Les Antalgiques
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Les Antalgiques Pharmacologie Les antalgiques • Définition, Modes d’action – 1. Un analgésique supprime ou atténue la douleur par action périphérique et / ou centrale, sans provoquer une perte de conscience – 2. Trois moyens sont possibles : • Inhiber la production des substances algogènes • Renforcer le système de contrôle des afférences douloureuses, au niveau de la moelle, du tronc cérébral, de la région thalamo-hypothalamique • Modifier le psychisme BHE Centres supérieurs – Voies descendantes inhibitrices – + GABA Enk Stimulation nociceptive Faisceau spinothalamique NA/5-HT COX Recapture + Libération de molécules algogènes Enk Fibres nociceptives Aλ-C – – + – Sensation tactile Gate Control + Fibres tactiles Aα-Aß – Glutamate Substance P COX Prostaglandines Corne postérieure de la moelle épinière Classification des antalgiques • Sont répartis en deux groupes principaux – Antalgiques non opiacés • Aspirine • AINS • Paracétamol • Néfopam – Antalgiques opiacés • faibles : codéine, dextropropoxyphène, tramadol • forts :buprénorphine,nalbuphine, morphine, péthidine, fentanyl,hydromorphone,oxycodone Les antalgiques non opiacés • Ils ont en commun leur capacité d’inhiber la cyclo-oxygénase – Antalgique pur : la floctafénine, le néfopam – Antalgiques- antipyrétiques : • dérivés du para-aminophénol, le paracétamol – Antalgiques-Antipyrétiques-Anti-inflammatoires • Acide acétyl-salicylique ou aspirine • AINS Mécanismes de l’action centrale du paracétamol: quelles hypothèses? 1.Inhibition des cyclo-oxygénases (1) Acide arachidonique COX 2 e- PGH synthétase PGG2 POX PGH2 PARACETAMOL Prostaglandines • peroxydes présents dans les sites inflammatoires réduisent l’action inhibitrice du paracétamol vis-à-vis des COX • effet inhibiteur plus marqué vis-à-vis des COX centrales que périphériques in vivo Anderson BJ, Pediatric anesthesia, 2008 2- Action centrale via un mécanisme sérotoninergique • Réduction de l’effet antinociceptif du paracétamol après lésions des voies sérotoninergiques bulbo-spinales ou après inhibition de la synthèse de sérotonine • Inhibition de l’effet du paracétamol après administration intrathécale d ’antagonistes des récepteurs sérotoninergiques… 3. Activation indirecte des récepteurs cannabinoïdes CB1 Paracétamol Désacétylation / FOIE p-aminophénol Acide arachidonique Fatty Acid Amide Hydrolase / SNC N-arachydonoylphénolamine = AM404 Inhibition de la recapture cellulaire de l’anandamide (ligand endogène des récepteurs cannabinoïdes) et diminution de la dégradation de l’anandamide (par inhibition de la FAAH) ??? Renforcement de l’activation des voies sérotoninergiques bulbospinales Le Paracétamol • Pharmacocinétique – Faiblement lié aux protéines plasmatiques – Métabolisé par le foie en métabolites inactifs – Un métabolite mineur mais très actif (la Nacétyl-p-benzoquinone) toxicité hépatique et rénale à fortes doses. AINS Stimulus inflammatoire Stimulus physiologique Inhibition COX-2 inductible COX-1 constitutive TXA2 plaquettes (macrophages, autres cellules de l ’inflammation) PGI2 Endothéliums Muqueuse gastrique PGE2 Rein,... Fonctions physiologiques Effets indésirables des AINS Protéases PGs inflammatoires Autres médiateurs inflammat oires Inflammation Action Anti-inflammatoire Caractéristiques principales des deux isoformes cox-1 et cox-2 COX-1 COX-2 Régulation Constitutive Inductible Expression tissulaire Dans la plupart des tissus mais particulièrement dans : -muqueuse gastrique -plaquettes -rein •Expression dans les sites inflammatoires •Expression constitutive possible: - cerveau - rein - autres Rôle Régulation et homéostasie Inflammation Aspirine et AINS • Propriétés pharmacodynamiques - Antalgique - Antipyrétique. - Anti-inflammatoire (doses >3g/j) - Antiagréggant plaquettaire - Anti-Uricosurique (aspirine,phénylbutazone) Aspirine et AINS • Effets indésirables – Digestifs • Gastralgie, pyrosis, ballonnements, flatulence, nausées,vomissements • Ulcère, perforation digestive, hémorragie (0,5 à 3%) – Complications cutanéo-muqueuses • Manifestations mineures : urticaire, prurit, purpura… • Manifestations majeures : dermatoses bulleuses (Syndrome de Lyell, de Stevens Johnson) – Complications hématologiques • Troubles de l ’hémostase (aspirine) • Accidents cytotoxiques (pyrazolés) Aspirine et AINS • Effets indésirables – Complications rénales • Désordres électrolytiques : rétention sodée, hyperkaliémie • Insuffisance rénale : insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie intersticielle (rare), nécrose papillaire (exceptionnel) – Complications neurologiques • Céphalées, vertiges, acouphènes, pertes de connaissance, éblouissements (surtout avec indométacine) – Réactions d ’hypersensibilité • Rush cutané, urticaire, bronchospasme…choc anaphylactique AINS • Plusieurs AINS sont commercialisés comme antalgiques (et antipyrétiques) • Leur caractéristique commune est une restriction des doses unitaires et quotidiennes • Leur limitation posologique a pour conséquence une diminution du risque digestif et rénal • Ces médicaments restent des AINS avec les effets indésirables, interactions médicamenteuses et contreindications de leur classe. LES ANTI-COX-2 Le célécoxib (Célébrex®) – AMM « Soulagement des symptômes dans le traitement de l ’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylartrite ankylosante » Le rofécoxib (Vioxx®) – AMM « Soulagement des symptômes dans le traitement de l ’arthrose »Retiré du marché en 2005 Le parécoxib (Dynastat®) – AMM « Traitement à cours terme des douleurs postopératoires » Néfopam : Acupan® • Actions pharmacologiques – Mécanisme d’action mal connu – In vitro, sur des synaptosomes de rat, une inhibition de la recapture des catécholamines et de la sérotonine est évoquée. – Légère action anticholinergique et sympathomimétique • Contre-indications – Contre-indiqué chez l’enfant – Réduction de doses chez l’insuffisant hépatique • Effets indésirables – Nausées, vomissements, transpiration, sensations hébrieuses, vertige, bouche sèche, tachycardie, euphorie, convulsions. Les opioïdes • Mécanisme d’action – Fixation sur des récepteurs spécifiques liés à une proteine G – Ces récepteurs sont localisés essentiellement dans les régions cérébrales et médullaires impliquées dans la transmission et la modulation du message douloureux. – Il existe trois classes majeures de récepteurs opioïdes (µ,δ et κ). Ces 3 récepteurs ont été clonés. – Au niveau moléculaire, ils sont couplés à une proteine G, ont ainsi deux effets distincts sur les neurones : • Ils ferment les canaux du Ca diminuent la libération du neuromédiateur • Ils hyper-polarisent et de fait inhibent les neurones post-synaptiques en ouvrant les canaux du K+ ACTION ANTALGIQUE site d’action • Action spinale: corne postérieure de la moelle • Action supraspinale: – Substance grise périaqueducale – Thalamus – Amygdale •Action périphérique: effet antalgique en cas d’inflammation avec hyperalgésie Les récepteurs opioïdergiques Récepteurs Endomorphines µ1 µ endorphines δ Analgésie spinale Myosis Nausée et vomissement Constipation Rétention urinaire Prurit Euphorie Apnée Sédation Myosis Dépression respiratoire µ2 k Effets dynorphines Analgésie spinale Nausées et vomissement prurit enképhalines Analgésie spinale Sédation Myosis Dépression respiratoire bradycardie Propriétés pharmacologiques des opioïdes • • • • • • • Activité antalgique Action psychomotrice Action respiratoire Action vomitive Action sur la musculature lisse Effet cardiovasculaire Action sur le système immunitaire Propriétés pharmacologiques des opioïdes •Action sur la musculature lisse: tube digestif: diminution des contractions propulsives, diminution du transit intestinal. Effet spastique pour le sphincter d’Oddi ou de l’uretère. muscle ciliaire de l’iris entraîne un myosis • Action cardiovasculaire: baisse tensionnelle, hypotension orthostatique • Action sur le système immunitaire: déprime le système immunitaire en diminuant l’activité des lymphocytes killer Propriétés pharmacologiques des opioïdes •Action psychomotrice: action psychodysleptique état de bien être, euphorie hallucination, cauchemar, excitation • Action respiratoire: dépression diminution de la sensibilité des centres respiratoires à l’augmentation du CO2 action antitussif (codéine) action histamino-libérateur avec bronchoconstriction • Action vomitive: stimulation des récepteurs mu présents dans l’aréa postrema du plancher du IVème ventricule Les antalgiques opioïdes actuellement disponibles Tramadol Codéine Dextropropoxyphène Morphine Pethidine (Pethidine Renaudin®) Nalbuphine (Nalbuphine Renaudin®) Buprenorphine (Temgésic®) Hydromorphone (Sophidone®) Fentanyl (Durogésic®, Actiq®….) Oxycodone (Oxycontin®, Oxynorm®) Les opioïdes faibles •Dextropropoxyphène: dérivé de la méthadone •Métabolite: norpropoxyphène •1/2 vie longue (13h) : prudence chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal •peut induire des hypoglycémies •Utilisé surtout associé au paracétamol •En voie de suppression en France • Codéine: alcaloïde de l’opium, produite à partir de la morphine actuellement •Transformation hépatique en morphine sous action du cytochrome 2D6, variable selon les individus •Utilisé seule ou associée au paracétamol Les opioïdes faibles • Tramadol: double action centrale -Action opioïde -Action mono-aminergique :inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline -Transformé dans l’organisme en un métabolite actif l’odesméthyltramadol, cependant cette transformation est dépendante du cytochrome P450 comme pour la codeine -Présente les effets indésirables des opioïdes et des médicaments mono-aminergiques -Posologie progressive ou forme LP Association avec antidépresseurs sérotoninergiques Les opioïdes forts • Morphine: biodisponibilité orale de 20 à 40 % métabolisme hépatique selon 3 voies: glucuro-conjugaison (M3G, M6G) sulfoconjugaison N-déméthylation M3G plus présente que la M6G M6G est un puissant analgésique Les opioïdes actuellement disponibles Leurs différences • Récepteurs • Affinité • Activité intrinsèque • Durée d’action • Voie d’administration • Mode de délivrance Nalbuphine • Agoniste-antagoniste (agoniste κ, antagoniste µ) • Ne jamais associer aux agonistes des récepteurs opioïdes • N ’existe que sous forme injectable IM,IV,SC (SC douloureuse) • Peut-être utilisé chez l ’enfant de plus de 18 mois • Effets indésirables : nausées, vomissements, vertiges, sédation • Pas d ’indication dans la douleur chronique Buprénorphine • Agoniste µ partiel, dérivé du phénanthrène • Très lipophile • S’administre par voie sublinguale • Effet plafond au delà de 1mg par voie sublinguale et 0,6mg par voie IM • Ne pas associer avec d’autres opioïdes de niveau 2 ou 3 •Passage à un agoniste µ, faire une fenêtre thérapeutique de 8 heures Péthidine •Effets antimuscariniques : tachycardie •Effet inotrope négatif sur le coeur • N ’existe que sous forme injectable • Durée d ’action de 3 à 4 heures • Métabolite toxique : la norpéthidine (convulsivant) •Attention avec les fortes doses ou IR • N ’est pratiquement plus utilisé sauf cas de carcinoses péritonéales Fentanyl •Haute affinité pour le récepteur µ •Passe mal la barrière intestinale : pas d’administration orale voie transdermique •Il est métabolisé par le foie •Elimination par voie rénale en majorité Hydromorphone • Agoniste des récepteurs µ • Puissance 5 à 7,5 fois supérieure à celle de la morphine •AMM : utilisée en 2ème intention si effets indésirables ou résistance à la morphine. Oxycodone • • • • • Agoniste des récepteurs µ Analogue semi-synthétique Biodisponibilité de 60 à 87% Effet de premier passage hépatique faible Peut être utilisé en 1er intention Méthadone • • • • • Mécanisme d’action original : agoniste des récepteurs des opioïdes de type µ et antagoniste des récepteurs NMDA Présente une biodisponibilité supérieure à la morphine Peut être administrée par voies orale IV, SC, IM et rectale Pharmacocinétique variable, longue demi-vie plasmatique En France, réservée au traitement de substitution des addictions aux opioïdes Autres médicaments • Deux familles principales de médicaments sont actuellement utilisées dans le traitement des douleurs neuropathiques – Les antidépresseurs – Les antiépileptiques Les antidépresseurs • Mécanisme d’action – Activité antalgique indépendante de l’activité antidépressive – Action centrale – Inhibent la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline – L’augmentation des taux de 5-HT et de la NA engendre une augmentation de l’activité locale opioïde et diminue la transmission du message douloureux Les antidépresseurs • Imipraminiques (tricycliques) • Effet anticholinergique,sécheresse buccale, constipation, troubles de l’accomodation, tachycardie, sueurs, troubles mictionnels. • Effet adrénolytique, hypotension orthostatique, impuissance.. • Somnolence, excitation, prise de poids • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la NA (IRSNA) Les antidépresseurs Antidépresseurs tricycliques : • Imipramine (Tofranil®) • Clomipramine (Anafranil®) • Amitryptiline (Laroxyl®) • Trimipipramine (Surmontil®) Antidépresseurs d’action mixte : •Duloxétine (Cimbalta®) Les antiépileptiques • Plusieurs mécanismes d’action: Bloqueurs canaux Na+voltage dépendant (carbamazépine, oxcarbazépine) Modulation canaux calciques voltage dépendants (gabapentine, prégabaline) Autres molécules • Patch de lidocaïne : Versatis® - anesthésique local • Ziconotide : Prialt® - bloqueur sélectif des canaux calciques présents au niveau des afférences primaires de la corne dorsale de la moelle épinière. - administré par vie intrathécale – AINS – Aspirine Paracétamol – + GABA Enk Paracétamol Morphine Stimulation nociceptive NA/5-HT COX ADT IRSNA Libération de molécules algogènes + Tramadol Enk – – + – Sensation tactile + Morphine – Glutamate Substance P COX Prostaglandines Paracétamol Prégabaline 1. LYRICA® se fixe à la sous-unité α2δ du canal calcique présynaptique (1,2) 2. Réduit l’entrée du calcium dans la cellule sans la bloquer (3) Ca2+ prégabaline canal calcique sous-unité α2δ neurotransmetteurs 3. Réduit la libération des neurotransmetteurs (Substance P, noradrénaline, glutamate) (2,3) Escargot marin : Conus magus - Venin paralysant composé de conotoxines
