Le GLP-1 : de nouveaux traitements pour le diabète de type 2

O r i e n t a t i o n s f u t u re s
Le GLP-1 : de nouveaux traitements
pour le diabète de type 2
` Andrea El-Ouaghlidi et Michael A Nauck
Nous supposons généralement que les altérations du taux de glycémie sont à
induite par le glucose, la surproduction
elles seules responsables des variations de la libération d'insuline dans le
de glucagon et une réduction modérée
système, comme par exemple en réaction à un repas. Toutefois, la libération
des cellules bêta du pancréas
productrices d'insuline. L'insensibilité
d'insuline par le pancréas est soutenue par des signaux du canal alimentaire
à l'insuline (résistance à l'insuline) est
(intestin). Lorsque les aliments sont transportés de l'estomac vers le petit
un autre problème souvent observé chez
intestin, à partir duquel le glucose, les graisses et les protéines sont absorbés
les personnes atteintes de diabète de
type 2. Il n'est toutefois pas directement
dans le sang, les hormones des intestins sont libérées dans la circulation. Près
lié aux effets du GLP-1. Néanmoins, le
de 50 % de l'insuline secrétée dans le sang en réaction à un repas standard
GLP-1 pourrait constituer une réponse
est diffusée uniquement à travers l'effet de ces hormones des intestins –
thérapeutique à bon nombre de ces
le GIP (gastric inhibitory polypeptide) et le GLP-1 (glucagon-like peptide 1).1
problèmes. De nouveaux médicaments
exploitant les propriétés du GLP-1
Andrea El-Ouaghlidi et Michael A Nauck nous informent de l'utilisation
sont donc en développement pour le
potentielle de ces hormones comme nouveaux traitements prometteurs pour
traitement des personnes atteintes de
la gestion du diabète de type 2.
diabète de type 2.
>>
Lorsque le GIP et le GLP-1 sont
Š la libération de glucagon (une
inexistants ou inactifs, la libération
hormone qui augmente la
d'insuline est réduite et une hausse plus
concentration de glucose) est
marquée des taux de glycémie est donc
supprimée
prévisible. Chez les personnes atteintes
de diabète de type 2, l'hormone GIP
n'agit plus sur la libération d'insuline
et/ou sur la glycémie. Les raisons exactes
sont
inconnues.2
Š la vidange gastrique est freinée,
( )
Le GLP-1 pourrait être la
réponse thérapeutique à
bon nombre de problèmes
médicaux rencontrés par les
personnes atteintes de
diabète de type 2.
Normalisation de la glycémie
ralentissant ainsi l'entrée des
Pendant le jeûne, les concentrations
nutriments dans la circulation
de GLP-1 sont faibles. Avec les stimuli
Š l'appétit et l'apport calorique sont
alimentaires, comme des repas mixtes,
celles-ci augmentent de 3 à 10 fois. Des
réduits
Š la croissance des cellules bêta
concentrations plus élevées de GLP-1
Par contre, le GLP-1 est capable de
productrices d'insuline est stimulée
peuvent normaliser la glycémie chez
normaliser les taux de glycémie chez les
dans le pancréas.3
des personnes atteintes de diabète
personnes atteintes de diabète de type 2
hyperglycémiques dans un délai de
via différents mécanismes :
Le diabète de type 2 est caractérisé par
3 à 4 heures. Il a été possible d'améliorer
Š la libération de l'insuline est stimulée
une altération de la sécrétion d'insuline
le contrôle glycémique pendant des
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Le monstre de Gila : l'exendin-4,
une substance similaire au GLP-1,
est obtenu à partir de la salive
de ce lézard.
périodes allant jusqu'à 1 semaine avec
un GLP-1 intraveineux. De cette façon, la
glycémie s'est normalisée sous le seuil de
7,0 mmol/l ou 125 mg/dl chez la majorité
des personnes étudiées jusqu'ici,
indépendamment de l'état de leur
condition ou d'un éventuel traitement
antérieur contre le diabète.3
l'organisme qui le protège de
sont actuellement en développement
l'hypoglycémie.
clinique.
Aucun médicament commercialisé ou en
( )
Le GLP-1 a été modifié pour
produire des molécules
ayant des effets
pharmacologiques similaires
mais avec une période
d'action plus longue.
développement n'est aussi efficace pour
Limitations
réduire la glycémie sans provoquer de
Le GLP-1 est une protéine (hormone
risque d'hypoglycémie. Le fait que la
peptide) qui, dans des circonstances
sécrétion d'insuline et de glucagon
normales, est décomposée dans les
induite par le GLP-1 soit liée au glucose
intestins lorsqu'elle est ingérée avec de la
garantit que, même si des concentrations
nourriture. De plus, en quelques minutes,
élevées de GLP-1 seules ne peuvent pas
elle est dégradée en composants inactifs
stimuler la sécrétion d'insuline, elles ne
dans l'organisme par l'enzyme dipeptidyl
Une protéine liée au GLP-1 produite
peuvent pas non plus interférer avec la
peptidase IV (DPP-4). Généralement,
naturellement a été découverte par
réaction contre-régulatrice de
dans la circulation, seulement 15 à 25 %
hasard dans la salive d'un lézard
du GLP-1 secrété ou administré reste
américain : le monstre de Gila
dans une forme intacte, biologiquement
(Heloderma suspectum). L'agent
La résistance à l'insuline
active. Par conséquent, il est impossible
produit synthétiquement, l'exénatide
(insensibilité à l'insuline) est une
d'administrer le GLP-1 sous forme de
(développé par Amylin Pharmaceuticals
réaction affaiblie aux effets de
comprimés ou même de traitement par
et Eli Lilly & Co) a passé la phase 3
l'insuline au niveau cellulaire. La
injection sous-cutanée à long terme.3
d'essais cliniques de façon concluante.
L'exénatide réduit de façon significative
compensation de cet affaiblissement
conduit à des taux d'insuline élevés
dans le sang (hyperinsulinémie), mais
le diabète se développe lorsque cette
compensation est épuisée.
Une personne qui a des taux de
Dérivés du GLP-1
les taux de glycémie postprandiale et
Cependant, le GLP-1 a été chimiquement
à jeun chez les personnes atteintes
modifié de façon à assurer une action
de diabète de type 2. Après l'approbation
prolongée après une injection sous-
par les autorités sanitaires, l'exénatide
cutanée unique. Cela résulte en des
sera disponible aux Etats-Unis
molécules analogues du GLP-1 qui ont
après 2005.
des effets pharmacologiques similaires
glycémie excessivement élevés est
mais ayant une période d'action plus
Le liraglutide (Novo Nordisk), un GLP-1
qualifiée d'hyperglycémique.
longue et une résistance à la dégradation
modifié, est un autre agent artificiel
par le DPP-4. De tels dérivés du GLP-1
dérivé du GLP-1. Le liraglutide permet un
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Tableau : Les effets du GLP-1
et de ses dérivés
peuvent améliorer l'activité de
de 500 pmol/l), sont désagréables mais
production d'insuline des GLP-1 ou
pas dangereux. Le plus grand espoir,
GIP naturels de l'organisme. Puisque
toutefois, est la préservation ou même la
ces inhibiteurs sont de petites
croissance de la masse des cellules bêta
molécules, ils peuvent être administrés
productrices d'insuline et donc la
sous la forme de comprimés, ce qui
possibilité connexe d'arrêter la
serait un avantage par rapport aux
progression du diabète de type 2.3
dérivés du GLP-1 qui doivent être
injectés. Les inhibiteurs de l'enzyme
DPP-4 n'inhibent pas exclusivement la
` Andrea El-Ouaghlidi et
décomposition des GLP-1 et GIP, mais
Michael A Nauck
également celle d'autres hormones ou
Andrea El-Ouaghlidi est médecin auprès du
cytokines naturelles. Il reste à examiner
Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Harz,
attentivement si cela peut entraîner
des effets secondaires chez les êtres
humains. Jusqu'à présent, aucune
complication grave n'a été observée.
Allemagne. Elle est spécialisée en Médecine
interne et en particulier dans la prise en
charge des personnes atteintes de diabète.
Elle a participé à plusieurs projets de
recherche concentrés sur les effets
métaboliques des hormones incrétines et leur
Le médicament LAF237 (Novartis) est
utilisation potentielle en tant qu'agents
l'inhibiteur de l'enzyme DPP-4 le plus
thérapeutiques.
avancé en développement clinique.
Chez les personnes atteintes de diabète
Michael A Nauck est Directeur du
dosage journalier unique. Le traitement
de type 2, un traitement de 4 semaines
Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Harz,
des personnes atteintes de diabète de
a réduit les taux de glycémie à jeun
Allemagne, un hôpital spécialisé pour les
type 2 avec du liraglutide pendant
et postprandiale, ainsi que les taux
personnes atteintes de diabète. Il suit depuis
plusieurs semaines réduit les taux de
d'hémoglobine glyquée (HbA1c).5
1980 les progrès de la recherche dans la
HbA1c sans augmenter le poids. Le
liraglutide entrera bientôt dans la
dernière phase des essais cliniques
avant l'approbation aux Etats-Unis
et en Europe.
Un autre dérivé actuellement en
( )
Le GLP-1 offre la
possibilité d'atteindre une
normalisation totale du
contrôle glycémique sans
risque d'hypoglycémie.
développement est le CJC-1131
Avantages potentiels
(ConjuChem Inc). Celui-ci pourrait
La caractéristique la plus prometteuse
offrir la possibilité d'un intervalle de
du GLP-1 est la possibilité d'atteindre
dosage d'environ 1 semaine. Des études
une normalisation totale du contrôle
cliniques à plus long terme sont planifiées.
glycémique sans risque d'hypoglycémie.
régulation de la sécrétion d'insuline par les
hormones de l'intestin et a contribué à ce
développement à travers la réalisation
d'études cliniques dans ce domaine.
Références
1
Creutzfeldt W, Nauck M. Gut hormones and diabetes
mellitus. Diabetes Metab Rev 1992; 8: 149-77.
2
Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C, Holst JJ, Ebert R,
Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagonlike peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human
gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2
diabetes mellitus. J Clin Invest 1993; 91: 301-7.
3
Nauck MA, Meier JJ, Creutzfeldt W. Incretins and their
analogues as new antidiabetic drugs. Drug News
Perspect 2003; 16: 413-22.
4
Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of
6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic
control, insulin sensitivity, and beta-cell function in
type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002;
359: 824-30.
5
Åhren B, Simonsson E, Larsson H, Landin-Olsson M,
Torgeirsson H, Jansson PA, et al. Inhibition of
dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over
a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care
2002; 25: 869-75.
Des effets uniformes peuvent être
Améliorer le GLP-1 avec des
inhibiteurs d'enzyme
atteints via des schémas de dosage
Inhiber l'action de l'enzyme DPP-4 peut
des pertes de poids modérées.4 Les
multiplier jusqu'à cinq fois le pourcentage
effets secondaires, comme la nausée
de GLP-1 biologiquement actif. Par
et des vomissements en cas de
conséquent, les inhibiteurs de la DPP-4
concentrations très élevées (au-delà
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standard. De plus, le GLP-1 entraîne
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