Comment définir et classer les maladies inflammatoires ? How to
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Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/ Comment définir et classer les maladies inflammatoires ? How to define and to classify inflammatory systemic diseases? Jean Sibilia Service de rhumatologie, centre national de référence des maladies auto-immunes systémiques rares, hôpital de Hautepierre, CHU de Strasbourg, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg cedex, France Reçu le 21 juin 2007 ; accepté le 3 juillet 2007 Disponible sur internet le 25 juillet 2007 Mots clés : Maladies auto-inflammatoires ; Maladies auto-immunes ; Lupus ; Syndrome de Gougerot-Sjögren ; Critères ; Signature génique ; Cytokines Keywords: IMID; Auto-immune disease; Systemic lupus; Sjögren’s syndrome; Criteria; Signature; Cytokines 1. Introduction De nombreuses maladies inflammatoires sont liées à des mécanismes considérés comme dysimmunitaires. Ces affections récemment regroupées sous le terme d’IMID (immune mediated inflammatory diseases) comprennent trois grandes entités nosologiques [1] : ● les maladies auto-immunes systémiques (non spécifiques d’organe) et localisées (spécifiques d’organe) ; ● les maladies auto-inflammatoires ; ● les affections inflammatoires de mécanisme indéterminé comprenant, notamment, des affections iatrogènes ou paranéoplasiques dont le mécanisme n’est pas auto-immun. Ces maladies inflammatoires étaient définies jusqu’à présent par des critères cliniques et biologiques validés par l’usage et l’avis d’experts. Cependant, leur polymorphisme suggère qu’une même entité puisse être liée à des mécanismes moléculaires différents. À titre d’exemple, la polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie articulaire parfois extrêmement agressive ou inversement une forme bénigne non destructrice. S’agit-il de la même affection ou d’affections différentes ? Jusqu’à présent, il était difficile d’envisager « d’affiner » la classification de ces maladies, mais de nouveaux outils immunitaires et/ou Adresse e-mail : [email protected] (J. Sibilia). moléculaires permettent maintenant une nouvelle approche nosologique. Au-delà du progrès conceptuel, cette nouvelle classification permettra d’adapter les stratégies thérapeutiques en utilisant des molécules ciblées pour chaque forme de maladie, l’objectif le plus ambitieux étant de pouvoir disposer du « bon traitement pour le bon patient » [2,3]. 2. Pourquoi envisager de nouveaux critères dans les maladies immunitaires ? Avant d’envisager de nouveaux critères des maladies immunitaires, il faut s’interroger sur leurs objectifs. Les critères nosologiques vont-ils remplacer les critères pragmatiques ? 2.1. De nouveaux critères pragmatiques diagnostiques, pronostiques et évolutifs Le polymorphisme de ces affections immunitaires chroniques rend l’utilisation des critères diagnostiques « classiques » très difficile. En pratique, ils sont souvent remplacés par des arbres décisionnels, qui sont également difficiles à constituer compte tenu de la diversité des maladies. Néanmoins, des critères diagnostiques peuvent être utiles quand il existe un marqueur biologique spécifique. L’un des exemples est le syndrome des antiphospholipides (SAPL) dont la classification a été revue récemment avec l’intégration des anticorps anti-β2glycoprotéine-1 comme critères diagnostiques biologiques [4] (Tableau 1). 1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2007.07.003 J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 Tableau 1 Les critères révisés du syndrome des antiphospholipides (Miyaris et al. 2006). Le diagnostic est évoqué s’il existe l’association d’un signe clinique et d’un signe biologique à condition que les critères biologiques aient été vérifiés (à 12 semaines d’intervalle) et qu’il n’y ait pas plus de cinq ans entre les signes cliniques et biologiques Critères cliniques Thromboses veineuses et/ou artérielles Complications obstétricales : une ou plusieurs pertes fœtales (après la dixième semaine de gestation) sans qu'il existe d'anomalie morphologique du fœtus un ou plusieurs prématurés (avant la 34e semaine) liés à une éclampsie ou prééclampsie une insuffisance placentaire trois ou plus de fausses couches précoces (avant la dixième semaine de gestation) sans anomalie anatomique, hormonale ou chromosomique connue Critères biologiques Anticoagulant lupique détecté à deux reprises à au moins 12 semaines d'intervalle selon les recommandations de l'International Society of Thrombose and Haemostasis Anticorps anticardiolipine d'isotype IgG et/ou IgM détectés à deux reprises à au moins 12 semaines d'intervalle à titre élevé (> 40 UGPL ou UMPL ou > au 99e percentile) mesurés par un Elisa standardisé. Anticorps anti-β2glycoprotéine 1 d'isotype IgG et/ou IgM détectés à deux reprises à au moins 12 semaines d'intervalle à titre élevé (> 99e percentile) par un Elisa standardisé Dans un avenir proche, des critères moléculaires (protéomiques ou transcriptomiques) pourront être associés aux critères clinicobiologiques classiques pour renforcer leur spécificité. Néanmoins, pour l’instant, même dans des affections héréditaires comme la fièvre méditerranéenne familiale, le diagnostic reste clinique en raison de l’hétérogénéité des mutations du gène MEFV (pyrine). Les critères pronostiques, très utilisés en hématologie et en cancérologie, commencent à être évalués dans les maladies immunitaires. Deux exemples peuvent être cités : ● les critères de Leiden permettent de définir un rhumatisme inflammatoire d’évolution chronique et/ou érosive. Un score élevé suggère un risque évolutif qui peut justifier une prise en charge plus agressive [5] ; ● les critères FFS (five factors severity) permettent de préciser la stratégie thérapeutique, comme cela a été démontré dans les vascularites. Ainsi, un score FFS supérieur ou égal à 1 dans les vascularites à anticorps anticytoplasmes des polynucléaires (ANCA), justifie un traitement immunosuppresseur en complément de la corticothérapie [6,7]. Des critères d’activité ont été définis pour différentes maladies immunitaires comme la PR (DAS), les spondylarthropathies (BASDAI), le lupus (BILAG, SLEDAI…). Il serait justifié d’en déterminer dans d’autres maladies systémiques comme le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) et les sclérodermies, mais le polymorphisme de ces affections complique leur identification et leur validation. Ces critères ont un réel intérêt pratique pour le suivi et le traitement de ces patients, mais n’ont pas d’intérêt pour le diagnostic ou la classification de ces maladies. Si la recherche de critères pragmatiques est un objectif très utile, l’identification de critères de classification adaptés aux 715 progrès nosologiques est aussi d’une importance capitale. Mieux classer, c’est souvent mieux comprendre car un regroupement nosologique original fait souvent émerger un concept nouveau, comme le suggère l’histoire des spondylarthropathies (SpA), du syndrome SAPHO ou, plus récemment, des maladies auto-inflammatoires. 2.2. De nouveaux critères de classification nosologique L’intérêt des critères de classification « classiques » n’est pas diagnostique, car ils sont souvent pris en défaut dans les formes débutantes incomplètes, mais ils permettent de définir des groupes homogènes de patients, ce qui est extrêmement utile en recherche clinique et dans l’évaluation des traitements. Des critères de classification nosologiques permettraient de regrouper des pathologies considérées jusqu’alors comme très différentes ou, au contraire, de démembrer une entité trop polymorphe. L’exemple le plus spectaculaire est celui des maladies auto-inflammatoires. Une « dissection » physiopathologique (moléculaire) de ces maladies a permis d’identifier un groupe d’affections assez homogène, connues depuis longtemps sous des appellations très différentes (Tableau 2). La recherche de critères de classification nosologiques peut s’appliquer à la plupart des IMID (immune mediated inflammatory diseases). 3. Critères de classification des maladies auto-immunes Jusqu’à présent, les critères de classification des maladies auto-immunes étaient fondés sur des arguments cliniques, biologiques et, éventuellement, d’autres anomalies morphologiques ou fonctionnelles. Une description de plus en plus précise de ces affections et une meilleure connaissance de leurs mécanismes permettent d’envisager des critères différents. 3.1. Critères morphologiques Pour certaines affections, une classification nosologique reposant sur des critères « morphologiques » semble performante. Trois exemples peuvent être cités : ● la classification nosologique des rhumatismes inflammatoires débutants peut s’appuyer sur une analyse immunohistochimique de la membrane synoviale, ce qui est assez logique, car il s’agit de l’organe « lésé ». Plusieurs travaux récents ont démontré l’intérêt d’une analyse de la synoviale permettant de distinguer précocement une PR d’une SpA : ○ dans la PR, des macrophages synoviaux (CD68+) sont présents précocement (dès la phase préclinique) et corrélés à l’activité et à la sévérité de l’atteinte articulaire [8]. Il s’agit de macrophages « infiltrants » issus de monocytes marqués par les myeloïd related protéines (MRP) 8 et 4 et non pas de macrophages « résidents » de la synoviale (CD163+), comme dans les SpA. Dans la synovite rhumatoïde, les autres éléments différents des SpA sont la présence de cellules dendritiques (CD83+), la présence de peptides citrullinés intracellulaires et de com- 716 J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 Tableau 2 Les différentes formes de syndromes auto-inflammatoires héréditaires plexes de glycoprotéines cartilagineuses humaines (gp39) associés à des molécules HLA [9,10]. Cependant, dans un travail récent, il a été montré que la présence de fibrine déiminée intracellulaire dans la synoviale n’est pas spécifique, observée aussi dans d’autres formes de synovites (SpA, arthrose), mais seuls les patients atteints de PR produisent des autoanticorps antipeptides citrullinés [11] ; ○ dans les SpA, l’élément le plus caractéristique est la présence de polynucléaires neutrophiles et surtout de macrophages synoviaux « résidents » (CD163+) corrélés à l’activité de la maladie, quelle que soit la forme clinique [12]. Il est intéressant d’observer que ces anomalies sont signalées dans toutes les formes cliniques de rhumatisme psoriasique, même polyarticulaires, mais pas de façon significative dans les SpA juvéniles [13]. D’autres paramètres, comme l’hypervascularisation, caractérisent aussi les SpA, mais sont moins discriminants [14]. Ainsi, si l’atteinte articulaire le permet, il serait possible d’envisager une analyse synoviale d’un rhumatisme inflammatoire débutant. Reste à savoir si cette identification peut avoir, dans l’état actuel des connaissances, une utilité autre que nosologique ; ● les vascularites primitives sont des affections polymorphes, mais la nouvelle classification de Chapel-Hill est une démarche particulièrement rationnelle qui permet de définir avec beaucoup de clarté les principales vascularites primitives. Cette classification est fondée sur la taille des vaisseaux lésés et sur les caractéristiques histologiques et/ou immunologiques des lésions. Cette classification intègre les ANCA qui ont une valeur diagnostique et pronostique importante. Ces anticorps sont associés à une expression phénotypique particulière des vascularites. Ainsi, le syndrome de Churg et Strauss et la granulomatose de Wegener se caractérisent par une atteinte vasculaire inflammatoire plus sévère (souvent rénale) pour les formes avec ANCA comparées à celles sans autoanticorps [15] (Fig. 1) ; ● le lupus cutané est une affection particulièrement polymorphe classée habituellement en affections aiguës, subaiguës et chroniques. En fait, l’observation de formes histologiques sans atteinte de l’interface dermoépidermique suggère l’utilisation d’une classification plus morphologique séparant les lupus cutanés en formes « classiques » J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 Fig. 1. Comment classer les vascularites ? dermoépidermiques, dermiques et hypodermiques [16]. C’est le démembrement de pathologies du derme, comme la maladie de Jessner-Kanoff, la mucinose papulonodulaire et la mucinose réticulaire érythémateuse qui a justifié cette nouvelle classification (Tableau 3). 3.2. Critères physiopathologiques En pratique, définir une maladie auto-immune systémique n’est pas aisé. Classiquement, ces maladies auto-immunes sont caractérisées par une réaction inflammatoire dirigée contre Tableau 3 Classification topographique des lupus cutanés Lupus dermo-épidermique (dermatite d'interface) Lupus aigu Lupus subaigu Lupus discoïde Lupus vésiculobulleux Lupus dermique Lupus tumidus Lupus dermique de type Jessner-Kanof Mucinose papulonodulaire Mucinose réticuloérythémateuse Lupus hypodermique Panniculite lupique 717 718 J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 des constituants cellulaires ou tissulaires, liée à une réponse immunitaire anormale définie comme « autoagressive ». Cette réaction est la conséquence d’une rupture de tolérance qui se traduit par un dialogue « aberrant » entre les cellules présentatrices de l’antigène (cellules dendritiques) et les lymphocytes T et B. Elle s’associe, dans la plupart des cas, à la production d’autoanticorps qui peuvent être des marqueurs diagnostiques ou, parfois aussi, des acteurs pathogènes détectés plusieurs mois ou années avant l’apparition des signes cliniques [17]. Cette définition n’est pas d’un grand apport pour la pratique quotidienne, en dehors des autoanticorps qui sont souvent utilisés comme critères de classification. Les progrès physiopathologiques permettent maintenant d’envisager une classification plus nosologique qui pourrait s’appuyer sur quelques avances conceptuelles. 3.2.1. Identification de maladies auto-immunes monogéniques La grande majorité des affections auto-immunes est polygénique, mais il existe quelques exemples d’affections monogéniques [18]. À ce jour, les trois principales sont des affections très rares caractérisées par un défaut de régulation des lymphocytes T. ● Le syndrome IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy, entheropathy, X-linked) se caractérise dès l’enfance par une atteinte digestive souvent sévère, un diabète de type I, une thyroïdite et des cytopénies auto-immunes (anémie hémolytique et thrombopénie). Ce syndrome est lié à des mutations du gène FOX P3 qui code pour l’ADNbinding protein scurfin nécessaire à l’activité des lymphocytes T régulateurs CD4+, CD25+ [19,20] ; ● le syndrome ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) se caractérise par des mutations du système FAS/ FAS Ligand régulant l’apoptose lymphocytaire. Ce syndrome, dont il existe plusieurs formes, se caractérise globalement par des manifestations auto-immunes cliniques et biologiques (cytopénies) et l’apparition d’une lymphoprolifération CD4–/CD8– [21] ; ● le syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy– candidiasis–ectodermal dystrophy syndrome) appelé aussi APS-1 (autoimmune polyendocrine syndrome-1) est caractérisé par les mutations du gène AIRE (auto-immune regulator proteine) qui intervient dans l’éducation thymique des lymphocytes T régulateurs. Ce syndrome se caractérise par des manifestations auto-immunes essentiellement endocriniennes parfois associées à une candidose chronique [22]. Ces différentes affections sont extrêmement rares, mais l’étude de leur mécanisme a permis de mieux comprendre le fonctionnement du système immunitaire dans les maladies auto-immunes. 3.2.2. Identification d’une « signature » cytokinique des maladies auto-immunes Les maladies auto-immunes sont caractérisées par une réaction immunitaire avec un certain « profil » cytokinique. La mise en évidence d’une « signature cytokinique » a été un progrès conceptuel intéressant dans le lupus [23–25]. Dans cette affection, plusieurs travaux ont démontré le rôle de l’interféron de type I (α) qui est une cytokine produite par les cellules dendritiques plasmacytoïdes capables de moduler la réponse immunitaire en activant les lymphocytes T et B autoréactifs. En fait, cette signature interféron n’est probablement pas spécifique du lupus, mais traduit l’initiation de certaines maladies auto-immunes, comme le SGS et les thyroïdites, par l’activation des cellules dendritiques [26]. À l’inverse, d’autres affections auto-immunes, comme la PR, dépendraient du TNF-α dont l’un des effets pourrait être d’inhiber la synthèse d’IFNα/β. Cette hypothèse permettrait d’expliquer l’apparition de maladies auto-immunes (lupus) dépendantes de l’IFN-α/β sous anti-TNF [27]. Ainsi, il y aurait une régulation inhibitrice réciproque entre la production de TNF-α et d’IFN-α/β, justifiant une classification en maladies auto-immunes dépendantes de l’IFN et en maladies autoimmunes dépendantes du TNF-α (Fig. 2). En réalité, la situation est plus complexe car le TNF-α et les interférons de type 1 ont des effets immunologiques qui peuvent varier en fonction de leur origine cellulaire, de leur concentration et du moment auquel ils sont produits au cours de la maladie [28]. Un des exemples les plus simples pour illustrer cette complexité est l’existence d’affections associant des signes de PR ou de lupus (appelées rhupus [rheumatoid arthritis and lupus]). 3.2.3. Identification de maladies dysimmunitaires associant des phénomènes d’allo- et d’auto-immunisation maternofœtale Dans certaines affections considérées comme des alloimmunisations maternofœtales, il a été décrit des phénomènes d’auto-immunisation dont le rôle pathogène est discuté. Trois exemples peuvent être décrits : ● les néphropathies extramembraneuses néonatales sont liées à des IgG anti-NEP (neutral endopeptidase). Ces autoanticorps sont la conséquence d’une allo-immunisation maternelle contre la NEP syncitiotrophoblastique qui est absente chez la mère, mais présente dans les podocytes du rein de l’enfant. Ces anticorps d’isotype IgG vont passer la barrière fœtoplacentaire et se déposer en entraînant une néphropathie extramembraneuse fœtale ; ● dans l’arthrogrypose congénitale, la mère qui est saine a des autoanticorps antirécepteurs de l’acéthylcholine fœtale. Pendant la grossesse, ces autoanticorps passent chez le fœtus induisant une myasthénie et des contractures à l’origine de l’arthrogrypose [29,30] ; ● l’hémochromatose néonatale est une affection rare qui pourrait être une affection liée à une allo-immunisation maternofœtale contre un antigène inconnu. Néanmoins, dans certaines formes, il a été observé la présence d’autoanticorps, en particulier anti-Ro/SS-A [31]. Dans une série récente de 15 patientes ayant donné naissance à des enfants avec une hémochromatose néonatale, deux d’entre elles avaient un lupus et une troisième des signes biologiques d’auto- J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 719 Fig. 2. Le concept « séparateur » de la classification nosologique des IMID (immune mediated inflammatory diseases). Les affections auto-inflammatoires peuvent se caractériser par une « signature » cytokinique soit de type IL-1, soit de type TNF, ce qui correspond aux mécanismes moléculaires de ces maladies. Les affections auto-immunes pourraient aussi se caractériser par une « signature » cytokinique reposant essentiellement sur une balance TNF/IFN de type 1. Cette hypothèse séduisante est trop caricaturale, ne reprenant pas de façon suffisamment pertinente les mécanismes cytokiniques plus complexes des maladies auto-immunes. immunité [32]. Dans cette étude ouverte, il est intéressant d’observer l’efficacité des immunoglobulines intraveineuses qui est un argument complémentaire en faveur de l’origine dysimmunitaire de cette complication rare. Dans certaines affections auto-immunes, il a été décrit des phénomènes d’allo-immunistion potentiellement pathologiques. Dans la dermatomyosite et la sclérodermie systémique et même le lupus systémique et le SGS, des cellules d’origine fœtale sont encore détectables, plus de 20 ans après l’accouchement, dans la circulation et les tissus maternels [33–35]. Ce microchimérisme a été considéré initialement comme un facteur initiateur ou amplificateur de ces maladies autoimmunes par analogie avec la réaction du greffon contre l’hôte qui est un modèle d’allo-immunisation. Ce phénomène, appelé microchimérisme, qui peut être observé chez des femmes sans affection auto-immune, n’est peut-être pas pathogène et pourrait être une réponse « réparatrice » [36]. L’hypothèse d’un regroupement des affections autoimmunes comportant une allo-immunisation est une piste intéressante qui pourrait justifier une classification nosologique spécifique. 4.1. Extension du concept de maladies auto-inflammatoires monogéniques à des affections polygéniques Le concept « originel » des maladies auto-inflammatoires a été défini par l’existence d’anomalies génétiques à transmission mendelienne interférant avec une voie cytokinique générique (en particulier celles de l’IL-1 et du TNF-α) ou avec des récepteurs intervenant dans la détection de micro-organismes ou de débris microbiens (pathogen associated molecular patterns ou PAMPS) [38–40]. Cette définition a permis d’identifier une dizaine de formes monogéniques qui étaient, pour la plupart, des fièvres périodiques héréditaires comme la fièvre méditerranéenne familiale ou la fièvre familiale hibernienne appelée aujourd’hui syndrome TRAPS (TNF necrosis factor receptor– associated periodic fever syndrome) (Tableau 2). Ce progrès conceptuel a été une avancée majeure permettant l’utilisation de traitements immunomodulateurs adaptés [2,3,41,42]. Au-delà des formes monogéniques, il existe des formes polygéniques multifactorielles ayant de nombreuses similitudes. Pour illustrer ce point, deux exemples originaux peuvent être décrits. 4.2. Exemple de la goutte 4. Maladies auto-inflammatoires Ces affections se définissent par une agression tissulaire liée à l’activation excessive de l’immunité innée, indépendamment de l’immunité adaptative (lymphocytaire) (Tableau 2). Ce concept original repose sur le fait qu’une réaction immunitaire est mise en jeu par un signal « danger » qui doit être détecté et si possible, éliminé le plus précocement possible par notre immunité non spécifique (innée) [37]. Ce n’est que dans un deuxième temps, si cela est nécessaire, que l’immunité adaptative est mise en jeu, permettant ainsi une mémorisation de l’agresseur. La goutte est une affection inflammatoire caricaturale dont le mécanisme vient d’être décodé. Les cristaux d’urate de sodium sont détectés par les cellules de l’immunité innée comme un signal de « danger » [43]. Ces cristaux se fixent directement sur un récepteur de l’immunité innée de la famille des NLR. Ce récepteur NALP3 (cryopyrine) est celui dont les mutations sont responsables des cryopyrinopathies monogéniques (CINCA, syndrome de Muckles-Wells, urticaire familiale au froid) [44]. Dans la goutte, il n’y a pas d’anomalie génétique de ce récepteur, mais une activation « inconsidérée » aboutissant à la production excessive d’interleukine-1. Même 720 J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 s’il s’agit d’un progrès conceptuel majeur, il reste encore à comprendre le rôle de phénomènes associés (comme les infections microbiennes ou d’autres stimulations) capables d’induire les crises. 4.3. Exemple des syndromes neutrophiliques Le concept de syndrome neutrophilique pourrait permettre de regrouper un certain nombre d’affections « auto-inflammatoires » dont le trait d’union pourrait être le polynucléaire neutrophile (PNN). Cette « nébuleuse » des syndromes auto-inflammatoires neutrophiliques pourrait inclure les dermatoses neutrophiliques (en particulier le syndrome de Sweet et le pyoderma gangrenosum), mais aussi certaines formes de maladie de Crohn, de SpA, de psoriasis, de polychondrite et de maladie de Behçet (Fig. 3). Les arguments suggérant la pertinence de ce regroupement nosologique sont épidémiologiques, cliniques et génétiques : ● ces affections peuvent être associées chez un même individu ou dans une même famille avec une fréquence qui n’est pas liée au hasard de la rencontre d’affections assez fréquentes. De nombreuses associations pourraient être citées, en particulier celles des dermatoses neutrophiliques avec la maladie de Crohn et de la maladie de Crohn avec le psoriasis et les spondylarthropathies ; ● il existe des manifestations communes systémiques (fièvre), cutanées (dermatose neutrophilique) et articulaires caractérisées par la présence de polynucléaires neutrophiles. Ces éléments suggèrent une réaction inflammatoire à une agression microbienne originale ; ● différents arguments génétiques plaident aussi pour ce regroupement nosologique avec, en particulier, deux syndromes auto-inflammatoires « neutrophiliques » monogéniques. Le PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne-syndrome) est une affection autoinflammatoire liée à la mutation du gène CD2BPI/PSTPIT1 (CD2-binding protein/proline-serine-treonine-phosphataseinteracting protein) qui intervient dans la régulation des neutrophiles et des monocytes [45–48]. Le syndrome de MAJEED est une affection auto-inflammatoire caractérisée par une ostéite récurrente multifocale, une dysérythropoïèse et une dermatose neutrophilique de type Sweet. Cette maladie est liée à une mutation homozygote du gène LPIN2 [47], mais d’autres anomalies génomiques existent peut-être [49] ; ● un des meilleurs exemples pour illustrer le rôle des facteurs génétiques est la maladie de Crohn [50]. Près d’un tiers des formes est lié à des mutations du gène NOD2/CARD15, ce qui se traduit par une réponse inflammatoire aberrante des cellules dendritiques, des macrophages et des cellules de Paneth intestinales en réponse au muranyl–dipeptide bactérien [51–53]. Cette dérégulation de la réponse aux agents bactériens implique très vraisemblablement une anomalie de la voie NF–KB [54–56]. Il a été démontré récemment qu’une inhibition de cette voie (par un blocage de NEMO) induit l’apoptose des cellules épithéliales intestinales et un défaut d’expression des peptides antibactériens. En conséquence, il y a une rupture de la barrière épithéliale et une prolifération bactérienne anormale qui peut avoir différentes conséquences pathologiques [55,56]. Certaines bactéries comme des colibacilles vont pouvoir adhérer aux cellules Fig. 3. La « nébuleuse » des affections auto-inflammatoires neutrophiliques. Ces affections multifactorielles ont en commun différents facteurs : a) facteurs épidémiologiques : ces affections peuvent s’associer avec une fréquence inhabituelle ; b) caractérisation phénotypique : ces affections ont des manifestations communes surtout articulaires et cutanées et parfois des signes systémiques (fièvre…) ; c) facteurs immunologiques : le trait d’union est l’existence de lésions liées à des polynucléaires neutrophiles observées dans les lésions cutanées, osseuses ou viscérales ; d) facteurs génétiques : il existe deux maladies auto-inflammatoires neutrophiliques monogéniques appelées PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, severe cystic acne) et syndrome de MAJEED (ostéites aseptiques récurrentes, dysérythropoïèse et dermatoses neutrophiliques) liés à des anomalies génomiques connues qui ont des similitudes avec les affections de cette nébuleuse. Parmi les affections de cette nébuleuse, la maladie de Crohn se caractérise (dans 20 à 30 % des cas) par des mutations du gène NOD2/CARD15 qui régule la réponse inflammatoire intestinale aux agents bactériens. D’autres facteurs génétiques (HLA B27, TNF-R1) ne sont pas responsables du déclenchement de ces affections, mais pourraient déterminer leur expression phénotypique. J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 épithéliales intestinales car elles expriment spécifiquement une molécule d’adhésion appelée (CEACAM6) [carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6] dont l’expression est induite par le TNF et l’IFN-γ [57]. D’autres facteurs génétiques de susceptibilité interviennent ; en particulier, ATG16L1 qui code pour une protéine impliquée dans l’autophagie de bactéries intracellulaires comme les salmonelles [58–60]. L’importance de l’autophagie est confirmée par la découverte d’un nouveau gène de susceptibilité intervenant dans la régulation de ce phénomène physiologique [60] ; ● ainsi, dans les maladies auto-inflammatoires, le poids de la génétique est important, modulant plus particulièrement la réponse immunitaire innée aux agents microbiens, mais d’autres anomalies peuvent être à l’origine de particularités phénotypiques caractérisant certaines entités de cette nébuleuse. À titre d’exemple, HLA B27 n’est probablement pas un gène majeur de la régulation de la réponse immunitaire, mais un gène qui peut expliquer l’expression enthésiopathique de ces affections [61,62]. De même, des anomalies des gènes impliqués dans les maladies auto-inflammatoires monogéniques (gènes MEFV, TNF RS1) ont été observées dans des maladies auto-immunes comme la PR et le lupus, ce qui pourrait conférer à ces affections un profil phénotypique particulier [63]. 5. Lien entre les maladies auto-immunes et les maladies auto-inflammatoires A priori, il existe une séparation nosologique entre ces deux entités, les unes liées à l’immunité innée et les autres à l’immunité adaptative (lymphocytaire). En réalité, ces affections inflammatoires se répartissent sur un spectre allant des maladies auto-inflammatoires monogéniques (sans signes d’auto- 721 immunité) aux affections auto-immunes monogéniques (sans intervention de l’immunité innée) [64] (Fig. 4). La plupart de ces affections sont multifactorielles et multigéniques, déclenchées par des facteurs d’environnement. Ainsi, une maladie auto-immune peut comporter une ou des « facettes » autoinflammatoires expliquant son initiation, mais aussi certaines lésions tissulaires (Fig. 5). 5.1. Chronologie de l’histoire naturelle des maladies autoimmunes ● Le déclenchement d’une maladie auto-immune pourrait être lié à des facteurs d’environnement qui stimulent l’immunité innée locale [65]. Ce sont ces facteurs (probablement hétérogènes pour chaque maladie) qui expliquent en partie le tropisme d’organes de certaines maladies auto-immunes. Cette activation locale met en jeu les cellules de l’immunité innée (macrophages, cellules dendritiques, polynucléaires), mais aussi les cellules résidentes, comme les synoviocytes dans la PR et les cellules épithéliales glandulaires dans le SGS ; ● la pérennisation de ces maladies met en jeu des phénomènes auto-immuns qui peuvent être entretenus par des facteurs d’environnement (en particulier microbiens) expliquant l’évolution parfois récurrente de ces maladies. Les lésions tissulaires sont liées à la conjonction de phénomènes autoimmuns spécifiques (autoanticorps, cytotoxicité lymphocytaire) et de phénomènes auto-inflammatoires non spécifiques (agressions enzymatiques et cytokiniques) ; ● une des grandes difficultés est l’étude de la chronologie de ces phénomènes, et cela, pour deux raisons : ○ les modèles animaux sont « artificiels », car ils ne permettent qu’une approche très spécifique et donc partielle de la maladie humaine. En fait, la plupart des modèles Fig. 4. Le concept « unificateur » de la classification nosologique des IMID (immune mediated inflammatory diseases). Ce spectre inclut des affections monogéniques auto-inflammatoires et auto-immunes et des affections polygéniques de mécanisme intriqué associant, dans des proportions variables, des phénomènes auto-inflammatoires (liés à l’immunité innée) et des phénomènes auto-immuns (liés à l’immunité lymphocytaire adaptative). 722 J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 Fig. 5. Schéma synthétique de la pathogénie des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires. Dans ces deux types de maladies, l’initiation est liée à une agression (signal « danger ») qui active l’immunité innée expliquant en partie le tropisme d’organe de la plupart de ces affections. Dans les maladies auto-inflammatoires, en raison d’anomalies monogéniques ou polygéniques, la réaction inflammatoire s’amplifie, créant des lésions caractéristiques de la maladie. Ces lésions sont susceptibles d’induire l’apparition de néo-autoantigènes éventuellement responsables d’une réaction immunitaire lymphocytaire secondaire habituellement sans production d’autoanticorps. Dans les maladies auto-immunes, la réaction immunitaire innée initiale va stimuler préférentiellement les cellules dendritiques et les cellules résidentes tissulaires. Cette réaction va s’associer rapidement à une réaction auto-immune lymphocytaire qui va être amplifiée par le relargage de néoantigènes tissulaires à l’origine de la production d’autoanticorps. Dans ces affections, différents facteurs génomiques peuvent conditionner l’apparition de manifestations clinicobiologiques ou l’apparition de complications. Ces facteurs génétiques ne sont pas inducteurs, mais ils peuvent modifier l’expression phénotypique de ces maladies et l’apparition de certaines anomalies biologiques (autoanticorps). murins, caractérisés par la délétion ou la surexpression d’un gène, miment une maladie inflammatoire humaine monogénique, et cela, sans tenir compte de toutes les spécificités transcriptionnelles et traductionnelles qui existent dans les tissus humains ; ○ les affections auto-immunes humaines ne s’expriment cliniquement qu’à une phase tardive de l’histoire de la réponse immunitaire. De nombreux exemples témoignent de la présence d’autoanticorps spécifiques dans le lupus ou la PR, plusieurs années avant l’apparition des premiers signes cliniques [17]. En conséquence, la pathogénie de ces maladies est décrite en fonction de ce qui est observable, c’est-à-dire en faisant abstraction, sauf cas particulier, de toute la phase infraclinique ou paucisymptômatique initiale. La prise en compte de ces difficultés a permis une analyse plus pertinente des maladies auto-immunes, avec la confirmation, un peu surprenante, du rôle important de l’immunité innée. Le « poids » de l’immunité innée peut être illustré par deux maladies auto-immunes emblématiques. 5.1.1. Exemple du lupus 5.1.1.1. Rôle de l’immunité innée : hypothèse TLR et… hypothèse NALP. Le lupus est considéré classiquement comme une maladie auto-immune liée à une autoréactivité lymphocytaire T et B. En fait, il existe de nombreux arguments en faveur d’une dérégulation, probablement initiatrice de l’immunité innée. L’une des observations les plus curieuses est une prévalence inattendue de lupus dans les granulomatoses septiques congénitales (mutation des gènes NADP-oxydases) qui sont des déficits primitifs de l’immunité innée [66,67]. Un des points les plus difficiles est de comprendre l’enchaînement des phénomènes initiant la réaction auto-immune, mais de nombreux éléments récents permettent de proposer un schéma séduisant. Des agressions (virus, ultraviolets…) induisent, surtout dans la peau, des lésions et l’activation des cellules « résidentes » (kératinocytes) [68]. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes de « proximité » vont capter les débris cellulaires et des acides nucléiques indépendamment de l’activation des récepteurs TLR. Ces cellules dendritiques vont alors produire de l’IFN de type I. Cette première étape est amplifiée par la coactivation des cellules dendritiques par des ligands endogènes (surtout des acides nucléiques) et exogènes qui activent les TLR endosomaux (TLR3, 7, 9), ainsi que par des immuns complexes qui se fixent sur les récepteurs Fcγ-R [69–72]. Cette amplification aboutit aussi à la synthèse d’IFN de type I. Ces phénomènes d’activation sont amplifiés par l’accumulation de débris cellulaires observés au cours du lupus. Ce défaut d’élimination des débris (endogènes et exogènes) s’explique par des anomalies de l’immunité innée (déficit en complément, anomalie des Dnases, polymorphisme des Fcγ-R macrophagiques, anomalie de production des protéines de la phase aiguë de l’inflammation [CRP]) [73–77]. J. Sibilia / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725 Cette libération de débris microbiens peut activer directement des LB autoréactifs [78] et même les LT [79]. Les agressions tissulaires entraînent également la libération d’autres cytokines de l’immunité innée, notamment du TNF-α et de l’IL-6, et cela, malgré l’importance de la production d’IFN de type I [80–82]. Ces cytokines et d’autres phénomènes inflammatoires non spécifiques (protéases, radicaux libres) amplifient les lésions liées aux « agressions » lymphocytaires. La phase initiale du lupus repose donc sur une activation de l’immunité innée initialement TLR-indépendante, puis TLRdépendante, aboutissant globalement à la production d’IFN de type I capable d’activer les lymphocytes T et B autoréactifs [73,83,84]. Le lupus est donc un exemple emblématique illustrant la pertinence de la « TLR hypothèse » des maladies autoimmunes, mais une « NALP hypothèse » mettant en jeu d’autres éléments de l’immunité innée est aussi possible. Dans un travail récent effectué chez des sujets souffrant d’affections autoimmunes multiples (dont souvent un vitiligo), il a été suggéré le rôle du gène NALP1 qui est une protéine fondamentale de l’inflammasome, permettant la production d’IL-1 et d’IL-18 [85]. Reste à déterminer précisément quelle est l’anomalie génétique en cause et quelle est sa conséquence fonctionnelle. 5.1.1.2. Conséquences nosologiques de cette nouvelle analyse physiopathologique du lupus. Le polymorphisme phénotypique du lupus est certainement lié à l’intrication de ces anomalies immunitaires pour lesquelles il existe différents scénarios moléculaires. En effet, il existe des manifestations directement liées à des autoanticorps (cytopénies, neurolupus…) et d’autres manifestations, souvent cutanées (lupus bulleux, vascularites urticariennes), qui sont des lésions neutrophiliques liées à une anomalie de l’immunité innée. Dans d’autres formes, la situation est plus complexe. Le lupus cutané subaigu avec anti-Ro/ SS-A est certainement l’un des meilleurs exemples pour illustrer l’association d’anomalies de l’immunité innée et adaptative [86]. Dans cette forme de lupus, il y a une agression des cellules résidentes (kératinocytes) et, probablement, des cellules dendritiques plasmacytoïdes cutanés par les ultraviolets et, éventuellement, d’autres facteurs (virus). L’activation de ces cellules induit des lésions et la production de cytokines proinflammatoires (TNF-α) favorisant l’hyperexpression kératinocytaire d’autoantigènes cutanés (Ro/SS-A) qui vont être captés par des cellules dendritiques [81,87]. Cette situation va induire une réaction lymphocytaire auto-immune avec la production locale d’autoanticorps (anti-Ro/SS-A) [84]. C’est vraisemblablement ce mécanisme assez stéréotypé qui est à l’origine de l’aspect clinicobiologique très spécifique du lupus cutané subaigu avec anti-Ro/SS-A. Ainsi, une classification nosologique moderne du lupus pourrait permettre d’identifier des formes phénotypiques caractéristiques déterminées par un mécanisme moléculaire original. Dans l’état actuel des connaissances, les cytopénies lupiques, les néphropathies glomérulaires et certaines formes cutanées (lupus bulleux, lupus cutané subaigu…) pourraient entrer dans ce cadre. Cette nouvelle classification permettra d’identifier des groupes plus homogènes de patients, ce qui facilitera l’étude des facteurs immunogénétiques et, 723 peut-être aussi, de définir des stratégies thérapeutiques adaptées à chacune de ces formes. 5.1.2. Exemple de la polyarthrite rhumatoïde 5.1.2.1. Rôle de l’immunité innée : exemple de la souris transgénique TNFα +/+. La PR est la conséquence d’une activation des lymphocytes T et B autoréactifs dirigés contre différents autoantigènes, en particulier les peptides citrullinés, mais elle pourrait être initiée par une activation inappropriée de l’immunité innée synoviale. La principale difficulté est de comprendre comment s’enchaînent ces différents phénomènes. Récemment, dans un modèle d’arthrite murine liée à la transfection du TNFα humain (h TNFα +/+), il a été démontré que pendant la phase préclinique (avant les arthrites) s’installe une réaction inflammatoire ténosynoviale faite essentiellement de PNN, de macrophages et de quelques lymphocytes T. Ce n’est que dans un deuxième temps qu’apparaissent une véritable prolifération synoviale, puis des lésions ostéoarticulaires avec un infiltrat lymphoïde de l’os sous-chondral fait de lymphocytes T et de lymphocytes B. L’initiation de la maladie est donc induite par une activation de l’immunité innée, ce qui se traduit par la production de TNFα et d’interleukine-6 par les polynucléaires, les macrophages et les cellules ténosynoviales. Ce n’est qu’ultérieurement que se développe une réaction lymphocytaire dirigée contre des autoantigènes produits par la réaction inflammatoire intrasynoviale et/ou les lésions ostéoarticulaires [88]. Reste à savoir quelles sont les similitudes entre ce modèle (qui est un modèle caricatural dépendant du TNF) et la PR humaine, surtout, quels sont les facteurs initiateurs de l’activation de l’immunité innée ? 5.1.2.2. Conséquences nosologiques de cette nouvelle analyse physiopathologique de la PR. Comme pour le lupus, il est donc possible d’envisager une nouvelle classification de la PR distinguant des formes de sévérité et d’évolution (articulaire et extra-articulaire). L’objectif est maintenant à une véritable dissection moléculaire des différentes formes de la maladie et cela pour adapter nos stratégies thérapeutiques. 6. Conclusion Le concept d’IMID est une révolution dans l’approche conceptuelle des maladies inflammatoires. Au-delà du clivage traditionnel entre maladies auto-immunes et maladies autoinflammatoires, il est nécessaire d’analyser, par une approche plus physiopathologique, le rôle de l’immunité innée (liée à la pression de l’environnement) et le rôle de l’immunité lymphocytaire adaptative (liée à des facteurs immunogénétiques). Cette nouvelle approche doit permettre de faire évoluer la classification, et donc, la compréhension et le traitement de ces affections. L’idéal serait donc d’avoir des critères de classification nosologique, utiles aux travaux de recherche fondamentale et thérapeutique, et des critères pragmatiques, utiles pour le suivi quotidien des patients. 724 J. 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