Le GLP-1 : de nouveaux traitements pour le diabète de type 2

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Orientations futures
Lorsque le GIP et le GLP-1 sont
inexistants ou inactifs, la libération
d'insuline est réduite et une hausse plus
marquée des taux de glycémie est donc
prévisible. Chez les personnes atteintes
de diabète de type 2, l'hormone GIP
n'agit plus sur la libération d'insuline
et/ou sur la glycémie. Les raisons exactes
sont inconnues.2
Par contre, le GLP-1 est capable de
normaliser les taux de glycémie chez les
personnes atteintes de diabète de type 2
via différents mécanismes :
la libération de l'insuline est stimulée
la libération de glucagon (une
hormone qui augmente la
concentration de glucose) est
supprimée
la vidange gastrique est freinée,
ralentissant ainsi l'entrée des
nutriments dans la circulation
l'appétit et l'apport calorique sont
réduits
la croissance des cellules bêta
productrices d'insuline est stimulée
dans le pancréas.3
Le diabète de type 2 est caractérisé par
une altération de la sécrétion d'insuline
induite par le glucose, la surproduction
de glucagon et une réduction modérée
des cellules bêta du pancréas
productrices d'insuline. L'insensibilité
à l'insuline (résistance à l'insuline) est
un autre problème souvent observé chez
les personnes atteintes de diabète de
type 2. Il n'est toutefois pas directement
lié aux effets du GLP-1. Néanmoins, le
GLP-1 pourrait constituer une réponse
thérapeutique à bon nombre de ces
problèmes. De nouveaux médicaments
exploitant les propriétés du GLP-1
sont donc en développement pour le
traitement des personnes atteintes de
diabète de type 2.
Le GLP-1 pourrait être la
réponse thérapeutique à
bon nombre de problèmes
médicaux rencontrés par les
personnes atteintes de
diabète de type 2.
Normalisation de la glycémie
Pendant le jeûne, les concentrations
de GLP-1 sont faibles.Avec les stimuli
alimentaires, comme des repas mixtes,
celles-ci augmentent de 3 à 10 fois. Des
concentrations plus élevées de GLP-1
peuvent normaliser la glycémie chez
des personnes atteintes de diabète
hyperglycémiques dans un délai de
3 à 4 heures. Il a été possible d'améliorer
le contrôle glycémique pendant des
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Nous supposons généralement que les altérations du taux de glycémie sont à
elles seules responsables des variations de la libération d'insuline dans le
système, comme par exemple en réaction à un repas. Toutefois, la libération
d'insuline par le pancréas est soutenue par des signaux du canal alimentaire
(intestin). Lorsque les aliments sont transportés de l'estomac vers le petit
intestin, à partir duquel le glucose, les graisses et les protéines sont absorbés
dans le sang, les hormones des intestins sont libérées dans la circulation. Près
de 50 % de l'insuline secrétée dans le sang en réaction à un repas standard
est diffusée uniquement à travers l'effet de ces hormones des intestins –
le GIP (gastric inhibitory polypeptide) et le GLP-1 (glucagon-like peptide 1).1
Andrea El-Ouaghlidi et Michael A Nauck nous informent de l'utilisation
potentielle de ces hormones comme nouveaux traitements prometteurs pour
la gestion du diabète de type 2.
Le GLP-1 : de nouveaux traitements
pour le diabète de type 2
`Andrea El-Ouaghlidi et Michael A Nauck
Juillet 2004 Volume 49 Numéro 2

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périodes allant jusqu'à 1 semaine avec
un GLP-1 intraveineux. De cette façon, la
glycémie s'est normalisée sous le seuil de
7,0 mmol/l ou 125 mg/dl chez la majorité
des personnes étudiées jusqu'ici,
indépendamment de l'état de leur
condition ou d'un éventuel traitement
antérieur contre le diabète.3
Aucun médicament commercialisé ou en
développement n'est aussi efficace pour
réduire la glycémie sans provoquer de
risque d'hypoglycémie. Le fait que la
sécrétion d'insuline et de glucagon
induite par le GLP-1 soit liée au glucose
garantit que, même si des concentrations
élevées de GLP-1 seules ne peuvent pas
stimuler la sécrétion d'insuline, elles ne
peuvent pas non plus interférer avec la
réaction contre-régulatrice de
l'organisme qui le protège de
l'hypoglycémie.
Limitations
Le GLP-1 est une protéine (hormone
peptide) qui, dans des circonstances
normales, est décomposée dans les
intestins lorsqu'elle est ingérée avec de la
nourriture. De plus, en quelques minutes,
elle est dégradée en composants inactifs
dans l'organisme par l'enzyme dipeptidyl
peptidase IV (DPP-4). Généralement,
dans la circulation, seulement 15 à 25 %
du GLP-1 secrété ou administré reste
dans une forme intacte, biologiquement
active. Par conséquent, il est impossible
d'administrer le GLP-1 sous forme de
comprimés ou même de traitement par
injection sous-cutanée à long terme.3
Dérivés du GLP-1
Cependant, le GLP-1 a été chimiquement
modifié de façon à assurer une action
prolongée après une injection sous-
cutanée unique. Cela résulte en des
molécules analogues du GLP-1 qui ont
des effets pharmacologiques similaires
mais ayant une période d'action plus
longue et une résistance à la dégradation
par le DPP-4. De tels dérivés du GLP-1
sont actuellement en développement
clinique.
Le GLP-1 a été modifié pour
produire des molécules
ayant des effets
pharmacologiques similaires
mais avec une période
d'action plus longue.
Une protéine liée au GLP-1 produite
naturellement a été découverte par
hasard dans la salive d'un lézard
américain : le monstre de Gila
(Heloderma suspectum). L'agent
produit synthétiquement, l'exénatide
(développé par Amylin Pharmaceuticals
et Eli Lilly & Co) a passé la phase 3
d'essais cliniques de façon concluante.
L'exénatide réduit de façon significative
les taux de glycémie postprandiale et
à jeun chez les personnes atteintes
de diabète de type 2.Après l'approbation
par les autorités sanitaires, l'exénatide
sera disponible aux Etats-Unis
après 2005.
Le liraglutide (Novo Nordisk), un GLP-1
modifié, est un autre agent artificiel
dérivé du GLP-1. Le liraglutide permet un
La résistance à l'insuline
(insensibilité à l'insuline) est une
réaction affaiblie aux effets de
l'insuline au niveau cellulaire. La
compensation de cet affaiblissement
conduit à des taux d'insuline élevés
dans le sang (hyperinsulinémie), mais
le diabète se développe lorsque cette
compensation est épuisée.
Une personne qui a des taux de
glycémie excessivement élevés est
qualifiée d'hyperglycémique.
Le monstre de Gila : l'exendin-4,
une substance similaire au GLP-1,
est obtenu à partir de la salive
de ce lézard.
Juillet 2004 Volume 49 Numéro 2
Orientations futures

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dosage journalier unique. Le traitement
des personnes atteintes de diabète de
type 2 avec du liraglutide pendant
plusieurs semaines réduit les taux de
HbA
1c
sans augmenter le poids. Le
liraglutide entrera bientôt dans la
dernière phase des essais cliniques
avant l'approbation aux Etats-Unis
et en Europe.
Un autre dérivé actuellement en
développement est le CJC-1131
(ConjuChem Inc). Celui-ci pourrait
offrir la possibilité d'un intervalle de
dosage d'environ 1 semaine. Des études
cliniques à plus long terme sont planifiées.
Améliorer le GLP-1 avec des
inhibiteurs d'enzyme
Inhiber l'action de l'enzyme DPP-4 peut
multiplier jusqu'à cinq fois le pourcentage
de GLP-1 biologiquement actif. Par
conséquent, les inhibiteurs de la DPP-4
peuvent améliorer l'activité de
production d'insuline des GLP-1 ou
GIP naturels de l'organisme. Puisque
ces inhibiteurs sont de petites
molécules, ils peuvent être administrés
sous la forme de comprimés, ce qui
serait un avantage par rapport aux
dérivés du GLP-1 qui doivent être
injectés. Les inhibiteurs de l'enzyme
DPP-4 n'inhibent pas exclusivement la
décomposition des GLP-1 et GIP, mais
également celle d'autres hormones ou
cytokines naturelles. Il reste à examiner
attentivement si cela peut entraîner
des effets secondaires chez les êtres
humains. Jusqu'à présent, aucune
complication grave n'a été observée.
Le médicament LAF237 (Novartis) est
l'inhibiteur de l'enzyme DPP-4 le plus
avancé en développement clinique.
Chez les personnes atteintes de diabète
de type 2, un traitement de 4 semaines
a réduit les taux de glycémie à jeun
et postprandiale, ainsi que les taux
d'hémoglobine glyquée (HbA
1c
).5
Le GLP-1 offre la
possibilité d'atteindre une
normalisation totale du
contrôle glycémique sans
risque d'hypoglycémie.
Avantages potentiels
La caractéristique la plus prometteuse
du GLP-1 est la possibilité d'atteindre
une normalisation totale du contrôle
glycémique sans risque d'hypoglycémie.
Des effets uniformes peuvent être
atteints via des schémas de dosage
standard. De plus, le GLP-1 entraîne
des pertes de poids modérées.4Les
effets secondaires, comme la nausée
et des vomissements en cas de
concentrations très élevées (au-delà
de 500 pmol/l), sont désagréables mais
pas dangereux. Le plus grand espoir,
toutefois, est la préservation ou même la
croissance de la masse des cellules bêta
productrices d'insuline et donc la
possibilité connexe d'arrêter la
progression du diabète de type 2.3
`Andrea El-Ouaghlidi et
Michael A Nauck
Andrea El-Ouaghlidi est médecin auprès du
Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Harz,
Allemagne. Elle est spécialisée en Médecine
interne et en particulier dans la prise en
charge des personnes atteintes de diabète.
Elle a participé à plusieurs projets de
recherche concentrés sur les effets
métaboliques des hormones incrétines et leur
utilisation potentielle en tant qu'agents
thérapeutiques.
Michael A Nauck est Directeur du
Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Harz,
Allemagne, un hôpital spécialisé pour les
personnes atteintes de diabète. Il suit depuis
1980 les progrès de la recherche dans la
régulation de la sécrétion d'insuline par les
hormones de l'intestin et a contribué à ce
développement à travers la réalisation
d'études cliniques dans ce domaine.
Références
1 Creutzfeldt W, Nauck M. Gut hormones and diabetes
mellitus. Diabetes Metab Rev 1992; 8: 149-77.
2 Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C, Holst JJ, Ebert R,
Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-
like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human
gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2
diabetes mellitus. J Clin Invest 1993; 91: 301-7.
3 Nauck MA, Meier JJ, Creutzfeldt W. Incretins and their
analogues as new antidiabetic drugs. Drug News
Perspect 2003; 16: 413-22.
4 Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of
6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic
control, insulin sensitivity, and beta-cell function in
type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002;
359: 824-30.
5 Åhren B, Simonsson E, Larsson H, Landin-Olsson M,
Torgeirsson H, Jansson PA, et al. Inhibition of
dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over
a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care
2002; 25: 869-75.
Tableau : Les effets du GLP-1
et de ses dérivés
Juillet 2004 Volume 49 Numéro 2
Orientations futures