Gestion progressive du diabète: Quelle est la place des

Gestion progressive du diabète: Quelle est la place des agonistes des
récepteurs du GLP-1 dans le schéma de traitement?
Dr Michael A. Nauck, PhD: Bonjour et bienvenue dans le programme Gestion progressive du
diabète: Quelle est la place des analogues des récepteurs du GLP-1 dans le schéma de
traitement? Je suis Michael A. Nauck, Médecin, Ph.D., Professeur de médecine interne et Chef
du centre de prise en charge du diabète à Bad Lauterberg dans la région de Harz, Allemagne.
Pour ce programme, je suis accompagné du Dr Tina Vilsbøll, Docteur en Sciences Médicales,
Chef de recherche sur le diabète à l'hôpital Gentofte et à l'Université de Copenhague à
Copenhague, Danemark; Eleuterio Ferrannini, Médecin, Professeur et Chef de l’unité
métabolisme dans le service de médecine interne à l'Université de Pise à Pise, en Italie, et
Stephen C. Bain, Médecin, Membre de l’école Royale de Médecine, Professeur de Médecine
(diabétologie) à l’école de médecine de l'Université de Swansea à Swansea, Royaume-Uni.
Dr Nauck: Dans ce programme, nous allons discuter des différences cliniques existant entre les
glucagon-mimétiques, agonistes des récepteurs du peptide-1 (analogues du GLP-1) et les
autres possibilités de traitements antihyperglycémiants après l'échec de la metformine. Les
données les plus récentes montrent que les avantages cliniques des analogues du GLP-1 vont
au-delà du contrôle du glucose et ont des effets sur la masse corporelle et sur les marqueurs de
risque cardiovasculaire (CV). Ces données cliniques portent aussi sur les différents profils des
analogues du GLP-1 disponibles sur le marché ainsi que sur les populations de patients qui
pourraient bénéficier d'un traitement de leur diabète par analogues du GLP -1.
Ele, en 2012, l'Association Européenne pour l'étude du Diabète (EASD) et l'American Diabetes
Association (ADA) a publié une prise de position sur la gestion de l'hyperglycémie chez les
patients atteints de diabète de type 2 (DT2). Qu'est-ce que l'approche de soins centrée sur le
patient signifie pour vous?
Dr Eleuterio Ferrannini: Le comité, qui s'est réuni pour émettre cette prise de position, a
estimé, à l'unanimité, que l’époque d’une approche normative ou algorithmique du traitement
de l'hyperglycémie chez les personnes atteintes de DT2 est révolue. Il existe trop
d'antihyperglycémiants actuellement disponibles mais pas de données cliniques suffisantes en
ce qui concerne la supériorité d’une association de ces thérapies par rapport à une autre.
La prise de position a recommandé une approche centrée sur le patient pour le traitement de
l'hyperglycémie, ce qui signifie que le patient est au centre de la relation avec le praticien et que
le traitement est respectueux des préférences individuelles des patients, de ses besoins et de
ses valeurs. Elle s’assure que les valeurs du patient guident toutes les décisions cliniques.
L'obstacle majeur à la réalisation de tout objectif thérapeutique est la non-adhérence du patient
au traitement et l'inertie du médecin, qui toutes deux s’aggravent de façon exponentielle après
l'interaction initiale. En conciliant les préférences, les besoins et les valeurs du patient, ainsi que
les considérations cliniques du médecin, l'idée est que cette combinaison peut améliorer la
gestion globale du diabète de type 2.
Dr Nauck: Quelle est l'approche générale de la gestion de l'hyperglycémie décrite par cette
prise de position?
Dr Ferrannini: La prise de position, dans une certaine mesure, s'éloigne de l'hémoglobine
glycosylée (HbA1c) en tant que le seul critère de décision de choix par rapport au traitement, et
se dirige vers la prise en compte de multiples facteurs et dimensions.
Les facteurs qui, en plus de l'HbA1c, sont importants pour la gestion de l'hyperglycémie incluent
le phénotype clinique, la durée de la maladie, le degré de perte de la fonction des cellules bêta,
la présence de complications, l'environnement dans lequel le patient vit, les ressources qui sont
disponibles pour ce patient, le risque d'hypoglycémie ou d'autres effets indésirables, et enfin les
préférences du patient.
Dr Nauck: Y compris le degré de motivation du patient?
Dr Ferrannini: Oui, y compris le degré de motivation, qui doit généralement être déterminé lors
du premier contact avec le médecin. L’autre contrainte est le coût des médicaments parce que
les nouveaux médicaments sont plus chers que les médicaments plus anciens, mais si le coût
des médicaments ne doit pas être le seul critère directeur, il ne devrait pas être négligé non
plus.
Dr Nauck: Existe-il des preuves scientifiques à l'appui de ces recommandations?
Dr Ferrannini: Il existe un certain niveau de preuves scientifiques, mais il y a aussi l'espoir que
la prise en charge du patient devienne désormais moins algorithmique et plus entre les mains
du médecin.
Dr Nauck: Parfois, les médecins doivent recommander un traitement avec lequel ils ne sont
pas à l'aise, ce qui est difficile pour eux.
Dr Ferrannini: Oui, c'est difficile pour les médecins, mais la façon dont la prise de position est
rédigée permet aux médecins de trouver des trajectoires individuelles et de faire des choix avec
lesquels ils sont à l'aise, basés sur les caractéristiques individuelles des patients.
Dr Nauck: L'éventail des choix de traitement pour la prise en charge de l'hyperglycémie est
large. Comment choisissez-vous le bon médicament pour chaque patient?
Dr Ferrannini: En plus des facteurs que j'ai mentionnés précédemment, il existe d'autres
considérations comprenant l'âge du patient, l’ancienneté de son diabète et les différences
ethniques, raciales et sexuelles. Le poids corporel est un facteur important car la grande
majorité des patients diabétiques de type 2 sont obèses ou en surpoids, et ils continuent à
prendre du poids, surtout si certains traitements plutôt que d'autres sont choisis. En outre, la
présence d'une maladie rénale chronique et le risque cardiovasculaire doivent également être
évalués.
Dr Nauck: Permettez-moi de vous présenter le cas d’un patient. Il s'agit d'une patiente bien
réelle de notre unité ambulatoire. Quand nous l'avons vue la première fois, elle avait 47 ans et
présentait un diabète de type 2 depuis environ 13 ans. Elle mesure 158 cm et pesait 100 kg, ce
qui se traduisait par un indice de masse corporelle de 40,1 kg/m2. Elle était traitée par
metformine depuis longtemps. Il y avait des raisons d'intensifier le traitement, et son médecin a
essayé d'instaurer une insuline basale entre les repas. Mais après quelques injections, elle a
présenté une réaction au site d'injection et l'insuline basale a dû être arrêtée. Pour un temps
très court, elle a essayé d'ajouter d'autres agents oraux, y compris un sulfamide (SU) et un
inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).
A ce stade, elle ne présentait pas de complications diabétiques. Dans son historique-patient on
retrouve une thyroïdectomie pour laquelle elle reçoit maintenant la L-thyroxine de
remplacement. Elle a de l'hypertension artérielle. Sa tension artérielle relevée dans notre
service était de 170/100 mm Hg.
Son taux d'HbA1c à l'époque était de 9,2% avec taux élevé de triglycérides (309 mg / dL) et un
taux de cholestérol (HDL-C) relativement normal (55 mg / dL). Son taux estimé de filtration
glomérulaire était supérieur à 60 mL / min; sa créatinine sérique était de 0,8 mg / dL. Sa
concentration sérique du peptide-C était de 0,67 nmol / L et sa TSH était de 5,5 mU / L.
Son traitement, à cette époque, était composé de metformine 1000 mg deux fois par jour, d’un
inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) pour son hypertension: le lisinopril,
10 mg une fois par jour, et de L-thyroxine 125 mcg une fois par jour.
Stephen, que pouvez-vous nous dire au sujet des effets antihyperglycémiants des analogues
des récepteurs au GLP-1? Ceux-ci pourraient-ils être une option thérapeutique chez cette
patiente en particulier?
Dr Stephen C. Bain: Je pense que les analogues des récepteurs du GLP-1 seraient
certainement une option pour ce type de patiente. En outre, les lignes directrices de la dernière
conférence de consensus de l'ADA / EASD recommanderait précisément ce choix pour cette
patiente.
En termes d'efficacité antihyperglycémique, les analogues du GLP-1 apportent une baisse
significative du taux d'HbA1c, environ de 0,7% à 1,0% avec l'exénatide.
Dans l’étude clinique LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), le traitement par
liraglutide a également montré des réductions significatives de l'HbA1c. En fait, de plus grandes
améliorations du taux d'HbA1C ont été observées avec le liraglutide par rapport à celles
obtenues par les sulfamides, thiazolidinediones (TZD), ou l'insuline.
Les analogues du GLP-1 sont très efficaces en termes de réduction du glucose sanguin, et
possèdent, en outre, d'autres effets qui présentent des avantages certains.
Dr Nauck: C'est tout à fait remarquable. Un analogue du GLP-1 peut contrôler la glycémie
aussi bien que l'insuline.
Dr Bain: Plus récemment, l'efficacité des analogues du GLP-1 a été comparée à celle des
inhibiteurs de la DPP-4. L’analogue du GLP-1, le liraglutide, a apporté une plus grande
diminution de l'HbA1c par rapport à l’inhibiteur de la DPP-4 le plus couramment prescrit, la
sitagliptine. Les analogues du GLP-1 permettent une réduction du glucose sanguin quel que
soit le taux d'HbA1c de départ.
Dr Nauck: Cette même comparaison a également été réalisée avec l'exenatide à raison d’une
fois par semaine, et nous avons à nouveau constaté un avantage très clair par rapport au
traitement par la sitagliptine. Une perte de poids a même été constatée.
Dr Bain: Les analogues du GLP-1 sont également associés à un faible taux d'hypoglycémies.
En effet, les études suggèrent que les analogues du GLP-1 sont associés à des taux
d'hypoglycémies proches de ceux du placebo, donc, beaucoup moins importants que les taux
d'hypoglycémies associés aux sulfamides ou à l'insuline. Les hypoglycémies tendent seulement
à être un problème avec les analogues du GLP-1 que lorsque ceux-ci sont utilisés en
association avec un sulfamide.
Dr Nauck: Les analogues du GLP-1 ont reçu l’AMM pour une utilisation en association avec les
sulfamides dans les cas où il y a un taux plus élevé d'épisodes hypoglycémiques. A ma
connaissance, les analogues du GLP-1 ne préviennent pas l'hypoglycémie, ils ne la
déclenchent tout simplement pas. Les médecins et les patients doivent être prudents lors de
l'utilisation d'une combinaison d'agents qui a le potentiel de déclencher des épisodes
hypoglycémiques (Sulfamides plus agonistes du GLP-1).
Stephen, utilisez-vous l’association analogues du GLP-1 plus sulfamides?
Dr Bain: Oui, j'utilise l’association analogues du GLP-1 plus sulfamides. Les directives cliniques
en vigueur au Royaume-Uni, qui est l’endroit où je pratique, poussent grandement le clinicien à
utiliser les analogues du GLP-1 comme une option de traitement de troisième intention, en
association avec la metformine et un sulfamide. Quand un analogue du GLP-1 est ajouté à
l’association metformine plus sulfamide, nous réduisons la dose de sulfamide lors de l'initiation
du traitement et nous espérons être en mesure de retirer le sulfamide complètement.
Il est intéressant que vous ayez mentionné la possibilité de protéger les patients de
l'hypoglycémie. Il y a une théorie émergeante, au niveau de quelques études récentes portant
sur l’association de l'insuline avec les analogues du GLP-1, selon laquelle les analogues du
GLP-1 sembleraient protéger les patients contre l'hypoglycémie. Les taux d'hypoglycémies
observées avec l’association des analogues du GLP-1 et de l'insuline étaient, en fait, plus
faibles que ce que nous aurions pu le penser, étant donné le degré de contrôle glycémique. Il
s'agit d'un concept qui devrait être plus approfondi à l'avenir.
Dr Nauck: Tina, quelles données avons-nous en ce qui concerne les effets des analogues du
GLP-1 allant au-delà du contrôle glycémique?
Dr Tina Vilsbøll: Un grand nombre de données concernant les effets des analogues du GLP-1
dépassant les effets sur le contrôle glycémique, se développe. Nous savons que les récepteurs
du GLP-1 sont largement répandus dans tout le corps et que le phénotype de diabète de type 2
va bien au-delà d’une simple glycémie élevée. Les patients atteints de diabète de type 2
souffrent d'obésité. Lorsque les récepteurs du GLP-1 sont stimulés au niveau du système
nerveux central, les gens se sentent plus facilement repus et leur appétit est diminué. Par
conséquent, en plus du contrôle glycémique, les patients recevant des analogues du GLP-1
peuvent également perdre du poids.
Avec les sulfamides, les TZD et l'insuline, si l'HbA1c est réduite de 1%, le poids corporel
augmentera de 1-4 kg. Au contraire, avec l'administration d’analogues du GLP-1, l'HbA1c est
réduite sans augmentation concomitante du poids ou du nombre d’hypoglycémies.
Les réductions de poids semblent être plus prononcées avec la prise d’analogues du GLP-1 à
action prolongée.
La réduction du poids à la suite du traitement par analogues du GLP-1 est prolongée. Les
données actuelles suggèrent que la perte de masse corporelle peut être maintenue jusqu’à 1 à
2 ans après le début du traitement.
Dr Nauck: Est-ce que les effets bénéfiques des analogues du GLP-1 sont observés chez tous
les patients diabétiques de type 2 traités avec ces agents?
Dr Vilsbøll: Malheureusement, non. Les effets que nous voyons avec les analogues du GLP-1
sont dose-dépendants, de sorte que, plus la dose est élevée, plus l'effet est prononcé.
Dans l’absolu, Il n'est pas possible de prédire qui répondra à la thérapie par analogues du GLP1, mais il est raisonnable de tenter cette thérapie chez la plupart des patients. En règle
générale, les patients qui entament une thérapie plus tôt dans le cours de leur maladie et qui
ont un moindre taux d'HbA1c, répondront mieux au traitement. Chez les patients nonrépondants, il est important d'arrêter ce traitement.
Un autre effet extra-pancréatique très intéressant des analogues du GLP-1, est leur effet
potentiel sur le système cardiovasculaire. Des effets bénéfiques sur les marqueurs de maladie
cardiovasculaire, y compris le peptide natriurétique de type b, l’inhibiteur-1 de l’activateur du
plasminogéne (PAI-1), et la CRP hypersensible (CRPhs), ont été observés à la suite du
traitement par analogues du GLP-1. Ces résultats ne signifient pas que la maladie
cardiovasculaire est traitée, mais que ces effets favorables vont dans la bonne direction.
Nous avons effectué une méta-analyse récente qui montre une réduction de la PA systolique de
3-4 mm Hg avec l’administration des analogues du GLP-1.
Dr Nauck: Est-ce que la réduction de la PA était juste due à la perte de poids?
Dr Vilsbøll: Non, parce que les effets sur la PA peuvent être observés après environ deux
semaines de traitement à peine, soit beaucoup plus tôt que les répercussions sur le poids. Les
chercheurs ont émis l'hypothèse que les effets sur la pression artérielle peuvent être le résultat
de la vasodilatation et de l'effet natriurétique qui sont soutenus par la perte de poids. Les
patients diabétiques de type 2 avec les PA les plus élevées au départ, semblent tirer le plus
grand bénéfice des analogues du GLP-1.
Dr Nauck: Y a-t-il un risque que les patients ayant une PA normale ou basse deviennent
hypotendus?
Dr Vilsbøll: Lorsque vous examinez les données de la méta-analyse, vous constatez que la
Pression Artérielle des patients ayant une PA de départ de 120/80 mm Hg, reste inchangée ou
augmente légèrement.
Dr Nauck: Qu'est-ce qui se passe sur le plan clinique en ce qui concerne le risque
cardiovasculaire chez les patients traités par un analogue du GLP-1?
Dr Vilsbøll: Je n'ai pas la réponse dans l’immédiat. Plusieurs essais très importants sont
actuellement en cours pour aider à répondre à cette question. Les premières données devraient
être disponibles en 2014.
Dr Nauck: Stephen, est-ce que les analogues du GLP-1 sont sûrs à utiliser? Y a-t-il une
surveillance médicale spécifique nécessaire?
Dr Bain: Les effets à long terme sur la sécurité cardiovasculaire sont actuellement en cours de
détermination. Dans l'immédiat, en ce qui concerne profil de tolérance de ces médicaments, le
faible risque d'hypoglycémie a déjà été mentionné. Les effets secondaires gastro-intestinaux,
tels que les nausées, sont les plus courants. Les patients doivent être avertis qu'ils pourraient
se sentir nauséeux et/ou ballonnés quand ils commencent un traitement ; une faible proportion
de patients peut présenter des vomissements. Je trouve, dans ma propre pratique clinique, qu’il
est important de discuter de ces effets secondaires potentiels avec les patients, ceci augmente
l'acceptation du patient et sa tolérance. Les effets secondaires gastro-intestinaux sont
généralement transitoires et disparaissent au fil du temps. Une augmentation progressive de la
posologie peut aussi aider.
En ce qui concerne les autres risques, la pancréatite est un événement indésirable grave qui a
été rapporté dans un petit nombre de cas de patients prenant des analogues du GLP-1. Nous
savons que les gens atteints de DT2 ont un risque accru de développer une pancréatite, mais il
a été difficile de montrer une corrélation directe entre la prise d’analogues du GLP-1 et la
pancréatite.
Mon opinion personnelle est qu'il n'y a pas de risque de pancréatite chez les patients traités par
analogues du GLP-1, mais il y a eu un changement dans les mentions légales du produit
reconnaissant qu'il y a un problème. Fait intéressant, les analogues du GLP-1 ne sont pas
contre-indiqués chez les patients qui ont des antécédents de pancréatite, mais si un patient
développe des symptômes évocateurs de pancréatite, le médicament devrait être arrêté et le
patient soigneusement examiné. Si la pancréatite est confirmée, il faut veiller à ne pas
réintroduire le produit à l'avenir.
Les risques d’adénomes des cellules C thyroïdiennes sont confinés aux animaux. Il n'y a donc
pas de raison de vérifier régulièrement la calcitonine ou l'amylase/lipase chez les patients
traités avec des analogues du GLP-1.
Dr Nauck: Utiliseriez-vous un analogue du GLP-1 chez un patient qui a une prédisposition
génétique à développer un cancer de la thyroïde?
Dr Bain: Je pense que si vous vous trouvez face à un patient avec un syndrome endocrinien
rare ou ayant des antécédents familiaux de cancer de la thyroïde, alors vous devriez faire
preuve de prudence lors du démarrage de la thérapie par analogue du GLP-1. Toutefois, je
n’hésiterais pas à prescrire un analogue du GLP-1 chez un patient prenant une
hormonothérapie thyroïdienne substitutive, comme c'est le cas avec votre patiente.
Dr Nauck: Ele, comment adapteriez-vous le traitement antihyperglycémique dans le cas de ce
patient?
Dr Ferrannini: Votre patient est une femme relativement jeune, gravement obèse, hypertendue
et dyslipidémique, avec une dyslipidémie typique du DT2 (triglycérides élevées et un HDL-C
relativement faible). La metformine a échoué et elle ne tolère pas l'insuline. Elle semble être le
patient idéal à qui on peut offrir un analogue du GLP-1. Un analogue du GLP-1 peut réduire son
taux d'HbA1c sans causer un gain de poids supplémentaire et éventuellement induire même,
une certaine perte de poids, sans effets néfastes sur le profil lipidique. Un analogue du GLP-1
peut également aider à réduire sa PA, qui n'était pas bien contrôlée.
Dr Nauck: Chez les patients ayant une HbA1c élevée, est-il possible de combiner l'insuline
avec un analogue du GLP-1?
Dr Ferrannini: Il est possible d’associer l'insuline avec un analogue du GLP-1 de 2 façons
différentes. Tout d'abord, un analogue du GLP-1 peut être ajouté successivement à la thérapie
antihyperglycémique d'un patient qui prend déjà de l'insuline. Une étude récente a montré que
l'ajout d'exénatide à l'insuline glargine apportait un contrôle glycémique amélioré sans
hypoglycémie ou prise de poids.
Deuxièmement, l'insuline peut être ajoutée successivement à la thérapie antihyperglycémique
d'un patient prenant déjà un analogue du GLP-1. Une autre étude récente a rapporté que l'ajout
de l'insuline détémir au liraglutide fournit un bon contrôle glycémique, une perte de poids
durable, et de très rares épisodes hypoglycémiques.
Il existe de plus en plus de preuves que la présence d'un analogue du GLP-1 peut modérer ou
peut atténuer les effets néfastes de l'insuline (par exemple, le gain de poids et les
hypoglycémies) sans passer à côté de l'efficacité antihyperglycémique.
Dans les deux cas, il est raisonnable de combiner l'insuline et un analogue du GLP-1 chez les
patients nécessitant une intensification du traitement.
Dr Nauck: Tina, les analogues du GLP-1 sont-ils tous les même?
Dr Vilsbøll: Non, ils ne sont pas pareils. Il y a 2 analogues du GLP-1 qui sont largement
disponibles sur le marché, l'exénatide et le liraglutide. La structure de l'exénatide est basée sur
l'exendine-4, la salive du monstre de Gila, et la structure de liraglutide est basée sur le GLP-1
humain. L'exénatide est associée à un plus haut niveau d'immunogénicité. En plus de la
structure chimique, le profil pharmacocinétique de ces 2 agents est différent. L'exénatide est un
agent à courte durée d'action, sa demi-vie est d'environ 2,4 heures. Le liraglutide est un
analogue du GLP-1 à action prolongée; sa demi-vie est d'environ 13 heures.
Les produits ayant une longue demi-vie offrent un profil pharmacocinétique plus stable de sorte
que les fluctuations des concentrations de GLP-1 et par conséquent, les effets secondaires sont
réduits au minimum. L'incidence des nausées et des vomissements semble être plus faible avec
les analogues du GLP-1 à action prolongée.
Dans l'avenir, on peut s'attendre au développement d’analogues du GLP-1 ayant des demi-vies
encore plus longues et des effets encore plus prononcés sur l'HbA1c avec des effets
secondaires potentiellement plus rares.
Dr Nauck: Ele, comme vous l'avez suggéré, nous avons traité cette patiente avec un analogue
du GLP-1. Son taux d'HbA1c a baissé jusqu’à atteindre environ 7,0%, baisse qui a été
maintenue dans cette plage pendant environ 3 ans. En outre, elle a perdu 10 kg. Elle a été très
satisfaite de son traitement antihyperglycémique.
En résumé, les recommandations actuelles prônent une approche de la gestion de
l'hyperglycémie centrée sur le patient. Ceci est important à la fois en termes d'objectifs de
traitement et le choix thérapeutiques. Les analogues du GLP-1 ne réduisent pas seulement la
glycémie, mais ils favorisent aussi la perte de poids et ne sont pas associés avec des risques
d'hypoglycémie. Par ailleurs, Tina nous a parlé d'autres effets favorables sur les risques
cardiovasculaires, notamment une baisse substantielle de la pression artérielle.
D’un point de vue à la fois scientifique et à la fois orienté vers le patient, les analogues du GLP1 sont une classe thérapeutique utile à mettre en œuvre lorsque de la thérapie
antihyperglycémique doit être intensifiée. Des essais portant sur les effets cliniques
cardiovasculaires au long cours sont en train d’être conduits afin de prouver la sécurité des
analogues du GLP-1 à long terme et d’en démontrer les bénéfices potentiels chez les patients
diabétiques de type 2.
Tina, Ele, et Stephen, je vous remercie pour cette discussion.
Merci d’avoir regardé ce programme. Nous espérons que vous l’avez trouvé enrichissant, que
cette information vous assistera dans l’amélioration de la prise en charge de vos patients
diabétiques et vous aidera, en particulier, à considérer l’utilisation des analogues du GLP-1.