1_Cancerogenese_tumeurs_solides

1 – UE3 – Pr Chauert – 11, 18 et 25/09/12 Typ : Catherine, Camille, Bapste/Cor : Seyhan
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CA N C E R O G E N E S E D E S T U M E U R S S O L I D E S
I. La cancérogénèse.
C’est une rupture de l’homéostasie en faveur des cellules qui se mulplient.
Le nombre de cancers augmente avec l’âge (1 homme sur 3, et 1 femme sur 4).
Existence d’une longue période de latence entre exposion au cancérogène et le cancer.
I.A. Les 6 conditions de la tumorigénèse.
Le processus cancéreux débute par :
- Une lésion généque d’une ou plusieurs cellules.
- Une expansion clonale d’une cellule lésée.
1. Croissance et mulplicaon autonome : indépendance des signaux de
croissance.
2. Insensibilité des cellules cancéreuses aux signaux d’an-croissance (=signaux
d’arrêt ou de ralenssement cellulaire).
3. Invasion ssulaire et métastases (par voie sanguine ou lymphaque
notamment).
4. Potenel réplicaf illimité : pas de processus limitant leur proliféraon
(noon d’immortalité = capacité indénie de proliféraon par réacvaon de la
télomérase (présente normalement dans les cellules souches)  les cellules
cancéreuses restent dans le cycle cellulaire).
5. Angiogenèse : résulte :
- L’↗ de sécréon de facteurs angiogéniques (VEGF) par le stroma tumoral et
le recrutement des cellules impliquées
- Vascularisaon importante, proliférante et anarchique
6. Échapper à l’apoptose grâce à des mécanismes an-apoptoques (facteurs
qui les protèges de la mort naturelle).
Le cancer est une maladie qui touche l’ADN de manière acquise mais ce n’est pas une maladie généque innée (pas d’hérédité).
Il touche la lignée somaque pas la lignée germinale (à l’excepon des maladies prédisposant aux cancers). Chaque individu
développe son cancer.
Prédisposion généque (maladies familiales que l’on peut maintenant détecter) :
- Rénoblastome familiaux : tumeurs de la réne qui surviennent chez l’enfant, anomalie de Rb (an-oncogène) qui le
rend inecace.
- Mutaon de p53 dans le syndrome de Li-Fraumeni (cancers familiaux survenant précocement < 45 ans => sein, os,
cerveau, peau, sarcomes, etc.)
- Cancer familiale de l’ovaire et du sein : mutaon de gènes de réparaons (BRCA1 et BRCA2).
- Maladies héréditaires (exemple : maladie de Von Recklinghausen) : gène NF1 impliqué dans les neurobromatoses.
Facteurs cancérogènes :
- Chimiques : environnement, professionnels, médicaments (cancers chimio-induits) :
o Hydrocarbures polycycliques :
 Tabac, goudron.
 Poumon, vessie, ORL.
o Nitrosamines : estomac.
o Arsenic : peau.
o Sciure de bois : ethmoïde (sinus).
o Chrome, nickel : poumon.
o Amiante : mésothéliome.
o Médicaments : leucémies chimio-induites.
- Physiques : irradiaon X, γ, UV  cassures de l’ADN
- Seins, leucémies, thyroïde, sarcomes osseux, cancers broncho-pulmonaires
- Viraux (cancers viro-induits) :
o HPV : col utérin, ORL, anus.
o HBV : carcinome hépatocellulaire (CHC).
o EBV : Hodgkin, Burki, Nasopharyngeal carcinoma (NPC).
o HTLV : leucémies et lymphomes T.
- Bactériens (cancer de l’estomac)
- Hormonaux ou molécules apparentées :
o Œstrogènes : sein, utérus.
o Androgènes, prostate, foie.

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- Processus inammatoires chroniques avec renouvèlement des ssus : alcool/cirrhose, maladies inammatoires
chroniques de l’intesn (maladie de Crohn, Recto-colique hémorragique), etc.
Dogme de la monoclonalité :
- Une seule chaine légère d’Ig (kappa ou lambda) pour les proliféraons plasmocytaires malignes
- Biologie moléculaire : même marqueur généque dans toutes les cellules : chromosome phi, myc pour le
neuroblastome, mutaon ki-ras pour le colon, etc.
- MAIS dérive généque rapide (réparaon imparfaite de l’ADN) => polyclonalité acquise
I.B. Les étapes.
La cancérogénèse est un processus mul-étapes (mulstep) :
- Cellules normales → cellules prémalignes → cellules cancéreuses à croissance lente, peu invasives → cellules
cancéreuses à croissance rapide et invasives → métastases → morte de l’hôte (90% des morts sont liées aux métastases,
aeinte d’organes vitaux).
I.B.1. Iniaon : phénomène irréversible.
I.B.1.a. Mutaons.
Mutaons de gènes impliqués dans la croissance ou la diérenciaon (ex : mutaon du proto-oncogènes Ha-ras).
Mutaons sur les cellules souches sont plus graves que sur les cellules diérenciées
Une seule mutaon ne sut pas :
- Le cancer est une maladie mulgénique
- De 2 à 30 modicaons de gènes clés => acvaon oncogènes ET inacvaon d’an-oncogènes
Les mutaons sont liées aux cancérogènes mais aussi spontanées dues aux erreurs de réplicaon de l’ADN. Il y a une
accumulaon de mutaons non réparées au cours du temps entrainant une acquision d’une instabilité généque et
chromosomique dans les cellules cancéreuses.
Diérents types de mutaon :
- Silencieuse
- Faux sens (sans changement d’acide aminé)
- Non-sens (codon stop => protéine tronquée)
- Décalage du cadre de lecture => néo-protéine
Conséquences des mutaons :
- Translocaons chromosomiques
- Amplicaon génique
- Mutaons ponctuelles
- Déméthylaon de régions promotrices des oncogènes
I.B.1.b. Gènes impliqués dans la cancérogenèse.
Oncogènes ou proto-oncogènes :
- Smulaon de la division cellulaire : immortalisant ou transformant
- Tout gène cellulaire suscepble de devenir un gène transformant (capable de transformer une cellule normale en cellule
cancéreuse)
- 6 grandes classes en foncon des oncoprotéines :
o Facteurs de croissance (FGF)
o Récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance (erb B comme pour le récepteur à EGF)
o Protéines G ou les protéines transmembranaires liant le GTP (Ras)
o Tyrosines protéines kinases membranaires
o Protéines kinases cytosoliques
o Protéines à acvité nucléaire (erb A)
- Exemples :
o RAS : voie RAS-RAF-MEK-ERK (voie de transducon de l’EGF) => mélanomes, carcinomes
o Bcl2 (provoque l’apoptose), C-myc, HER2
An-oncogènes (gènes suppresseurs de tumeurs) :
- Inhibe la division cellulaire en induisant l’apoptose ou par régulaon négave du cycle cellulaire
- Exemples :
o P53 (bloque le cycle cellulaire en G1 et muté dans ½ des cancers), Rb (inhibe la transion G1/S en xant E2F) et
P21
o P16, WT1, P27
o ATM : senseur des lésions de l’ADN => Ataxie-télangiectasie
Gènes de mainen de l’intégrité :
- Codent pour un complexe mulfonconnel capable de surveiller l’intégrité du génome
- Exemples : Msh2, Msh6, DNA-repair, XP, DRCA

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I.C. La promotion et la progression.
Après l’iniaon par des carcinogènes, c’est le rôle des promoteurs qui agissent comme des acvateurs géniques => expression
phénotypique des modicaons génotypiques.
Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/↗ radicaux libres) accélèrent la progression.
Les aberraons chromosomiques et l’aneuploïdie.
Pertes d’an-oncogènes => transformaon maligne.
II. Mécanismes de carcinogénèse.
L’évoluon tumorale comporte :
- Un stade inial (dépistage et chirurgie)
- Un stade d’invasion locale (chirurgie) : perte de l’inhibion de contact :
o Perte de l’E-cadhérine
o Mutaon de la caténine
- Un stade de généralisaon : survenue de métastases
o Sécréon de protéases pour l’invasion des ssus voisins
Stades :
- Tissus normal.
- Dysplasie avec hyperproliféraon.
- Carcinome in situ aussi appelé dysplasie grave : anisocaryose (anomalie de taille des noyaux), anisocytose (anomalie
taille cellules), proliféraon rapide, pas franchissement de la lame basale.
- Carcinome malin invasif : lame basale franchie, aeinte des vaisseaux lymphaque et sanguins => métastase (via les
cellules souches tumorales)
ADN endommagé
Apoptose
Réparaon de
l’ADN
p53
p21
Protéine Rb non phosphorylée (= acve) xe le
facteur E2F blocage de la transion G1/S.
Protéine Rb phosphorylée (inacve) ne xe pas la
protéine E2F  libéraon d’E2F et transion G1/S.
Arrêt en G1

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III. Tumeurs bénignes à tumeurs malignes.
Tumeurs bénigne
Tumeur maligne
Bien limité
Encapsulée
Mal limitée
Non encapsulée
Semblable au ssu d’origine
Pas destrucon des ssus voisins
Cellules régulières
± semblable au ssu d’origine
Envahissement des ssus voisins
Cellules atypiques
Croissante lente
Pas/peu de récidive locale
Pas de métastase
Croissance rapide
Récidive possible
Métastase possible
IV. Cibles thérapeutiques en fonction des conditions de cancérogenèse.
Inhibiteur de la télomérase : blocage de la réplicaon illimité
Inhibiteur des cyclines : inducon de l’apoptose
An-inammatoire
Inhibiteur d’EGFR
Acvateur de l’immunité (le cancer sécrète des immunosuppresseurs)
Inhibiteur du HGF et de C-met (facteur de dispersion) pour éviter les métastases
Inhibiteur du VEGF contre l’angiogenèse
V. Métastases.
Certains cancers donnent beaucoup de métastase :
- Sein
- Poumon
- Mélanome
- Colon
- Pancréas
- Prostate
- Sarcome
Les métastases peuvent être hématogène (passage par voie sanguine) ou lymphaque
Les métastases sont souvent silencieuses au début. Mais dans de nombreux cas, elles se développent et donnent des troubles qui
entraineront la mort.
Niche métastaque :
- Quiescente mais sous l’eet de smulaon et d’immunodépression, elles se réveillent et donnent des métastases.
- Métastase parfois longtemps après.
Très souvent, les tumeurs cancéreuses sont dures car la matrice des tumeurs est inltrée de broblastes qui sécrètent des bres
de collagène
VI. Conclusion
Mécanismes mulmoléculaires complexes de la cancérogenèse
Maladie fréquente.
Nouvelles molécules cibles thérapeuques
- Cibler les cellules souches ?
- Agents diérenciants ?
- Agents anmétastaques ?
- Destrucon des niches métastaques :
o Biphosphonates et cancer du sein
o Chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante
o Chimiothérapie métronomique : endoxan, taxol hebdo
o Hormonothérapie, radiothérapie.
VII. QE
1. Les 6 condions de la cancérogenèse selon Weinberg.
2. Docteur ! Est-ce que mes enfants peuvent avoir le même cancer que moi ? Donner une réponse nuancée. Que conseillez-
vous ?
3. Quels sont les critères généraux diérenciant une tumeur bénigne et une tumeur maligne
4. Dénir un :
- Proto-oncogène ou oncogène. Donner au moins un exemple
- An-oncogène. Donner au moins un exemple