Retard mental

UE1 – Cours n°22 – Pr G. MORIN – 27/03/13 Typ : Maxime
Conseil génétique, exemples
• Retard mental
Définition : atteinte significative des fonctions cognitives et adaptatives dont la survenue se fait avant
18 ans. Quatre degrés sont définis selon la sévérité : léger pour un QI entre 50 et 70, modéré entre
35 et 50, sévère entre 20 et 35, profond inférieur à 20.
Épidémiologie : prévalence de 2 à 3% dans les pays industrialisés. Le garçon est plus touché que la
fille (sex ratio : 1,5 pour 1). La différence chromosomique est particulièrement présente dans les cas
de mutations sur des gènes de l’X. Le diagnostic de retard mental (RM) se fait souvent dans la petite
enfance, par un retard de développement. Il est d’ailleurs plus aisé à l’âge scolaire, particulièrement
pour les formes légères.
La place d’une cause est difficile à donner encore aujourd’hui. Selon les séries, une étiologie
génétique est retrouvée dans 20 à 50% des cas. Elles sont dépendantes du recrutement, des
techniques diagnostiques disponibles, de l’expérience clinique. Cette proportion est plus importante
dans les retards mentaux syndromiques, associés à une dysmorphie, une malformation, un trouble
de croissance, des troubles particuliers du comportement, ou bien dans un contexte familial de RM.
Les enjeux du diagnostic étiologique sont la surveillance et le traitement éventuel (malformations,
épilepsie par exemple), ainsi que la prédiction de l’évolution, pour informer les parents. Cela permet
d’éviter des investigations inutiles. On peut aussi orienter les gens vers des associations de patients.
En pratique, on peut être amené à proposer un conseil génétique, pour définir le risque de
récurrence pour le couple consultant ainsi que pour les apparentés. Cela permet une meilleure
compréhension de la pathologie et du phénotype. Étiologies génétiques :
• Chromosomiques : anomalies de nombre, de structure, télomériques, micro-délétions.
• Géniques : liés à l’X, par mutations d’un gène autosomique, maladies métaboliques (le plus
souvent de transmission autosomique récessive).
• Hérédités inhabituelles : disomies, anomalies de la méthylation.
La complexité des étiologies rapporte 1991 entrées (selon l’OMIM). Il existe une grande rareté de
certaines de ces causes, et nos connaissances sont encore limitées, tout comme notre expérience du
RM. Il émerge de nouveaux syndromes de RM régulièrement. De plus, les techniques de diagnostic
sont aussi limitées. Beaucoup de diagnostics reposent encore aujourd’hui uniquement sur la clinique.
Trisomie 21
1/700
X fragile
1/4000
Del 22q11
1/4000
NF1
1/3000
Williams
1/15000
Noonan
1/2000
Prader-Willi
1/15000
W-Beckwith
1/15000
(…)
Les solutions du casse-tête : tous les patients n’arrivent pas uniformément au carrefour du
diagnostic. Divers éléments vont nous orienter : la sévérité du RM (troubles précoces du tonus ou
troubles alimentaires, difficultés scolaires), une épilepsie, des malformations, des troubles du
comportement, l’imagerie cérébrale, la fréquence des pathologies. De plus, aujourd’hui nous de plus
en plus recours à des techniques pan-génomiques

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• Maladies chromosomiques
Les anomalies chromosomiques classiques sont les trisomies 21, 13 et 18, dont les deux dernières
sont rapidement létales, les syndromes de Wolf-Hirshhorn, du cri du chat, les anomalies des
gonosomes. Le diagnostic est alors fait par le caryotype standard.
• Trisomie 21
Le syndrome de Down souffre d’une fréquence de 1 cas sur 700 naissances vivantes, et il concerne
15% des enfants en institution pour RM. (rôle favorisant de l’âge maternel) 20 ans 1/1500 (..) 40 ans
1/100, 45 ans 1/30.
Sur le plan cytogénétique, la majorité des trisomies 21 (95%) sont libres et homogènes, il n’y a pas de
disjonction méiotique maternelle, la formule s’écrit 47 XX ou Y + 21. Dans 3% la trisomie est liée à
une translocation, robertsonienne (95%) avec les grands acrocentriques (13, 14, 15 à 60%) (…)
(trisomie libre et homogène) (trisomie par translocation)
Clinique : syndrome dysmorphique
• Visage rond, lunaire, profil plat.
• Cou court, nuque plate.
• Fentes palpébrales obliques en haut et en-dehors.
• Épicanthus, strabisme.
• Lèvres épaisses, macroglossie, protrusion linguale.
• Oreilles petites et très ourlées.
• Mains : courtes et larges, brachydactylie, pli palmaire unique (non-spécifique), clinodactylie
(= inclinaison) du Ve doigt.
• Pieds : larges et plats, écart exagéré entre I et II.
(schéma morpho récapitulatif) (photos d’enfants)
Syndrome malformatif :
• Cardiaque (40%) : CAV, CIV, CIA, tétralogie de Fallot, canal artériel malformatif…
• Digestif (15%) : sténose duodénale (33% à cause d’une T21), maladie de Hirschprung
(correspond au mégacôlon congénital : dilatation du côlon par agénésie des cellules
ganglionnaires parasympathiques des plexus d’Auerbach et Meissner ; à départ toujours du
rectum, l’étendue est plus ou moins longue et souffre d’occlusions, etc.), imperforation anale
beaucoup plus rarement.
• Urinaire : hypoplasie rénale, uropathie obstructive ou refluante, valves de l’urètre,
microkystes…
• Gonadique : ectopie testiculaire.
• Oculaire : cataracte, glaucome, nystagmus.
Complications : leucémie (risque x 20), risque infectieux accru, pathologies auto-immunes (thyroïdite,
maladie cœliaque, diabète…), hyperlaxité ligamentaire + hypotonie = pieds plats, scoliose,
incontinence salivaire…

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Le RM est constant dans les formes sans mosaïque, mais le QI est variable, d’autant plus haut que le
QI des parents est élevé. De plus le QI est meilleur si l’enfant vit avec ses parents qu’en institution
(risques d’abandon !) L’épilepsie a une incidence de 1 à 10%, et les patients atteints de syndrome de
Down souffrent généralement d’un vieillissement cérébral précoce, avec un risque d’évolution vers la
maladie d’Alzheimer.
Mortalité : l’espérance de vie était en moyenne de 35 ans en 1982. Aujourd’hui il y a 91% de survie à
un an, 85% à 10 ans. Le risque de décès est lié aux cardiopathies dans la petite enfance, aux
infections, à l’Alzheimer chez l’adulte, aux tumeurs.
Risque de récurrence : si la trisomie est classique, le risque est de 1% environ, ou inhérent à l’âge. En
cas de translocation parentale, le risque est bien plus élevé, même s’il dépend de la translocation en
jeu (ex : la translocation d’un chromosome 21 sur l’autre crée 100% de risque).
• Autres trisomies
• Trisomie 13
• Syndrome dysmorphique
• Microcéphalie : front fuyant.
• Fente labiopalatine (70%).
• Microphtalmie (70%) : paupières fermées, hypotélorisme, orbites au contact,
cyclopie.
• Nez-grossier, épaté, épais.
• Ulcérations du vertex (75%).
• Malformations
• Cérébrales (100%) : holoprosencéphalie, hypoplasie cérébelleuse.
• Cardiaques (80%) (…)
• Polydactylie.
• Trisomie 18
• Syndrome dysmorphique
• RCIU (2200g).
• Microcéphalie, dolicocéphalie.
• Nez retroussé.
• Fentes palpébrales étroites.
• Microrétrognathisme.
• Petite bouche.
• Oreilles faunesques, bas implantées.

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• Pieds en piolets.
• Membres supérieurs semi-fléchis : attitude en supplication.
• Syndromes micro-déletionnels
• Micro-délétion 22q11 : syndrome de Di George. Cardiopathie cono-troncale, fente palatine
ou voile court, hypocalcémie néonatale, dysmorphie (petite bouche, petit menton…), déficit
immunitaire, absence de thymus.
• Williams et Beuren : délétion 7q11.2. Cardiopathie moins sévère que dans le Di-George
(sténoses artérielles), hypercalcémie, faciès d’elfe (par hypoplasie malaire), phénotype
comportemental (grande familiarité : cocktail party speech), retard mental réel plus
important que ne pourrait le laisser supposer leur facilité au langage.
• Délétion 1p36
• Prader-Willi : délétion 15q11q13 (paternelle). Hypotonie néonatale, difficultés
d’alimentation, hypogénitalisme chez le garçon, faciès avec des yeux en amandes, petit
menton, dépression bitemporale. Puis troubles alimentaires (hyperphagie importante),
petite taille, donc obésité importante, troubles du comportement, dysmorphie.
• Angelman : 15q11q13 aussi, mais d’origine maternelle. Pas de dysmorphie à la naissance,
mais apparition dans les deux premières années de vie avec aggravation : ataxie importante,
épilepsie aussi, absence de langage, insomnie et hyperactivité nocturne, rires immotivés et
fréquents.
• Smith-Magenis
• Miller-Dieker
• Rubinstein-Taybi (< 10%)
• Diagnostic par FISH, orienté par la clinique +++
Anomalies cryptique non ou difficilement reconnaissables : pas d’anomalie visible au caryotype
classique, peu ou pas d’orientation clinique, donc pas d’orientation vers la zone chromosomique. (…)
On a alors recours à la CGH-array. (schéma du principe)
Exemple d’Eugénie : peau souple, hypotonie à la naissance, agénésie du corps calleux, convulsions
fréquentes, reflux vésico-rénaux, avance d’âge osseux, scoliose, etc. Apport de la CGH : délétion sur
le bras court du chromosome 19 que l’on peut situer très précisément. Dans cette zone délétée se
trouve le gène NFX1, une délétion de gène rencontrée dans le syndrome de Marshall-Smith :
croissance excessive, avance d’âge osseux, front proéminent, protrusion oculaire, malformations
laryngées, agénésie du corps calleux, retard mental, scoliose, instabilité atlas-xis…
Transmission génétique des micro-délétions ou duplication : Autosomique dominante, les garçons
sont atteints autant que les filles, la transmission du caractère se fait tant que le retard le permet
(difficultés d’accouplement).
• Maladies géniques
Retards mentaux liés à l’X : X fragile, ATR-X, Coffin-Lowry, Rett, Simpson-Golabi-Behmal, ARX, Lowe…
Retards mentaux non liés à l’X : Noonan, NF1, (…)

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Les diagnostics se font ici par biologie moléculaire, surtout le séquençage pour la recherche de
mutations de petites tailles, plus ou moins repérage préalable par une autre technique. Pour
rechercher les grands remaniements, on utilise la MLPA, la PCR quantitative…
• RM liés à l’X
Certains sont syndromiques, beaucoup sont isolés. Il existe une grande hétérogénéité des gènes.
L’atteinte des garçons est prédominante, certaines sont létales chez le garçon (Rett, Aicardi,
incontinentia pigmenti…), et donc ne sont retrouvées que chez la fille. De plus, il existe parfois un
biais dans l’’inactivation de l’X chez les mères transmettrices.
Pour qu’une transmission liée à l’X ait lieu, il faut bien sûr que la mutation causale concerne un gène
porté par le chromosome X (…) (arbre généalogique de maladie liée à l’X)
Syndrome de l’X fragile : retard mental peu spécifique, phénotype comportemental (hyperactivité
dans la petite enfance, timidité, caractère craintif en vieillissant, traits autistiques parfois),
dysmorphie faciale inconstante (grand front, oreilles décollées, prognathisme), macro-orchidie post-
pubertaire. (photos)
La mutation touche le gène FNR1, elle est instable (répétition de triplets CGG), donc variable :
• Normale : 6 à 50 CGG (M : 29).
• Pré-mutation : 51 à 199 : risque de transmettre.
• Mutation complète : plus de 200 = sujet atteint.
En 5’ du gène, un îlot CpG normalement non-méthylé sur l’X de l’homme est méthylé uniquement
sur l’X inactivé de la femme. (exemple d’arbre familial)
Chez la fille, ce syndrome provoque une déficience chez 50% des mutées complètes. La sévérité est
fonction de l’inactivation du chromosome X. Même phénotype comportemental que chez le
garçon.(…)
Syndrome de Rett : létal chez le garçon, atteint donc les filles, le plus souvent de façon sporadique.
On observe une régression après quelques mois de vie, avec diminution post-natale du poids
corporel et des stéréotypies gestuelles.
• RM autosomiques
NB : Dans les pathologies autosomiques dominantes, on retrouve les notions de pénétrance et
d’expressivité.
Sur les arbres généalogiques, on voit souvent bien la transmission dominante, que l’on qualifie de
verticale.
Syndrome de Noonan et apparentés (CFC, Costello, Léopard) : petite taille, hypertélorime, parfois
ptosis, cardiopathie (CM, sténose pulmonaire), anomalies cutanées (ex : syndrome léopard), mains
petites aux plis marqués. Avec une fréquence d’1/2000, ce groupe de syndromes a au moins six
gènes impliqués. (exemple d’arbre généalogique) Rappel : une transmission d’un père malade à son
fils est forcément autosomique dominante.
Myotonie (= lenteur à la décontraction musculaire) de Steinert : dominant à mutation instable
(triplets CTG), variation clinique importante donc (RM inconstant). Aggravation quand la transmission
est faite par les femmes, cataracte, troubles du rythme cardiaque, diabète, calvitie… (exemple
d’arbre) La faiblesse musculaire peut entrainer la mort à la naissance.