Comment définir et classer les maladies inflammatoires ? How to

Comment définir et classer les maladies inflammatoires ?
How to define and to classify inflammatory systemic diseases?
Jean Sibilia
Service de rhumatologie, centre national de référence des maladies auto-immunes systémiques rares, hôpital de Hautepierre, CHU de Strasbourg,
1, avenue Molière, 67098 Strasbourg cedex, France
Reçu le 21 juin 2007 ; accepté le 3 juillet 2007
Disponible sur internet le 25 juillet 2007
Mots clés : Maladies auto-inflammatoires ; Maladies auto-immunes ; Lupus ; Syndrome de Gougerot-Sjögren ; Critères ; Signature génique ; Cytokines
Keywords: IMID; Auto-immune disease; Systemic lupus; Sjögren’s syndrome; Criteria; Signature; Cytokines
1. Introduction
De nombreuses maladies inflammatoires sont liées à des
mécanismes considérés comme dysimmunitaires. Ces affec-
tions récemment regroupées sous le terme d’IMID (immune
mediated inflammatory diseases) comprennent trois grandes
entités nosologiques [1] :
●les maladies auto-immunes systémiques (non spécifiques
d’organe) et localisées (spécifiques d’organe) ;
●les maladies auto-inflammatoires ;
●les affections inflammatoires de mécanisme indéterminé
comprenant, notamment, des affections iatrogènes ou para-
néoplasiques dont le mécanisme n’est pas auto-immun.
Ces maladies inflammatoires étaient définies jusqu’à présent
par des critères cliniques et biologiques validés par l’usage et
l’avis d’experts. Cependant, leur polymorphisme suggère
qu’une même entité puisse être liée à des mécanismes molécu-
laires différents. À titre d’exemple, la polyarthrite rhumatoïde
(PR) est une maladie articulaire parfois extrêmement agressive
ou inversement une forme bénigne non destructrice. S’agit-il
de la même affection ou d’affections différentes ? Jusqu’à pré-
sent, il était difficile d’envisager « d’affiner » la classification
de ces maladies, mais de nouveaux outils immunitaires et/ou
moléculaires permettent maintenant une nouvelle approche
nosologique. Au-delà du progrès conceptuel, cette nouvelle
classification permettra d’adapter les stratégies thérapeutiques
en utilisant des molécules ciblées pour chaque forme de mala-
die, l’objectif le plus ambitieux étant de pouvoir disposer du
« bon traitement pour le bon patient » [2,3].
2. Pourquoi envisager de nouveaux critères
dans les maladies immunitaires ?
Avant d’envisager de nouveaux critères des maladies immu-
nitaires, il faut s’interroger sur leurs objectifs. Les critères
nosologiques vont-ils remplacer les critères pragmatiques ?
2.1. De nouveaux critères pragmatiques diagnostiques,
pronostiques et évolutifs
Le polymorphisme de ces affections immunitaires chroni-
ques rend l’utilisation des critères diagnostiques « classiques »
très difficile. En pratique, ils sont souvent remplacés par des
arbres décisionnels, qui sont également difficiles à constituer
compte tenu de la diversité des maladies. Néanmoins, des cri-
tères diagnostiques peuvent être utiles quand il existe un mar-
queur biologique spécifique. L’un des exemples est le syn-
drome des antiphospholipides (SAPL) dont la classification a
été revue récemment avec l’intégration des anticorps anti-β2-
glycoprotéine-1 comme critères diagnostiques biologiques [4]
(Tableau 1).
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Revue du Rhumatisme 74 (2007) 714–725
Adresse e-mail : [email protected] (J. Sibilia).
1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.rhum.2007.07.003

Dans un avenir proche, des critères moléculaires (protéomi-
ques ou transcriptomiques) pourront être associés aux critères
clinicobiologiques classiques pour renforcer leur spécificité.
Néanmoins, pour l’instant, même dans des affections héréditai-
res comme la fièvre méditerranéenne familiale, le diagnostic
reste clinique en raison de l’hétérogénéité des mutations du
gène MEFV (pyrine).
Les critères pronostiques, très utilisés en hématologie et en
cancérologie, commencent à être évalués dans les maladies
immunitaires. Deux exemples peuvent être cités :
●les critères de Leiden permettent de définir un rhumatisme
inflammatoire d’évolution chronique et/ou érosive. Un score
élevé suggère un risque évolutif qui peut justifier une prise
en charge plus agressive [5] ;
●les critères FFS (five factors severity) permettent de préciser
la stratégie thérapeutique, comme cela a été démontré dans
les vascularites. Ainsi, un score FFS supérieur ou égal à 1
dans les vascularites à anticorps anticytoplasmes des poly-
nucléaires (ANCA), justifie un traitement immunosuppres-
seur en complément de la corticothérapie [6,7].
Des critères d’activité ont été définis pour différentes mala-
dies immunitaires comme la PR (DAS), les spondylarthropa-
thies (BASDAI), le lupus (BILAG, SLEDAI…). Il serait justi-
fié d’en déterminer dans d’autres maladies systémiques comme
le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) et les sclérodermies,
mais le polymorphisme de ces affections complique leur iden-
tification et leur validation. Ces critères ont un réel intérêt pra-
tique pour le suivi et le traitement de ces patients, mais n’ont
pas d’intérêt pour le diagnostic ou la classification de ces mala-
dies.
Si la recherche de critères pragmatiques est un objectif très
utile, l’identification de critères de classification adaptés aux
progrès nosologiques est aussi d’une importance capitale.
Mieux classer, c’est souvent mieux comprendre car un regrou-
pement nosologique original fait souvent émerger un concept
nouveau, comme le suggère l’histoire des spondylarthropathies
(SpA), du syndrome SAPHO ou, plus récemment, des maladies
auto-inflammatoires.
2.2. De nouveaux critères de classification nosologique
L’intérêt des critères de classification « classiques » n’est
pas diagnostique, car ils sont souvent pris en défaut dans les
formes débutantes incomplètes, mais ils permettent de définir
des groupes homogènes de patients, ce qui est extrêmement
utile en recherche clinique et dans l’évaluation des traitements.
Des critères de classification nosologiques permettraient de
regrouper des pathologies considérées jusqu’alors comme très
différentes ou, au contraire, de démembrer une entité trop poly-
morphe. L’exemple le plus spectaculaire est celui des maladies
auto-inflammatoires. Une « dissection » physiopathologique
(moléculaire) de ces maladies a permis d’identifier un groupe
d’affections assez homogène, connues depuis longtemps sous
des appellations très différentes (Tableau 2). La recherche de
critères de classification nosologiques peut s’appliquer à la plu-
part des IMID (immune mediated inflammatory diseases).
3. Critères de classification des maladies auto-immunes
Jusqu’à présent, les critères de classification des maladies
auto-immunes étaient fondés sur des arguments cliniques, bio-
logiques et, éventuellement, d’autres anomalies morphologi-
ques ou fonctionnelles. Une description de plus en plus précise
de ces affections et une meilleure connaissance de leurs méca-
nismes permettent d’envisager des critères différents.
3.1. Critères morphologiques
Pour certaines affections, une classification nosologique
reposant sur des critères « morphologiques » semble perfor-
mante. Trois exemples peuvent être cités :
●la classification nosologique des rhumatismes inflammatoi-
res débutants peut s’appuyer sur une analyse immunohisto-
chimique de la membrane synoviale, ce qui est assez
logique, car il s’agit de l’organe « lésé ». Plusieurs travaux
récents ont démontré l’intérêt d’une analyse de la synoviale
permettant de distinguer précocement une PR d’une SpA :
○dans la PR, des macrophages synoviaux (CD68+) sont
présents précocement (dès la phase préclinique) et corré-
lés à l’activité et à la sévérité de l’atteinte articulaire [8].
Il s’agit de macrophages « infiltrants » issus de monocy-
tes marqués par les myeloïd related protéines (MRP) 8 et
4 et non pas de macrophages « résidents » de la syno-
viale (CD163+), comme dans les SpA. Dans la synovite
rhumatoïde, les autres éléments différents des SpA sont
la présence de cellules dendritiques (CD83+), la pré-
sence de peptides citrullinés intracellulaires et de com-
Tableau 1
Les critères révisés du syndrome des antiphospholipides (Miyaris et al. 2006).
Le diagnostic est évoqué s’il existe l’association d’un signe clinique et d’un
signe biologique à condition que les critères biologiques aient été vérifiés (à
12 semaines d’intervalle) et qu’il n’y ait pas plus de cinq ans entre les signes
cliniques et biologiques
Critères cliniques
Thromboses veineuses et/ou artérielles
Complications obstétricales :
une ou plusieurs pertes fœtales (après la dixième semaine de gestation) sans
qu'il existe d'anomalie morphologique du fœtus
un ou plusieurs prématurés (avant la 34
e
semaine) liés à
une éclampsie ou prééclampsie
une insuffisance placentaire
trois ou plus de fausses couches précoces (avant la dixième semaine de
gestation) sans anomalie anatomique, hormonale ou chromosomique connue
Critères biologiques
Anticoagulant lupique détecté à deux reprises à au moins 12 semaines
d'intervalle selon les recommandations de l'International Society of Thrombose
and Haemostasis
Anticorps anticardiolipine d'isotype IgG et/ou IgM détectés à deux reprises à
au moins 12 semaines d'intervalle à titre élevé (> 40 UGPL ou UMPL ou > au
99
e
percentile) mesurés par un Elisa standardisé.
Anticorps anti-β2glycoprotéine 1 d'isotype IgG et/ou IgM détectés à deux
reprises à au moins 12 semaines d'intervalle à titre élevé (> 99
e
percentile) par
un Elisa standardisé
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plexes de glycoprotéines cartilagineuses humaines
(gp39) associés à des molécules HLA [9,10]. Cependant,
dans un travail récent, il a été montré que la présence de
fibrine déiminée intracellulaire dans la synoviale n’est
pas spécifique, observée aussi dans d’autres formes de
synovites (SpA, arthrose), mais seuls les patients atteints
de PR produisent des autoanticorps antipeptides citrulli-
nés [11] ;
○dans les SpA, l’élément le plus caractéristique est la pré-
sence de polynucléaires neutrophiles et surtout de
macrophages synoviaux « résidents » (CD163+) corrélés
àl’activité de la maladie, quelle que soit la forme cli-
nique [12]. Il est intéressant d’observer que ces anoma-
lies sont signalées dans toutes les formes cliniques de
rhumatisme psoriasique, même polyarticulaires, mais
pas de façon significative dans les SpA juvéniles [13].
D’autres paramètres, comme l’hypervascularisation,
caractérisent aussi les SpA, mais sont moins discrimi-
nants [14].
Ainsi, si l’atteinte articulaire le permet, il serait possible
d’envisager une analyse synoviale d’un rhumatisme inflam-
matoire débutant. Reste à savoir si cette identification peut
avoir, dans l’état actuel des connaissances, une utilité autre
que nosologique ;
●les vascularites primitives sont des affections polymorphes,
mais la nouvelle classification de Chapel-Hill est une
démarche particulièrement rationnelle qui permet de définir
avec beaucoup de clarté les principales vascularites primiti-
ves. Cette classification est fondée sur la taille des vaisseaux
lésés et sur les caractéristiques histologiques et/ou immuno-
logiques des lésions. Cette classification intègre les ANCA
qui ont une valeur diagnostique et pronostique importante.
Ces anticorps sont associés à une expression phénotypique
particulière des vascularites. Ainsi, le syndrome de Churg et
Strauss et la granulomatose de Wegener se caractérisent par
une atteinte vasculaire inflammatoire plus sévère (souvent
rénale) pour les formes avec ANCA comparées à celles
sans autoanticorps [15] (Fig. 1);
●le lupus cutané est une affection particulièrement poly-
morphe classée habituellement en affections aiguës, subai-
guës et chroniques. En fait, l’observation de formes histolo-
giques sans atteinte de l’interface dermoépidermique
suggère l’utilisation d’une classification plus morpholo-
gique séparant les lupus cutanés en formes « classiques »
Tableau 2
Les différentes formes de syndromes auto-inflammatoires héréditaires
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dermoépidermiques, dermiques et hypodermiques [16].
C’est le démembrement de pathologies du derme, comme
la maladie de Jessner-Kanoff, la mucinose papulonodulaire
et la mucinose réticulaire érythémateuse qui a justifié cette
nouvelle classification (Tableau 3).
3.2. Critères physiopathologiques
En pratique, définir une maladie auto-immune systémique
n’est pas aisé. Classiquement, ces maladies auto-immunes
sont caractérisées par une réaction inflammatoire dirigée contre
Fig. 1. Comment classer les vascularites ?
Tableau 3
Classification topographique des lupus cutanés
Lupus dermo-épidermique (dermatite d'interface)
Lupus aigu
Lupus subaigu
Lupus discoïde
Lupus vésiculobulleux
Lupus dermique
Lupus tumidus
Lupus dermique de type Jessner-Kanof
Mucinose papulonodulaire
Mucinose réticuloérythémateuse
Lupus hypodermique
Panniculite lupique
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des constituants cellulaires ou tissulaires, liée à une réponse
immunitaire anormale définie comme « autoagressive ». Cette
réaction est la conséquence d’une rupture de tolérance qui se
traduit par un dialogue « aberrant » entre les cellules présenta-
trices de l’antigène (cellules dendritiques) et les lymphocytes T
et B. Elle s’associe, dans la plupart des cas, à la production
d’autoanticorps qui peuvent être des marqueurs diagnostiques
ou, parfois aussi, des acteurs pathogènes détectés plusieurs
mois ou années avant l’apparition des signes cliniques [17].
Cette définition n’est pas d’un grand apport pour la pratique
quotidienne, en dehors des autoanticorps qui sont souvent uti-
lisés comme critères de classification. Les progrès physiopa-
thologiques permettent maintenant d’envisager une classifica-
tion plus nosologique qui pourrait s’appuyer sur quelques
avances conceptuelles.
3.2.1. Identification de maladies auto-immunes monogéniques
La grande majorité des affections auto-immunes est polygé-
nique, mais il existe quelques exemples d’affections monogé-
niques [18]. À ce jour, les trois principales sont des affections
très rares caractérisées par un défaut de régulation des lympho-
cytes T.
●Le syndrome IPEX (immune dysregulation polyendocrino-
pathy, entheropathy, X-linked) se caractérise dès l’enfance
par une atteinte digestive souvent sévère, un diabète de
type I, une thyroïdite et des cytopénies auto-immunes (ané-
mie hémolytique et thrombopénie). Ce syndrome est lié à
des mutations du gène FOX P3 qui code pour l’ADN-
binding protein scurfin nécessaire à l’activité des lymphocy-
tes T régulateurs CD4+, CD25+ [19,20] ;
●le syndrome ALPS (autoimmune lymphoproliferative syn-
drome) se caractérise par des mutations du système FAS/
FAS Ligand régulant l’apoptose lymphocytaire. Ce syn-
drome, dont il existe plusieurs formes, se caractérise globa-
lement par des manifestations auto-immunes cliniques et
biologiques (cytopénies) et l’apparition d’une lymphoproli-
fération CD4–/CD8–[21] ;
●le syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy–
candidiasis–ectodermal dystrophy syndrome) appelé aussi
APS-1 (autoimmune polyendocrine syndrome-1) est caracté-
risé par les mutations du gène AIRE (auto-immune regulator
proteine) qui intervient dans l’éducation thymique des lym-
phocytes T régulateurs. Ce syndrome se caractérise par des
manifestations auto-immunes essentiellement endocrinien-
nes parfois associées à une candidose chronique [22].
Ces différentes affections sont extrêmement rares, mais
l’étude de leur mécanisme a permis de mieux comprendre le
fonctionnement du système immunitaire dans les maladies
auto-immunes.
3.2.2. Identification d’une « signature » cytokinique
des maladies auto-immunes
Les maladies auto-immunes sont caractérisées par une réac-
tion immunitaire avec un certain « profil » cytokinique. La
mise en évidence d’une « signature cytokinique » a été un pro-
grès conceptuel intéressant dans le lupus [23–25]. Dans cette
affection, plusieurs travaux ont démontré le rôle de l’interféron
de type I (α) qui est une cytokine produite par les cellules den-
dritiques plasmacytoïdes capables de moduler la réponse
immunitaire en activant les lymphocytes T et B autoréactifs.
En fait, cette signature interféron n’est probablement pas spé-
cifique du lupus, mais traduit l’initiation de certaines maladies
auto-immunes, comme le SGS et les thyroïdites, par l’activa-
tion des cellules dendritiques [26].
Àl’inverse, d’autres affections auto-immunes, comme la
PR, dépendraient du TNF-αdont l’un des effets pourrait être
d’inhiber la synthèse d’IFNα/β. Cette hypothèse permettrait
d’expliquer l’apparition de maladies auto-immunes (lupus)
dépendantes de l’IFN-α/βsous anti-TNF [27]. Ainsi, il y aurait
une régulation inhibitrice réciproque entre la production de
TNF-αet d’IFN-α/β, justifiant une classification en maladies
auto-immunes dépendantes de l’IFN et en maladies auto-
immunes dépendantes du TNF-α(Fig. 2).
En réalité, la situation est plus complexe car le TNF-αet les
interférons de type 1 ont des effets immunologiques qui peu-
vent varier en fonction de leur origine cellulaire, de leur
concentration et du moment auquel ils sont produits au cours
de la maladie [28]. Un des exemples les plus simples pour
illustrer cette complexité est l’existence d’affections associant
des signes de PR ou de lupus (appelées rhupus [rheumatoid
arthritis and lupus]).
3.2.3. Identification de maladies dysimmunitaires associant
des phénomènes d’allo- et d’auto-immunisation maternofœtale
Dans certaines affections considérées comme des allo-
immunisations maternofœtales, il a été décrit des phénomènes
d’auto-immunisation dont le rôle pathogène est discuté. Trois
exemples peuvent être décrits :
●les néphropathies extramembraneuses néonatales sont liées
à des IgG anti-NEP (neutral endopeptidase). Ces autoanti-
corps sont la conséquence d’une allo-immunisation mater-
nelle contre la NEP syncitiotrophoblastique qui est absente
chez la mère, mais présente dans les podocytes du rein de
l’enfant. Ces anticorps d’isotype IgG vont passer la barrière
fœtoplacentaire et se déposer en entraînant une néphropathie
extramembraneuse fœtale ;
●dans l’arthrogrypose congénitale, la mère qui est saine a des
autoanticorps antirécepteurs de l’acéthylcholine fœtale. Pen-
dant la grossesse, ces autoanticorps passent chez le fœtus
induisant une myasthénie et des contractures à l’origine de
l’arthrogrypose [29,30] ;
●l’hémochromatose néonatale est une affection rare qui pour-
rait être une affection liée à une allo-immunisation materno-
fœtale contre un antigène inconnu. Néanmoins, dans certai-
nes formes, il a été observé la présence d’autoanticorps, en
particulier anti-Ro/SS-A [31]. Dans une série récente de 15
patientes ayant donné naissance à des enfants avec une
hémochromatose néonatale, deux d’entre elles avaient un
lupus et une troisième des signes biologiques d’auto-
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