme
puisque l'espoir d'un système immunitaire capable de répondre
complètement à de nouvelles infections repose sur une
fonctionnalité des cellules naïves qui soit la meilleure possible.
Parallèlement à la production d'IL-2, nous nous étions pour notre
part intéressés à la capacité fonctionnelle des différentes
populations périphériques à répondre à l'IL-2, ainsi qu'à leur
niveau d'expression du récepteur de l'IL-22. En ce qui concerne
les lymphocytes T CD4, l'expression des trois chaînes du
récepteur à l'IL-2 est comparable entre des patients sous
trithérapie (et avec un contrôle de la CVP) et des patients non
traités par IP (et présentant une CVP élevée). Par contre, cette
étude nous a montré que les patients sous trithérapie présentent
des lymphocytes T CD4 capables de répondre très correctement
à l'IL-2, alors que cette réactivité n'est pas détectée chez les
patients sans trithérapie.
En conclusion, il apparaît donc qu'un traitement combiné
incluant un IP entraîne une restauration de la production d'IL-2
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par les lymphocytes T CD4, ainsi qu'une meilleure capacité de
ces cellules à répondre à l'IL-2, si la charge virale est bien
contrôlée. Cette double conséquence de la trithérapie au niveau
de l'IL-2 (production plus importante, cellules cibles plus
réactives) contribue certainement a un meilleur fonctionnement
du système immunitaire des patients traités par trithérapie.
Comme le souligne Laurence Weiss, seule l'immunothérapie par
IL-2 permet une augmentation suffisamment élevée du taux de
lymphocytes T CD4 pour obtenir une restauration du rapport
CD4/CD8 ; ceci a d'ailleurs été montré par l'étude de l'ANRS
dirigée par Yves Lévy et dont les résultats ont été publiés
récemment3. L'IL-2 étant le principal facteur de croissance des
lymphocytes T CD4, cela signifie-t-il que l'IL-2 endogène,
même si sa production a été restaurée et ses cellules cibles
réactivées, n'est pas suffisante pour aboutir à une population
normale de lymphocytes T CD4 sous trithérapie ? La
comparaison de la fonctionnalité, en particulier à ce niveau
crucial du système de l'IL-2, de lymphocytes T CD4 issus soit de
patients traités par trithérapie, soit de patients sous
immunothérapie par IL-2, pourra nous aider à répondre à cette
question dont le but est de mieux définir les conditions de
l'obtention d'une restauration satisfaisante de l'immunité des
patients.
1 - Sousa AE, Chaves AF, Doroana M et al. " Kinetics of the changes of
lymphocytes subsets defined by cytokine production at single cell level
during highly active antiretroviral therapy for Hiv-1 infection "
J Immunol, 1999, 162, 3718-26
2 - David D, Bani L, Moreau JL et al. " Regulatory dysfunction of the
Interleukin-2 receptor during HIV infection and the impact of triple
combination therapy " PNAS USA, 1998, 95, 11348-53
3 - Lévy Y, Capitant C, Houhou S et al. " Comparison of subcutaneous and
intravenous interleukin-2 in asymptomatic HIV-1 infection : a randomised
controlled trial " Lancet, 1999, 353, 1923-9
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