Retard mental
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UE1 – Cours n°22 – Pr G. MORIN – 27/03/13 Typ : Maxime Conseil génétique, exemples • Retard mental Définition : atteinte significative des fonctions cognitives et adaptatives dont la survenue se fait avant 18 ans. Quatre degrés sont définis selon la sévérité : léger pour un QI entre 50 et 70, modéré entre 35 et 50, sévère entre 20 et 35, profond inférieur à 20. Épidémiologie : prévalence de 2 à 3% dans les pays industrialisés. Le garçon est plus touché que la fille (sex ratio : 1,5 pour 1). La différence chromosomique est particulièrement présente dans les cas de mutations sur des gènes de l’X. Le diagnostic de retard mental (RM) se fait souvent dans la petite enfance, par un retard de développement. Il est d’ailleurs plus aisé à l’âge scolaire, particulièrement pour les formes légères. La place d’une cause est difficile à donner encore aujourd’hui. Selon les séries, une étiologie génétique est retrouvée dans 20 à 50% des cas. Elles sont dépendantes du recrutement, des techniques diagnostiques disponibles, de l’expérience clinique. Cette proportion est plus importante dans les retards mentaux syndromiques, associés à une dysmorphie, une malformation, un trouble de croissance, des troubles particuliers du comportement, ou bien dans un contexte familial de RM. Les enjeux du diagnostic étiologique sont la surveillance et le traitement éventuel (malformations, épilepsie par exemple), ainsi que la prédiction de l’évolution, pour informer les parents. Cela permet d’éviter des investigations inutiles. On peut aussi orienter les gens vers des associations de patients. En pratique, on peut être amené à proposer un conseil génétique, pour définir le risque de récurrence pour le couple consultant ainsi que pour les apparentés. Cela permet une meilleure compréhension de la pathologie et du phénotype. Étiologies génétiques : • Chromosomiques : anomalies de nombre, de structure, télomériques, micro-délétions. • Géniques : liés à l’X, par mutations d’un gène autosomique, maladies métaboliques (le plus souvent de transmission autosomique récessive). • Hérédités inhabituelles : disomies, anomalies de la méthylation. La complexité des étiologies rapporte 1991 entrées (selon l’OMIM). Il existe une grande rareté de certaines de ces causes, et nos connaissances sont encore limitées, tout comme notre expérience du RM. Il émerge de nouveaux syndromes de RM régulièrement. De plus, les techniques de diagnostic sont aussi limitées. Beaucoup de diagnostics reposent encore aujourd’hui uniquement sur la clinique. Trisomie 21 Del 22q11 Williams Prader-Willi (…) 1/700 1/4000 1/15000 1/15000 X fragile NF1 Noonan W-Beckwith 1/4000 1/3000 1/2000 1/15000 Les solutions du casse-tête : tous les patients n’arrivent pas uniformément au carrefour du diagnostic. Divers éléments vont nous orienter : la sévérité du RM (troubles précoces du tonus ou troubles alimentaires, difficultés scolaires), une épilepsie, des malformations, des troubles du comportement, l’imagerie cérébrale, la fréquence des pathologies. De plus, aujourd’hui nous de plus en plus recours à des techniques pan-génomiques UE1 – Cours n°22 – Pr G. MORIN – 27/03/13 • Maladies chromosomiques Les anomalies chromosomiques classiques sont les trisomies 21, 13 et 18, dont les deux dernières sont rapidement létales, les syndromes de Wolf-Hirshhorn, du cri du chat, les anomalies des gonosomes. Le diagnostic est alors fait par le caryotype standard. • Trisomie 21 Le syndrome de Down souffre d’une fréquence de 1 cas sur 700 naissances vivantes, et il concerne 15% des enfants en institution pour RM. (rôle favorisant de l’âge maternel) 20 ans 1/1500 (..) 40 ans 1/100, 45 ans 1/30. Sur le plan cytogénétique, la majorité des trisomies 21 (95%) sont libres et homogènes, il n’y a pas de disjonction méiotique maternelle, la formule s’écrit 47 XX ou Y + 21. Dans 3% la trisomie est liée à une translocation, robertsonienne (95%) avec les grands acrocentriques (13, 14, 15 à 60%) (…) (trisomie libre et homogène) (trisomie par translocation) Clinique : syndrome dysmorphique • Visage rond, lunaire, profil plat. • Cou court, nuque plate. • Fentes palpébrales obliques en haut et en-dehors. • Épicanthus, strabisme. • Lèvres épaisses, macroglossie, protrusion linguale. • Oreilles petites et très ourlées. • Mains : courtes et larges, brachydactylie, pli palmaire unique (non-spécifique), clinodactylie (= inclinaison) du Ve doigt. • Pieds : larges et plats, écart exagéré entre I et II. (schéma morpho récapitulatif) (photos d’enfants) Syndrome malformatif : • Cardiaque (40%) : CAV, CIV, CIA, tétralogie de Fallot, canal artériel malformatif… • Digestif (15%) : sténose duodénale (33% à cause d’une T21), maladie de Hirschprung (correspond au mégacôlon congénital : dilatation du côlon par agénésie des cellules ganglionnaires parasympathiques des plexus d’Auerbach et Meissner ; à départ toujours du rectum, l’étendue est plus ou moins longue et souffre d’occlusions, etc.), imperforation anale beaucoup plus rarement. • Urinaire : hypoplasie rénale, uropathie obstructive ou refluante, valves de l’urètre, microkystes… • Gonadique : ectopie testiculaire. • Oculaire : cataracte, glaucome, nystagmus. Complications : leucémie (risque x 20), risque infectieux accru, pathologies auto-immunes (thyroïdite, maladie cœliaque, diabète…), hyperlaxité ligamentaire + hypotonie = pieds plats, scoliose, incontinence salivaire… Typ : Maxime UE1 – Cours n°22 – Pr G. MORIN – 27/03/13 Le RM est constant dans les formes sans mosaïque, mais le QI est variable, d’autant plus haut que le QI des parents est élevé. De plus le QI est meilleur si l’enfant vit avec ses parents qu’en institution (risques d’abandon !) L’épilepsie a une incidence de 1 à 10%, et les patients atteints de syndrome de Down souffrent généralement d’un vieillissement cérébral précoce, avec un risque d’évolution vers la maladie d’Alzheimer. Mortalité : l’espérance de vie était en moyenne de 35 ans en 1982. Aujourd’hui il y a 91% de survie à un an, 85% à 10 ans. Le risque de décès est lié aux cardiopathies dans la petite enfance, aux infections, à l’Alzheimer chez l’adulte, aux tumeurs. Risque de récurrence : si la trisomie est classique, le risque est de 1% environ, ou inhérent à l’âge. En cas de translocation parentale, le risque est bien plus élevé, même s’il dépend de la translocation en jeu (ex : la translocation d’un chromosome 21 sur l’autre crée 100% de risque). • • Trisomie 13 • • • Autres trisomies Syndrome dysmorphique • Microcéphalie : front fuyant. • Fente labiopalatine (70%). • Microphtalmie (70%) : paupières fermées, hypotélorisme, orbites au contact, cyclopie. • Nez-grossier, épaté, épais. • Ulcérations du vertex (75%). Malformations • Cérébrales (100%) : holoprosencéphalie, hypoplasie cérébelleuse. • Cardiaques (80%) (…) • Polydactylie. Trisomie 18 • Syndrome dysmorphique • RCIU (2200g). • Microcéphalie, dolicocéphalie. • Nez retroussé. • Fentes palpébrales étroites. • Microrétrognathisme. • Petite bouche. • Oreilles faunesques, bas implantées. Typ : Maxime UE1 – Cours n°22 – Pr G. MORIN – 27/03/13 • Pieds en piolets. • Membres supérieurs semi-fléchis : attitude en supplication. • Syndromes micro-déletionnels • Micro-délétion 22q11 : syndrome de Di George. Cardiopathie cono-troncale, fente palatine ou voile court, hypocalcémie néonatale, dysmorphie (petite bouche, petit menton…), déficit immunitaire, absence de thymus. • Williams et Beuren : délétion 7q11.2. Cardiopathie moins sévère que dans le Di-George (sténoses artérielles), hypercalcémie, faciès d’elfe (par hypoplasie malaire), phénotype comportemental (grande familiarité : cocktail party speech), retard mental réel plus important que ne pourrait le laisser supposer leur facilité au langage. • Délétion 1p36 • Prader-Willi : délétion 15q11q13 (paternelle). Hypotonie néonatale, difficultés d’alimentation, hypogénitalisme chez le garçon, faciès avec des yeux en amandes, petit menton, dépression bitemporale. Puis troubles alimentaires (hyperphagie importante), petite taille, donc obésité importante, troubles du comportement, dysmorphie. • Angelman : 15q11q13 aussi, mais d’origine maternelle. Pas de dysmorphie à la naissance, mais apparition dans les deux premières années de vie avec aggravation : ataxie importante, épilepsie aussi, absence de langage, insomnie et hyperactivité nocturne, rires immotivés et fréquents. • Smith-Magenis • Miller-Dieker • Rubinstein-Taybi (< 10%) • Diagnostic par FISH, orienté par la clinique +++ Anomalies cryptique non ou difficilement reconnaissables : pas d’anomalie visible au caryotype classique, peu ou pas d’orientation clinique, donc pas d’orientation vers la zone chromosomique. (…) On a alors recours à la CGH-array. (schéma du principe) Exemple d’Eugénie : peau souple, hypotonie à la naissance, agénésie du corps calleux, convulsions fréquentes, reflux vésico-rénaux, avance d’âge osseux, scoliose, etc. Apport de la CGH : délétion sur le bras court du chromosome 19 que l’on peut situer très précisément. Dans cette zone délétée se trouve le gène NFX1, une délétion de gène rencontrée dans le syndrome de Marshall-Smith : croissance excessive, avance d’âge osseux, front proéminent, protrusion oculaire, malformations laryngées, agénésie du corps calleux, retard mental, scoliose, instabilité atlas-xis… Transmission génétique des micro-délétions ou duplication : Autosomique dominante, les garçons sont atteints autant que les filles, la transmission du caractère se fait tant que le retard le permet (difficultés d’accouplement). • Maladies géniques Retards mentaux liés à l’X : X fragile, ATR-X, Coffin-Lowry, Rett, Simpson-Golabi-Behmal, ARX, Lowe… Retards mentaux non liés à l’X : Noonan, NF1, (…) Typ : Maxime UE1 – Cours n°22 – Pr G. MORIN – 27/03/13 Les diagnostics se font ici par biologie moléculaire, surtout le séquençage pour la recherche de mutations de petites tailles, plus ou moins repérage préalable par une autre technique. Pour rechercher les grands remaniements, on utilise la MLPA, la PCR quantitative… • RM liés à l’X Certains sont syndromiques, beaucoup sont isolés. Il existe une grande hétérogénéité des gènes. L’atteinte des garçons est prédominante, certaines sont létales chez le garçon (Rett, Aicardi, incontinentia pigmenti…), et donc ne sont retrouvées que chez la fille. De plus, il existe parfois un biais dans l’’inactivation de l’X chez les mères transmettrices. Pour qu’une transmission liée à l’X ait lieu, il faut bien sûr que la mutation causale concerne un gène porté par le chromosome X (…) (arbre généalogique de maladie liée à l’X) Syndrome de l’X fragile : retard mental peu spécifique, phénotype comportemental (hyperactivité dans la petite enfance, timidité, caractère craintif en vieillissant, traits autistiques parfois), dysmorphie faciale inconstante (grand front, oreilles décollées, prognathisme), macro-orchidie postpubertaire. (photos) La mutation touche le gène FNR1, elle est instable (répétition de triplets CGG), donc variable : • Normale : 6 à 50 CGG (M : 29). • Pré-mutation : 51 à 199 : risque de transmettre. • Mutation complète : plus de 200 = sujet atteint. En 5’ du gène, un îlot CpG normalement non-méthylé sur l’X de l’homme est méthylé uniquement sur l’X inactivé de la femme. (exemple d’arbre familial) Chez la fille, ce syndrome provoque une déficience chez 50% des mutées complètes. La sévérité est fonction de l’inactivation du chromosome X. Même phénotype comportemental que chez le garçon.(…) Syndrome de Rett : létal chez le garçon, atteint donc les filles, le plus souvent de façon sporadique. On observe une régression après quelques mois de vie, avec diminution post-natale du poids corporel et des stéréotypies gestuelles. • RM autosomiques NB : Dans les pathologies autosomiques dominantes, on retrouve les notions de pénétrance et d’expressivité. Sur les arbres généalogiques, on voit souvent bien la transmission dominante, que l’on qualifie de verticale. Syndrome de Noonan et apparentés (CFC, Costello, Léopard) : petite taille, hypertélorime, parfois ptosis, cardiopathie (CM, sténose pulmonaire), anomalies cutanées (ex : syndrome léopard), mains petites aux plis marqués. Avec une fréquence d’1/2000, ce groupe de syndromes a au moins six gènes impliqués. (exemple d’arbre généalogique) Rappel : une transmission d’un père malade à son fils est forcément autosomique dominante. Myotonie (= lenteur à la décontraction musculaire) de Steinert : dominant à mutation instable (triplets CTG), variation clinique importante donc (RM inconstant). Aggravation quand la transmission est faite par les femmes, cataracte, troubles du rythme cardiaque, diabète, calvitie… (exemple d’arbre) La faiblesse musculaire peut entrainer la mort à la naissance. Typ : Maxime UE1 – Cours n°22 – Pr G. MORIN – 27/03/13 RM autosomiques récessifs : Ces maladies sont connues pour être favorisées par la consanguinité. Les parents sont typiquement non-atteints (arbre) mais dans une fratrie, le risque de transmission de la maladie étant de ¼, on peut retrouver parfois plusieurs descendants atteints. Ex : syndrome de Cohen (RM, surcharge pondérale souvent, anomalies rétiniennes, neutropénie, doigts fusionnés). • Séquençage de nouvelle génération Ce NGS (New Generation Sequencing) permet de séquencer à haut débit, c’est-à-dire de très nombreux gènes, voire un exome entier, voire le génome entier. Le principe c’est un séquençage extensif, nécessitant de nouveaux appareillages avec une puissance impressionnante qui amènent un problème de stockage des résultats (…) On trouve l’intérêt en recherche, pour l’indentification de nouveaux gènes impliqués dans des maladies rares ou exceptionnelles, deux ou trois patients de familles différentes pouvant suffire. En routine, c’est une aide au diagnostic. Un projet est en place à Strasbourg sur l’utilisation de NGS dans les RM (220 gènes testés). • Mucoviscidose Pathologie récessive. Pas vue… Typ : Maxime
