Apport de l’imagerie nucléaire pour la prise en charge du cancer de la prostate métastatique J.N. Talbot, F. Montravers, K. Kerrou, V. Huchet, L. Michaud, S. Balogova, V. Nataf M A Médecine Nucléaire, Hôpital Tenon AP-HP & UPMC, Paris R P A n io t a t n e s é Pr EN Imagerie nucléaire et cancer de la prostate • Indications potentielles de l’imagerie nucléaire – Diagnostic et stadification . Guidage de la biopsie diagnostique en particulier en cas d’élévation de concentration circulante de PSA et de biopsies au hasard négatives . Stadification initiale – Détection et restadification des récidives . Restadification d’une récidive démontrée ou très probable . Localisation de récidives occultes (PSA en augmentation) : 40% des patients après traitement radical M A R P - Evaluation thérapeutique (chirurgie, radiothérapie, curiethérapie, A n thermoablation, traitement hormonal, chimiothérapie des it o formes a évaluation hormonorésistantes …) : recherche de maladie résiduelle, t n e de la réponse au traitement . s é Pr EN Gamma-caméra pour la scintigraphie du squelette é r P n e s n it o ta M A R P A EN Scintigraphie et TEMP/TDM é r P n e s n it o ta M A R P A EN Machine TEP/TDM é r P n e s n it o ta M A R P A 5 EN Radiopharmaceutique le plus utilisé en TEP M A [18-F]-FLUORO-2-DESOXYGLUCOSE ou FDG R AP n it o a t n e s é Pr EN TEP au FDG et CANCER de la PROSTATE Faible sensibilité pour: détection de la lésion primitive (Liu, Urology 2001: 23/24 faux négatifs, 1 faible +) et faux + en cas de prostatite extension ganglionnaire régionale extension métastatique osseuse et ganglionnaire : Sensibilité < scintigraphie osseuse (Yeh, Nucl Med Biol 1996; Schreve, Radiology 1996) recherche de récidive: performances équivalentes à celles de la TDM (Seltzer, J Urol 1999: 30 % exactitude ) EN M? A Mais le FDG apporte-t-il une information complémentaire R P Différenciation entre les lésions osseuses « actives »Aet n « quiescentes » (Morris, Urology 2002) it o a t Corrélé à l ’agressivité, à la prolifération cellulaire n e s é Pr TEP/TDM du squelette : Fluorure (18F) Na • AMM en oncologie (2008 revue en 2011) : recherche de métastases osseuses en cas de cancer prouvé de l’adulte • Principe – Accumulation dans l’os cortical – Visualisation de la réaction à la métastase osseuse – Foyers d’hyperfixation non-spécifiques : arthrose, trauma… • Avantages sur la scintigraphie osseuse – Imagerie en coupe tomographique du corps entier EN M A – Meilleur rapport signal/bruit, au bout de 45 min seulement R P – Quantification A n – Apport de la TDM io t a t – Irradiation comparable voire inférieure en s é Pr Cas clinique : apport de la TEP/TDM au F Na • Mr M. , adk prostatique opéré • Elévation du PSA à 8,74 ng/mL • Scintigraphie osseuse pour recherche de récidive osseuse é r P n e s n it o ta M A R P A EN Foyer punctiforme de l’arc postérieur de la 11éme côte gauche Absence d’autre anomalie é r P n e s n it o ta M A R P A EN TEP au F Na n it o a t n e Conséquence : décision de chimiothérapie s é Pr M A R P A EN Traceurs TEP du métabolisme lipidique é r P n e s n it o ta M A R P A EN La choline (11C) et la fluorocholine (18F) sont des traceurs de la choline, un composant lipidique de la membrane cellulaire. Elles s’accumulent dans certains cancers à temps de doublement lent, en particulier le cancer de la prostate et ses métastases. é r P n e s n it o ta M A R P A EN TEP à la fluorocholine (18F) ou FCH • Synthèse des phospholipides (membranes cellulaires) • Cancer de la prostate : – Cellules riches en métabolites de la choline (Ackerstaff, Cancer res 2001) – Concentration en métabolites de la choline corrélée à EN la prolifération cellulaire (Swanson, Magn Reson Med 2003A)M R P A n o i t • Excrétion urinaire faible a t n e s é Pr TEP à la fluorocholine (18F) • Excrétion urinaire faible • Accumulation rapide • Stable au cours du temps cancer prostate Sutinen, EJNM 2004 on é r P n e s i t ta M A R P A EN Protocole d’examen TEP/TDM à la fluorocholine (18F) Acquisition dynamique Injection FCH 4 MBq / kg TDM + Acquisition corps entier Prostatectomie / RT + Curage FCH 8 x 1 pas de 1 min centré sur le pelvis (pour la prostate) = 8 min n e s n it o ta 10 pas de 3 minutes é r P M A R P A EN Biodistribution normale de la fluorocholine (18F) Glandes salivaires Estomac Foie Pancréas Cortex rénaux Élimination urinaire é r P n e s n it o ta M A R P A EN Comparaison FDG et FCH FDG FCh Patient de 70 ans, stadification d’un adénocarcinome prostatique à haut risque métastatique (Gleason 8, PSA 24 ng/mL) é r P n e s n it o ta M A R P A EN FCH POUR DETECTER LE CANCER PRIMITIF Faibles effectifs et résultats souvent discordants – Schmid, Radiology 2006: • 8 pts, • Etalon de vérité (EDV) : prostatectomie • concordance 1/8, probables FP 2/8 – Kwee, JNM 2006: 15 pts, meilleure spécificité sur images tardives (dual time) – Kwee, Mol Imaging 2008: • 15 pts, 90 sextants • SUVmax. Etalon de vérité (EDV) : prostatectomie • Chez 13 patients, le sextant avec le plus fort SUVmax correspondait EN à la plus grande lésion, mais faux – dans d’autres sextants M A – Igerc, EJNMMI 2008 : R P . 20 patients, identification des lésions malignes chez 5, les images A au temps tardif n’aident pas on • n i t ta e FCH encore en évaluation, comparaison avec l’IRM desdiffusion ... é r P FCH pour la détection du cancer primitif é r P n e s n it o ta M A R P A EN INDICATIONS POTENTIELLES: STADIFICATION INITIALE Stadification locale: Atteinte capsulaire, vésicules séminales limitée par la résolution spatiale < IRM Stadification ganglionnaire: (Hacker, J.Urol 2006) 50% d ’atteintes ganglionnaires en dehors des régions ilio-obturatrices ? Élargissement du curage? N E Faux négatifs: micrométastases M A Extension à distance: (Langsteger, Sem. Nucl Med 2006) PR A n Atteinte ganglionnaire non-régionale io t ta Atteinte osseuse (lésion unique douteuse, n Paget) e s é r P Stadification initiale : FCH et invasion ganglionnaire Etude n Sensibilité Spécificité Poulsen, BJU 2010 25 100% 95% Beheshti, Radiology 2010 130 45% (> 5 mm: 66%) 96% Schiavina, Eur Urol 2008* 57 60% 98% De Jong, JNM 2003 67 80 % 96% Steuber, Eur J Cancer 2010, 20 pts, Se 0% mais ETHYLcholine • FCH > nomogrammes pour patients à risque n intermédiaire et élevé it o a t • Limite: micrométastases n e s é Pr M A R P A EN FCH et stadification initiale • Beheshti, Radiology 2010: « 18 Fcholine PET/CT in the preoperative staging of prostate cancer in patients with intermediate or high risk of extracapsular disease: a prospective study of 130 patients » • Foyer prostatique 100% • 40 patients N+: – 18 Fcholine + – 22 Fcholine – dont 10 gg < 2 mm, 3 gg 2-5 mm • 13 M+ (12 ht risque) • Impact 15% (Groupe Ht risque 20%) é r P n e s n it o ta M A R P A EN STADIFICATION INITIALE: ATTEINTE GANGLIONNAIRE é r P n e s n it o ta M A R P A EN Cancer de la prostate : stadification initiale par la TEP/TDM à la fluorocholine (18F) n o i Localisation intraprostatiqueat t n e s H 56 ans, PSA 24 ng/mL, Gleason 7 ré P M A R P A EN Détection des métastases osseuses Comparaison de la scintigraphie, la TEMP, la TEP et la TEP/TDM du squelette chez 44 patients à risque élevé de métastases Par patient Sensibilité Spécificité VPP VPN Scinti planaire 57% (35%) 57% (95%) 59% (89%) 55% (44%) Scinti planaire +TEMP 78% (39%) 67% (86%) 72% (75%) 74% (31%) TEP F Na 100% (48%) 62% (95%) 74% (92%) 100% (63%) M A R P TEP/TDM 100% (87%) 100% (100%) 100% (100%) 100% A(87%) n F Na it o a t n négatifs. Résultats douteux considérés positifs ; entre ( ) : considérés e Even-Sapir E, J Nucl Med 2006: 287rés P EN Détection des métastases osseuses en TEP/TDM par patient Sensibilité Spécificité Exactitude FCH 20/22=91% 16/18=89% 36/40=90% F Na 20/22=91% 15/18=83% 35/40=88% Test p>0.9 p>0.9 Langsteger W, QJNM 2011: 448-57 p>0.9 é r P n e s n it o ta M A R P A EN Détection des métastases osseuses en TEP/TDM par site FCH F Na test Sensibilité Examen initial 19/21= 91% Sensibi- Spécifilité cité Récidive Examen initial 42/47= 126/132= 89% 96% Spécificité Récidive Exactitude Examen initial 154/160= 145/153= 96% 95% Exactitude Récidive 17/21= 81% 42/47= 89% 145/160= 147/153= 91% 96% 187/207= 90% p=0.5 p>0.9 130/132= 99% p=0.3 p=0.03 * Langsteger W, QJNM 2011: 448-57 196/207= 95% N E p=0.8 p=0.08 M A R AP n it o a t n e s é Pr FCH et stadification initiale. Méta osseuse ? FCH TDM 73 ans, ADK prostate bilatéral Gleason 6 (3+3), N E PSA 8 ng/mL M A Scinti os : M+ ou Paget ? R Radiothérapie or hormonothérapie ? AP n e FCH + méta osseuse confirmée és Pr n it o ta FCH et stadification initiale – Autre patient FCH M A R P A Maladie de Paget confirmée n it o a t nTEP/TDM FCH fusion e s é Pr EN Spécificité de la TEP/TDM à la FCH Peuvent fixer la FCH : • Cancers : CHC, poumon, côlon, cerveau, ORL, œsophage, sein, ovaire, vessie…. • Tumeurs bénignes: adénome colique, HNF • Thyroïdite • Inflammation et infection (en particulier gg EN M A médiastinaux) PR é r P n e s n it o ta A Spécificité de la TEP/TDM à la FCH Cancer de la prostate Découverte fortuite d’un nodule EN M pulmonaire FCH+ A R Anapath: carcinome peu P différencié à grandes cellulesA é r P n e s n it o ta Récidive biologique de cancer de prostate et TEP à la fluorocholine (18F) é r P n e s n it o ta M A R P A EN DETECTION DES RECIDIVES • • • • • • • Schmid, Radiology 2005 – 9/9 FCH + (PSA = 14 ± 15 ng/mL) – Récidive locale = 4, métas gg = 5, métas os = 1 Heinisch, Mol Imaging Biol 2006 – 8/17 FCH + = 47% (PSA < 5 ng / mL) Cimitan, EJNMMI 2006 – 54/100 FCH + = 54% (PSA < 5 ng / mL) – FCH – : 89% PSA < 4, 87% Gleason initial <8 Husarik, EJNMMI 2008 - 57/68 FCH + = 84% et 71% si PSA < 2 ng/mL. Pelosi, Radiol Med 2008 - 24/56 FCH + = 43% et 20% si PSA < 1 ng/mL, 44% 1<PSA<5 EN M Steinert, Nuklearmedizin 2009 A R - FCH TEP/TDM 3 phases : 38/47 FCH + = 81%, et 31% si PSA < P2 A ng/mL. Temps tardif utile dans 10/47= 21% n o i t Wang, Radiother oncol 2009 a t - Détermination par FCH de la ré-irradiation des récidivesenlocales s é BTV > GTV r P • ADK prostate 1999 • Récidive locale 1ère min 3ème min EN M 5èmeAmin é r P n e s n it o ta R P A 7ème min RESTADIFICATION FCH : récidive dans un ganglion thoracique confirmé FDG FCH é r P n e s n it o ta M A R P A EN • ADK prostate Gleason 8 • Enantone 1995 –2000 • RTE en 2000 • Récidive biologique • FDG – IRM - é r P n e s n it o ta M A R P A EN • Prostatectomie 1998 • Récidive biologique • PSA = 9 ng/mL • Zoladex en cours é r P n e s n it o ta M A R P A EN RECHERCHE DE RECIDIVE Patient de 71 ans, prostatectomie en juillet 2005 (Gleason 7; pT2b N0 M0) Ré-ascension de la concentration sérique du PSA 4,1 ng/mL (juillet 07) Echographie pelvienne, TDM abdominopelvienne, scintigraphie du squelette: pas de signe de récidive 5 4 3 2 1 0 é r P n e s n it o ta M A R P A EN Detection rate of FCH PET/CT (n=305) 140 POS NEG 70 0 <1 <1.5 <2 <3 PSA ng/ml <4 >/=4 n e Dr M Cimitan, Aviano (Italie) és Pr n it o ta M A R P A EN 74 ans, ADK prostate traité par prostatectomie et radiothérapie. PSA modérement élevé (1,7 ng/mL puis 3,4 ng/mL 3 mois plus tard), mais pente élevée (6,5 ng/mL/an). FCH : ganglions juxta aortiques envahis. é r P n e s n it o ta M A R P A EN Influence du score de Gleason initial Positve FCH PET/CT vs Gleason score (n=172) 60 Gs<7. Gs=7 . Gs>7 . 30 0 <1 <1.5 <2 Dr M Cimitan, Aviano (Italie) <3 <4 PSA ng/ml s é Pr n o i >/=4t a t en M A R P A EN Récidive après prostatectomie et radiothérapie Métas osseuses (Dr M Cimitan, Aviano) PSA: 0,53 ng/mL, sG= 9 é r P n e s n it o ta M A R P A EN Récidive après prostatectomie et radiothérapie Métas gg (Dr M Cimitan, Aviano) PSA: 0,68 ng/mL, sG= 9 é r P n e s n it o ta M A R P A EN PHRC 2007, ETUDE ICHOROPRO : IMPACT DE LA TEP/TDM A LA FLUOROMETHYLCHOLINE-(18F) SUR LA PRISE EN CHARGE DE LA RECIDIVE BIOLOGIQUE OCCULTE DU CANCER DE LA PROSTATE. Centre coordonnateur : service de Médecine Nucléaire, Hôpital Tenon, AP-HP. M A Coordonnateur : Pr JN TALBOT, tél 01 56 01 67 98 PR A n Fax : 01 56 01 61 71 mel : [email protected] io t a t Autres Correspondants : Dr V Huchet, médecin nucléaire n e Dr V Nataf, radiopharmacien rés P EN Résultats • Taux de réponse au questionnaire : 177 sur 181 patients (98%) • Impact sur le diagnostic 106 cas (60%). • Dans 29 cas, la TEP/TDM FCH a induit un autre examen (invasif ou pas), sans impact sur le traitment du cancer de la prostate dans 9 case (mais utile chez 5 d’entre eux : découverte d’un second cancer du poumon ou du foie). • Changement de prise en charge chez 77 patients sans autre examen et chez 20 patients après un autre EN M examen induit. A R P A n • Taux de changement de prise en charge 97/177=55%: io t a t n e s é Pr Récidive locale & gg & os 1min 2min Impact: HT remplacée par IG-sIMRT. PSA 0,3 à 7 mois puis 0,55 à 14 mois EN Décision d’HT. M 4min 6min tt initial : prostX puis RT, PSA à TEP=2,7 8min n it o ta A R AP n e ICHOROPRO DI-03 s é Pr Récidive gg abdominale et thoracique tt initial : curage gg + RT + HT PSA fin tt =0,14 PSA à récidive = 4,9 PSA à TEP (1 mois après) = 6,9 IRM doute gg lomboaortique M A RT pelvienne remplacée R P par IMRT. A n PSA=3,8 à 6 mois puis o i 12,6 à 9 mois at t n e s é ICHOROPRO DI-16 r P EN Suivi : survie sans hormonothérapie Patient PSA at recurrence Location of recurrence on FCH PET/CT Time free of HT (months) 1 DI03 2.7 Presacral LN + 1st left rib 17 2 DI01 38 Peri-aortic LN 16.2 3 DI02 8.4 Iliac LN 13.6 4 DI05 1.9 Para-rectal LN - 5 DI09 3.9 Lateral-bladder LN - 6 DI16 4.9 Mediastinal and periaortic LN - 7 SH24 2.4 Para-rectal LN - 8 SH01 1.3 Lateral-bladder LN 19.6 9 SH18 1.4 Iliac LN + 6th left rib 7.1 10 DI07 8.9 Left lateral pelvic LN 17.8 é r P n e s n it o ta M A R P A EN Indications actuelles de l’AMM de la FCH (2010 révisées 2011) • Métastases osseuses du cancer de la prostate • Caractérisation des nodules hépatiques si FDG non concluant ou si chirurgie ou greffe prévue • Stadification du CHC bien différencié é r P n e s n it o ta M A R P A EN Evaluation thérapeutique : quels sont les examens de médecine nucléaire disponibles pour visualiser la réponse thérapeutique du cancer de la prostate ? é r P n e s n it o ta M A R P A EN La scintigraphie du squelette a été utilisée pour suivre la réponse du cancer de la prostate à un agent thérapeutique. Le phénomène d’embrasement (“bone flare” phenomenon) peut être observé au début d’un traitement efficace, en particulier hormonal Il consiste en l’augmentation en nombre et intensité des foyers osseux, car une recalcification se produit du fait de l’efficacité antitumorale du traitement Ce phénomène a même été proposé comme critère pour améliorer Se et Sp pour les petites métastases (sein Coleman REEJN M Nucl Med 1988; 29:1354 ; prostate Cook GJ . Eur J Nucl Med Mol Imaging. A R P 2011; 38: 7) A n Cependant, comme de nouveaux foyers peuvent aussiio at t apparaitre en cas de progression, ce phénomène entraîne un n se 4854) risque de confusion (Ryan CJ Clin Cancer Res. 2011;é17: Pr Cook GJ, Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011; 38: 7 é r P n e s n it o ta M A R P A EN Avec la scintigraphie du squelette, la réponse des métastases ne peut pas être considérée comme évaluable (au sens Recist ou OMS). Le Prostate Cancer Clinical Trials Working Group la recommande néanmoins pour l’évaluation de la réponse dans les essais thérapeutiques (Scher H, JCO 2008:1146) Aux USA, le NCCN recommande que les patients traités par abiratérone ou cabazitaxel et prednisone soient surveillés étroitement, en scinti du squelette pour la MN, à la recherche d’une progression (Mohler JL, J Natl Compr Cancer Netw. 2011). N E Des expériences de quantification de l’activité de réaction de l’os M A à la métastase en scintigraphie du squelette ont abouti à des R P A indices déterminés de façon automatique. n it o a t n e s é Pr Un des indices de fixation en scintigraphie du squelette Progiciel proposé par une firme é r P n e s n it o ta M A R P A EN L’intensité de fixation en TEP peut être quantifiée avec un approche en 3D (volume), plutôt qu’en 2D (projection planaire), ce qui laisse espérer une évaluation objective de la réponse des métastases, plus sensible et plus spécifique qu’en scintigraphie. Une étude préliminaire (5 patients) rapporte l’emploi de la TEP du squelette pour étudier la réponse à 223Ra (Alpharadin maintenant Xofigo), un radionucléide thérapeutique émetteur alpha (Cook EJNMMI Res 2011: 4). L’activité des foyers est quantifiée par le SUVmax sur N E 5 lésions. M A R P A Notre équipe travaille actuellement sur cette thématique. n io t a t n e s é Pr TEP du squelette et évaluation du 223 Ra Cook GJ, EJNMMI Res 2011: 4ré P n e s n it o ta M A R P A EN L’application la plus probable réside dans le suivi du traitement pour cancer non hormono dépendant (“résistant à la castration”). En plus de la chimiothérapie par les taxanes ou l’abiratérone, plusieurs thérapeutiques récentes sont proposées comme l’enzalutamide ou le sipuleucel-T ou denosumab. Dans cette indication, la FCH ou un traceur TEP spécifique aura l’avantage de pouvoir quantifier la réponse de toutes les locations, osseuses, ganglionnaires ou viscérales. é r P n e s n it o ta M A R P A EN Cancer hormonorésistant. Evaluation de la réponse initiale au docétaxel par TEP/TDM FCH n it o ta Avant toute chimiothérapie M A R P A n e s é Après 6 cycles de Pr docetaxel EN Suivi par TEP d’un adénocarcinome prostatique hormono résistant, grâce à plusieurs marqueurs EN 7/2/2010 FDG 10/2/2010 FCH Docetaxel 09/2009-04/2010 26/4/2010 FNa 17/9/2010 FNa 17/12/2010 FNa Mitoxantrone 07-11/2010 19/5/2011 FCH M A 25/8/2011 R P FCH A n o i Cabazitaxel at 06-08/2011 t nAbiratérone 08/2011 e s é Pr La TEP ou la scintigraphie avec des traceurs plus spécifiques é r P n e s n it o ta M A R P A EN La TEP ou la scintigraphie avec des traceurs plus spécifiques But : mettre en évidence le tissu cancéreux par la présence de cibles « spécifiques », et pas par son métabolisme. Parmi les nombreux traceurs proposés, citons : - les ligands des récepteurs de la testostérone - les ligands reconnaissant un antigène de membrane du tissu prostatique le PSMA, surexprimé par le tissu cancéreux. - Aux USA, le capromab pentetide (111In) (Prostacint®) est enregistré pour la tomoscintigraphie TEMP ; les images EN M A sont peu résolutives. R P - Des essais sont en cours en TEP avec des ligands du A n io PSMA marqués au 18F, au 68Ga, voire en scintigraphie t a t n 1404 en et TEMP/TDM à l’123I ou au 99mTc (étude MIP e s é stadification initiale des cancers haut risque). Pr TEP Fluorodéhydrotestostérone (18F) (FDHT) Larson S, J Nucl Med 2004; 45:366–373 FDHT FDG é r P n e s n it o ta M A R P A EN TEP DCFBC (18F) ligand du PSMA Cho SY, J Nucl Med. 2012;53(12):1883-91. sen A: méta oss B: méta gg. TEP 2h après injection ré P n it o ta M A R P A EN TEP avec le ligand du PSMA (68Ga) de Heidelberg Métastases ganglionnaires Métastases EN osseuse diffuses AM R P A n io t a t n e s 486-95. Afshar-Oromieh A, Eur J Nucl Med MI. 2013;40(4): é Pr TEP avec le ligand du PSMA (68Ga) de Heidelberg Afshar-Oromieh A, EJNMI 2014;41:11-20. 37 patients suspects de récidive. 56 lésions décelées chez 26 patients en TEP/TDM à la FCH contre 78 lésions chez 32 patients en TEP/TDM au PSMA (68Ga) EN Lésion pariétale et M lésions ganglionnaires RA FCH (18F) PSMA (68Ga) é r P n e s n it o ta AP TEP avec le ligand du PSMA (68Ga) de Heidelberg Afshar-Oromieh A, EJNMI 2014;41:11-20. Lésion hépatique et lésion ganglionnaire FCH (18F) PSMA (68Ga) é r P n e s n it o ta M A R P A EN TEP avec le ligand du PSMA (68Ga) de Heidelberg PSMA (68Ga) FCH (18F) EN Afshar-Oromieh A, EJNMI 2014;41:11-20. AM R P A Lésion du rachis n é r P n e s io t ta Les ligands du PSMA dans la radiothérapie vectorisée, avec le traceur diagnostique pour la sélection n e s n it o ta M A R P A EN Ici l’anticorps anti-PSMA huJ591(177Lu). Osborne JL Urol Oncol. 2013; 31:144 ré P